阿立哌唑(Aripiprazole)是2(1H)-喹啉酮类衍生物，由日本大琢制药公司(Otsuka公司)和美国Bristo1-Myers Squibb公司联合开发的一个新型非典型抗精神病药，于2002年在美国上市，用于治疗精神分裂症，具有独特的作用机制，能显著改善精神分裂症的阳性和阴性症状，且安全性好，副作用少[1, 2]。

综合学者文献所述，产业转移对区域经济和乡村振兴的影响是不确定的，需要进一步验证。回归式产业转移作为新的产业转移模式，在推动落后欠发达地区经济发展究竟起着怎样的作用，也需要通过实证进一步验证。本文就是基于此，通过数据实证分析，在制度资本的参与下，考量和探究回归式产业转移推动区域经济增长背后的动力和逻辑机理。

那时，中国正处于改革开放初期，发展相对落后，各项经济建设事业蓄势待发，而同一时期的日本物流已经从理念过渡到实践。

阿立哌唑

7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮是合成抗精神病药阿立哌唑及月桂酰阿立哌唑的重要片段[3]，文献报道的合成方法有：(1)以间氨基苯甲醚和3-氯丙酰氯为原料，经N-酰化和分子内傅-克烃化反应合成，两步反应的总收率为59%[4]；采用肉桂酰氯替代3-氯丙酰氯反应，总收率达63%[5]。但该法环合反应温度较高，使用大量的AlCl3和有机溶剂，产生大量含铝的强酸性废水。(2)以间氨基苯酚和3-甲氧基丙酰氯为原料，用少量三氟化硼乙醚溶液替代三氯化铝，经酰化水解、傅-克烷基化两步反应合成，总收率81%，纯度98.5%，无需精制即可用于合成阿立哌唑[6]。但该法使用大量甲苯，后处理工艺复杂，仍产生大量酸性废水。(3)以间羟基苯胺和丙酰氯为原料，在双子表面活性剂5,5′-亚甲基双(2-十二烷基苯磺酸)的作用下，于130 ℃反应12 h，收率84%，反应体系可重复使用[7]。该法反应温度较高，反应时间长，使用毒性较大、有刺激性的3-氯丙酰氯，给生产操作带来不便。

酸性离子液体作为一种新兴的高效催化剂和反应介质用于有机合成，反应条件易于控制，收率高，可以重复使用，对环境友好，已成为绿色有机合成领域的研究热点之一[8-13]。近年来氯铟酸盐离子液体由于反应选择性高，对水和空气不敏感，已被用于催化Friedel-Crafts反应[14-16]，结果令人满意。为此，笔者制备了兼具Brønsted酸性和Lewis酸性的离子液体1-(3-磺酸)丙基-3-甲基咪唑氯铟酸盐([HO3S-pmim]Cl-InCl3)，并将其用于无溶剂条件下催化间氨基苯酚和丙烯酸甲酯进行串联的酰化和分子内Friedel-Crafts烷基化反应，合成了7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。反应式如下：

将12.2 g (0.1 mol)1,3-丙烷磺内酯和50 mL乙酸乙酯加入三口烧瓶中，油浴加热至50 ℃，搅拌下缓慢滴加8.2 g (0.1 mol)1-甲基咪唑，滴完后继续搅拌反应2 h。反应结束后，过滤，用乙醚和乙酸乙酯各洗涤3次，100 ℃下干燥3 h，得到白色固体1-甲基-3-(丙基-3-磺酸基)咪唑盐。将得到的固体溶于水中，搅拌下常温缓慢滴加8.5 mL (0.1 mol)浓盐酸，滴完后缓慢加热至90 ℃，搅拌反应2 h。真空除水3 h，得到相应的Brønsted酸性离子液体[HO3S-pmim]Cl。

 

 

1 实 验

1.1 主要试剂与仪器

间氨基苯酚、丙烯酸甲酯、三氯化铟、1-甲基咪唑，化学纯，国药集团化学试剂有限公司；1,3-丙烷磺内酯(99%)，武汉风帆化工有限公司。

按不同物质的量比分别准确称取InCl3和[HO3S-pmim]Cl，将InCl3缓慢分批加入到[HO3S-pmim]Cl中，60 ℃下搅拌反应2 h，得到不同配比的离子液体[HO3S-pmim]Cl-InCl3。1H NMR(CDCl3),δ: 2.47～2.53 (m, 2H), 3.40 (t,J=7.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.31 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J=2.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.02 (t, J=2.1 Hz, 1H), 10.24(s, 1H); IR (液膜),σ/cm-1: 3 436, 3 190, 2 933, 1 652, 1 576, 1 271, 1 096。

1.2 酸性离子液体的制备

强夯法的核心就是利用重锤的重力自落效应产生的冲击力夯实地基结构。强夯法与其它软土地基处理工艺相同，要明确适用环境和标准规范。结合国内外软土地基处理技术发展概况可知，强夯法的关键在于土体颗粒的直径、土层特性及含水量标准。通常，强夯法不适用于淤泥质较厚的地基结构。从土体结构性质分析，地基土的含水量、颗粒直径级配标准和空隙率决定了软土层的强夯效果。不仅如此，软土层的土质也不容忽视。

5-DX红外光谱仪(KBr压片或液膜)，美国Nicolet公司；AVANCE 400核磁共振仪(TMS作内标，CDCl3作溶剂)，瑞士Bruker公司；X-4型显微熔点仪，北京泰克仪器有限公司。

1.3 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成

（1）主拖轮“三航拖4007”全权负责半潜驳拖运工作，在拖运过程中负责每小时测定一次船位，并向厦门和福州基地报告；拖航过程中，主拖轮人员应注意观察半潜驳的工作状态，比如航行过程中的吃水情况，缆绳受力状态等，并形成记录；同时时刻关注海上风浪及天气变化，谨慎驾驶，注意避让，确保安全。一般情况决策时，拖轮船长应请示主管领导；在特殊情况下，船长有权采取一切有效指施，以确保人身和船舶的安全，使损失减少到最低限度。

* 在反应中添加了离子液体质量10%的水。

2 结果与讨论

实验首先在间氨基苯酚20 mmol，丙烯酸甲酯20 mmol，催化剂1.84 g，110 ℃反应3 h的条件下，考察了不同配比的[HO3S-pmim]Cl-InCl3离子液体对反应的影响，结果见表1。由表1可以看出，分别用[HO3S-pmim]Cl和Lewis酸InCl3作为催化剂，催化效果不理想，反应收率不高。当[HO3S-pmim]Cl-InCl3中InCl3与[HO3S-pmim]Cl摩尔比小于等于1∶1时，离子液体中主要存在的是或离子液体只具有Brønsted酸性，而没有Lewis酸性[17]，对Friedel-Crafts反应的催化活性较差，反应收率较低。InCl3与[HO3S-pmim]Cl的摩尔比大于1∶1时，离子液体中分散的InCl3量增多[7]，离子液体不仅具有Brønsted酸性，而且Lewis酸性逐渐增强，催化活性随之增大，收率明显提高。当InCl3与[HO3S-pmim]Cl摩尔比超过2∶1后，由于离子液体的Lewis酸性太强，使得间氨基苯酚与丙烯酸甲酯直接发生Friedel-Crafts烷基化等副反应，同时离子液体的黏度增大，不利于反应进行，收率有所下降，而且反应后处理困难。为了考察少量水对[HO3S-pmim]Cl-InCl3催化性能的影响，在反应中添加适量的水，结果发现水的用量达到离子液体质量的10%时，反应收率下降仍不明显；继续增加水的用量，反应收率显著降低，说明该离子液体对少量水不敏感。

在[HO3S-pmim]Cl-InCl3催化下，间氨基苯酚与丙烯酸甲酯酰化生成N-(3-羟基)苯基丙烯酰胺，继而发生分子内Friedel-Crafts烷基化，得到7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。作为酰化和Friedel-Crafts烷基化反应的催化剂，[HO3S-pmim]Cl-InCl3的酸性对反应有较大影响。有研究表明，随着金属卤化物含量的增加，Brønsted-Lewis酸性离子液体的Lewis酸性逐渐增强，有利于进行Friedel-Crafts反应[14]。

 

表1 不同催化剂对反应的影响

  

催化剂n(InCl3)∶n([HO3S⁃pmim]Cl)收率，%InCl31．0∶041．8[HO3S⁃pmim]Cl0∶1．032．2[HO3S⁃pmim]Cl⁃InCl31．0∶1．559．6[HO3S⁃pmim]Cl⁃InCl31．0∶1．070．2[HO3S⁃pmim]Cl⁃InCl31．5∶1．088．5[HO3S⁃pmim]Cl⁃InCl32．0∶1．096．0(94．2∗)[HO3S⁃pmim]Cl⁃InCl32．5∶1．089．9[HO3S⁃pmim]Cl⁃InCl33．0∶1．082．0

2.1.5 提取方式的考察 称取上述浸膏粉末2份，分别加入30%乙醇25 mL，密塞，称重，分别超声和回流30 min，放冷，再称重，用30%乙醇补足重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。见表3。

在三口烧瓶中加入2.18 g (20 mmol)间氨基苯酚，1.72 g (20 mmol)丙烯酸甲酯，1.84 g [HO3S-pmim]Cl-InCl3离子液体，加热至110 ℃搅拌反应3 h。冷却至室温，用甲苯萃取(3×10 mL)，余下的离子液体可重复使用。萃取相经减压蒸馏除去甲苯，得到粗产物。粗产物加15 mL甲醇和1 mL水加热回流溶解，冷却结晶，抽滤，60 ℃真空干燥，得到3.13 g 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，收率96.0%，熔点231.4～232.1 ℃(文献值[7]：228～230 ℃)。1H NMR(CDCl3),δ: 2.47 (t, J=8.1 Hz, 2H, CH2), 2.79 (t, J=8.1 Hz, 2H, CH2), 6.36～6.41 (m, 2H, ArH), 6.92 (s, 1H, ArH), 9.26 (s, 1H, NH), 9.95 (s, 1H, OH); IR(KBr),σ/cm-1: 3 311, 1 658, 1 543, 1 311, 1 202, 865。

表2为反应物用量、催化剂用量、反应温度和反应时间等对反应收率的影响。由表2可以看出，等物质的量的间氨基苯酚与丙烯酸甲酯反应，

目标产物收率最高；丙烯酸甲酯过量时，可能会与生成的目标产物发生Friedel-Crafts烷基化等副反应，使收率下降。[HO3S-pmim]Cl-InCl3用量太少，对反应的催化效果不好；而用量太多，对反应的催化活性太高，可能导致少量的苯胺与丙烯酸酯直接发生Friedel-Crafts反应，使收率稍有降低，还会造成浪费和分离操作困难。当温度为90 ℃时，反应不能较好地进行，目标产物收率不高；随着反应温度的升高，反应速率逐渐加快，收率也随之提高；当温度高于110 ℃时，由于副反应的增加，收率反而下降。延长反应时间有利于酰化和烷基化反应的进行，目标产物收率不断增加，当反应时间达到3 h后，未发现收率有明显增加。

 

表2 反应条件的优化

  

n(间氨基苯酚)/mmoln(丙烯酸甲酯)/mmolm(催化剂)/gθ/℃t/h收率，%20181．84110384．520201．84110396．020221．84110394．720241．84110387．420200．92110376．920202．76110394．020203．68110391．820201．8490354．620201．84100381．720201．84120392．520201．84110273．120201．84110496．420201．84110596．7

将分离得到的酸性离子液体[HO3S-pmim]Cl-InCl3直接用于间氨基苯酚与丙烯酸甲酯的反应，在优化反应条件下考察其重复使用性能，结果见表3。结果表明，重复使用10次后，[HO3S-pmim]Cl-InCl3仍然具有较高的催化活性，目标产物收率无明显降低，可以重复使用。

 

表3 酸性离子液体的重复使用

  

次数收率，%次数收率，%196．0693．6295．8793．1396．5892．9494．7992．6594．41091．7

3 结 论

酸性离子液体[HO3S-pmim]Cl-InCl3在无溶剂条件下可以催化间氨基苯酚与丙烯酸甲酯发生串联的酰化和分子内Friedel-Crafts烷基化反应，合成了7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。InCl3与[HO3S-pmim]Cl摩尔比为2∶1的离子液体表现出很高的催化活性，目标产物收率达96.0%，高于文献[4-7]报道，而且加入离子液体质量10%的水，收率下降不明显，有利于工业化生产操作。离子液体分离回收简便，重复使用10次，目标产物收率仍为91.7%，对环境友好。

参 考 文 献

[1] Casey A B, Canal C E. Classics in chemical neuroscience: Aripiprazole[J]. ACS Chem Neurosci, 2017, 8(6): 1135-1146.

[2] Li D J, Tseng P T, Stubbs B, et al. Efficacy, safety and tolerability of aripiprazole in bipolar disorder: An updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Prog Neuro-Psychoph, 2017, 79(Pt B):289-301.

[3] Perry J M, Deaver D R, Hickey M B, et al. Pharmaceutical compositions having improved storage stability: US, 20140088115[P]. 2014-03-27.

[4] 葛海霞, 王礼琛, 余潜. 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成及两个副产物的分离确证[J]. 中国现代应用药学, 2005, 22(5): 390-392.

[5] 周伟军. 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的新合成方法研究[J]. 广州化工, 2012, 40(10): 89,97.

[6] 奚小金, 谢军民, 王淑芬. 7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮的合成[J]. 化工时刊, 2008, 22(11): 26-27.

[7] 裴文, 杨振平, 孙莉, 等. 一种羟基取代-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮类化合物的合成方法: CN, 102816115[P]. 2014-03-26.

[8] 袁加程, 刘长春. 离子液体中6-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成[J]. 精细化工, 2014, 31(5): 603-606.

[9] 刘长春.Brønsted酸离子液体催化合成2-芳基-2,3-二氢-4(1H)-喹啉酮[J].精细化工, 2012, 29(8): 778-782.

[10] Chen Min, Li Di, Luo Ying, et al. Synthesis of 5-benzoylacenaphthene in the presence of Lewis acidic ionic liquids [J]. J Ind Eng Chem, 2011, 17(1): 14-17.

[11] Kondamudi K, Elavarasan P, Dyson P J, et al. Alkylation of p-cresol with tert-butyl alcohol using benign Brønsted acidic ionic liquid catalyst [J]. J Mol Catal A: Chem, 2010, 321(1-2): 34-41.

[12] 康艳慧, 郭亚楠, 陈平. —SO3H功能化Brønsted酸性离子液体[MIM-BS][TsO]的制备及其催化性能研究[J]. 精细石油化工, 2016(3): 11-15.

[13] 宋河远, 康美荣, 金福祥, 等. Brønsted酸性离子液体催化缩醛化反应合成聚甲氧基二烷基醚[J]. 催化学报, 2017, 38(5): 853-861.

[14] Earle M J, Hakala U, Hardacre C, et al. Chloroindate(Ⅲ) ionic liquids: recyclable media for Friedel-Crafts acylation reactions [J]. Chem Commun, 2005, 903-905.

[15] Zhao Haihong, Yu Ningya, Wang Jiqing, et al. Preparation and catalytic activity of periodic mesoporous organosilica incorporating Lewis acidic chloroindate(Ⅲ) ionic liquid moieties [J]. Microporous Mesoporous Mater, 2009, 122(1-3): 240-246.

[16] Gunaratne H Q N, Lotz T J, Seddon K R. Chloroindate(Ⅲ) ionic liquids as catalysts for alkylation of phenols and catechol with alkenes [J]. New J Chem, 2010, 34, 1821-1824.

[17] Apperley D C, Hardacre C, Licence P, et al. Speciation of chloroindate(Ⅲ) ionic liquids [J]. Dalton Trans, 2010, 39(37): 8679-8687.