1 引 言

纳米石墨烯是一种由碳原子以sp2杂化轨道组成六角形呈蜂巢晶格的单层片状结构的新材料(如图1(A))，它是世界上最薄的新型二维纳米材料，只有一个碳原子的厚度，其厚度约为0.35nm[1-2]。

脊柱术后脑脊液漏会出现很多不良后果，会延缓手术切口的一期愈合，甚至无法一期愈合，可以出现假性硬脊膜囊肿并产生神经组织崁顿及神经功能障碍，增加椎管内感染、颅内感染的风险，从而危及生命等。

石墨烯发现10年来，由于其具有优异的电学、力学和热学性质，已经被广泛地应用于复合材料、传感器、能源等领域[3]。目前，有关石墨烯锂离子电池电极材料、超级电容器、太阳能电池电极材料、储氢材料、光学材料等的报道较多[3-9]。而石墨烯在生物医药领域应用的研究是最近这些年才开始的，目前相关报道还比较少，但是发展十分迅速[10-13]。

然而，本文秉持的乃是解释论而非立法论的立场，力图在行政法理论及现行行政法的框架下对预约裁定的法律性质及可诉性进行分析。当前的研究普遍认为税收预约裁定不具有可诉性，这实际上是未深入行政法内部对预约裁定的法律性质进行挖掘的结果。财税法学在研究的过程中，需要更多地和其他部门法相结合，方能显示其“领域法学”的独特魅力。

图1 石墨烯及其衍生物的分子结构 ( A)碳原子以sp2杂化轨道组成的单层结构的石墨烯；(B)碳原子以sp2或sp3杂化轨道组成的含有羰基、环氧基和叔羟基官能团结构的氧化石墨烯 Fig.1 Graphene and its derivatives A) A graphene sheet consisting of carbon atoms of sp2 hybridization B) Graphene oxide sheet consisting of either sp2 or sp3 hybridization, due to their derivatization with carbonyls, epoxides and tertiary alcohol functional groups

在数学教学中学生是课堂中的主体，也是进行数学自主学习的重要实施者，要实现对学生自主学习能力的培养，就需要加强对学生兴趣的吸引，提高学生的学习积极性，但是在实际的数学教学中很多学生都对数学知识的学习没有积极性，在课堂上只是遵从教师的安排进行学习，不愿意自主进行深入的探索，有的学生由于数学知识过于抽象和复杂，距离学生的实际生活较远，使得学生的学习兴趣不高，甚至让不少学生产生抵触心理，不愿意学习数学知识，影响了学生的积极性，使得数学课堂不能有效实施教学目标。

机制是指各构成要素的相互关系以及各要素变化的相互联系。积极构建适应习近平新时代中国特色社会主义思想教育规律的党委领导机制、合力育人机制、融入渗透机制、实践机制、督查考评机制、激励问责机制等，为扎实推进习近平新时代中国特色社会主义思想“三进”工作常态化提供保障。

科研工作者发现纳米石墨烯在近红外区(700～1100nm)有强的吸收。在过去的几年里，科研人员对基于纳米石墨烯的光疗产生了浓厚的兴趣。PEG修饰的GO和RGO具有很强的近红外吸收，在肿瘤的光热治疗方面展现出了优势[25,28]。

图2 石墨烯及其衍生物在生物传感器及药物传递等生物医药方面的应用 Fig.2 Biomedical applications of graphene related materials including sensing applications, drug delivery

2 功能化纳米石墨烯在肿瘤治疗方面的应用

通过实验过程也可以看出，实验班的同学积极性比较高，能够在组长带领下互相监督、相互协作，提高了练习的密度，尤其在进行小组竞赛的时候，表现积极。相反，传统的教学方法，学生被动地接受教师的讲解示范，体育锻炼兴趣较低，这也是导致对照班身体素质项目提高幅度比实验班小的原因。

氧化石墨烯及其衍生物应用于生物医药领域之前，必须对其进行良好的表面修饰。比如还原的氧化石墨烯由于在还原过程中失去了许多含氧亲水基团，从而导致其在水溶液中以颗粒形式存在。虽然制备的氧化石墨烯能够在水溶液中保持很好的稳定性，但是GO表面带有羧基等含氧基团，整体带负电荷，在生理溶液中比如PBS、生理盐水以及细胞培养基中会出现盐析现象而发生聚沉。只有通过良好的表面修饰才能提高纳米氧化石墨烯材料在生物体内的稳定性以及控制其在体内的行为。由于氧化石墨烯边缘和缺陷位置暴露出许多具有活性的化学基团像羧基、环氧基和羟基等，这些基团可以通过共价连接来使其得到修饰。在2008年，Dai和他的科研人员[25]第一次使用氨基端支链PEG来修饰氧化石墨烯，将其作为难溶性含芳香结构的抗癌药物载体，主要利用PEG的氨基和氧化石墨烯表面的羧基相连，从而获得PEG修饰的氧化石墨烯(nGO-PEG)(10～50nm)。nGO-PEG在各种生理溶液中都显示出非常好的稳定性。

在2012年，刘庄课题组[26-27]使用支链状PEG(C18PMH-PEG)来修饰nRGO，从而获得具有非常稳定的nRGO-PEG(图3)。nRGO-PEG具有超长的血液循环时间和超高的肿瘤被动富集，可以用于肿瘤的光热治疗，这进一步促进了功能化纳米石墨烯在肿瘤治疗中的应用。

2.1 光热治疗(PTT)

图3 支链状PEG连接到纳米石墨烯表面的示意图 Fig.3 A scheme showing the preparation of nGO-PEG, RGO-PEG, and nRGO-PEG from GO

PTT是利用光吸收物质在激光照射下产生能量，导致肿瘤细胞局部高温，从而杀死肿瘤细胞。光热治疗作为一种微创伤的肿瘤治疗手段受到广泛的关注。光热治疗需要两大关键条件：(1)是近红外光，它具有较强的组织穿透能力和较低的组织吸收率。因此它能穿透深层组织，到达生物体很多部位，从而可以充分发挥治疗作用。而且激光光源可以特定地照射肿瘤部位，这样可以避开较多的正常组织进行局部治疗。这些特征为光热治疗的安全性提供了基本保证。(2)是光热材料，它是指对近红外光有高强吸收，并能将吸收的光能转化成热量释放出来的材料。目前，很多种具有强近红外吸收的纳米材料包括金纳米颗粒、碳纳米材料甚至还有一些有机纳米颗粒都可以作为光热试剂用于肿瘤光热治疗。

然而，在临床上，肿瘤的光热治疗有一个主要的缺陷，就是激光有限的穿透力使得在身体深处的肿瘤或者体积比较大的肿瘤无法完全治愈。除了光的穿透力以外，还需要相对高的激光功率产生足够的热能杀死肿瘤细胞。因此，如果使用超小功率达到有效的肿瘤光热治疗，就可以避免激光对正常组织的伤害。

近年来，功能化纳米石墨烯有望在生物医学，包括生物元件、微生物检测、疾病诊断和药物输运系统等方面获得应用(图2)[24]，使其成为纳米生物医学领域研究的热点。本文将简述功能化纳米石墨烯在肿瘤诊断方面的应用及在体内体外的行为和潜在毒性的研究进展，并指出其现有研究中的不足。

基于功能化纳米石墨烯肿瘤治疗的多功能性，可以进行肿瘤的联合治疗。通过π-π堆积作用，Liu课题组[35]将光敏分子Ce6装载到nGO-PEG表面，形成nGO-PEG-Ce6复合物。在激光照射下，nGO-PEG-Ce6复合物可以产生单线态氧用于肿瘤光动力治疗。同时，研究还进一步发现，与单独的Ce6相比，nGO-PEG-Ce6能够显著提高肿瘤细胞的光动力杀伤效率。这可能是由于nGO-PEG在近红外的强吸收性质，在nGO-PEG的帮助下，增加细胞膜的通透性，从而显著促进细胞吞噬nGO-PEG-Ce6的量。通过光热和光动力两种手段的协同作用，进一步增强对肿瘤细胞的光动力治疗效果(图5)。

最近，Dai课题组[30]发现将nGO-PEG还原可以得到一种超小尺寸的RGO，再用磷脂PEG修饰得到水溶性nRGO-PEG，它在近红外区的光吸收明显比nGO-PEG高很多，然后将多肽RGD连接到nRGO-PEG上获得nRGO-PEG-RGD复合物，可以作为一种具有靶向性的光热试剂进行选择性地杀死肿瘤细胞。

图4 通过注射nGO-PEG作为光热试剂得到活体肿瘤的光热实验示意图 Fig.4 Representative photoes of tumors on mice after various treatments indicated in vivo photothermal therapy study using intravenously injected nGo-PEG

在2010年，Liu等[29]第一次研究了使用PEG包被荧光标签的纳米石墨烯片(NGS)在体内的作用。研究结果发现：相比于碳纳米管，PEG功能化的NGS展现了一些有趣的体内表征现象，包括高效率肿瘤被动靶向识别以及在材料网状内皮组织中相对较低残留。通过利用体内光热疗法中NGS在NIR光区的高光吸收，在静脉注射NGS并在肿瘤移植部位用2W/cm2的808nm的近红外激光照射肿瘤5min，经nGO-PEG处理的小鼠表面温度升高到50℃，而对照组小鼠肿瘤表面只升高了2℃。而且所有在接下来40天的培养时间里，nGO-PEG和光处理的小鼠没有再长出肿瘤。

2.2 光动力治疗(PDT)

与光热治疗不同，光动力治疗依赖光敏分子在适当光照下产生的单线态氧来杀死肿瘤细胞[31]。基于纳米石墨烯的光动力治疗工作是由Shi课题组首先开发的[32]。他们将光敏分子ZnPc通过π-π堆积和疏水作用力连接到nGO-PEG表面。然而，获得的nGO-PEG-ZnPc在氙灯照射下显示出显著的细胞毒性。Huang et al.[33]将Ce6连接到接有叶酸的GO上实现叶酸受体靶向输送到肿瘤细胞内，然后使用633nmHe-Ne激光照射达到有效的肿瘤细胞光动力治疗。除此之外，Hu等[34]还发现GO-TiO2复合物在可见光照射下可实现光动力活性，这种光动力活性会显著降低线粒体膜电位，激活超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶以及增加丙二醛的量，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

痛觉是感觉神经系统的功能，是机体自我保护的反射机制。疼痛影响着机体局部或整体的功能，不但会给患者带来痛苦，有时甚至危及生命。近年来，国内外都在不断地加强和完善疼痛教育，以期获得更好的临床治疗效果。

2.3 基于纳米石墨烯的联合治疗

由于nGO-PEG具有高的肿瘤被动富集和超强的近红外吸收，Liu和他的科研人员[29]以nGO-PEG作为一种光热试剂对肿瘤细胞进行光热治疗。研究结果发现，所有nGO-PEG处理组的肿瘤在激光照射以后1天都消失了，留下黑色烧伤的疤，一个星期以后完全脱落。在其他三组对照组中，注射生理盐水对照组、nGO-PEG而没有光照的组和只有光照组的小鼠肿瘤显示出相似的快速生长，这表明光照和nGO-PEG都不影响肿瘤的生长。这一结果证实了nGO-PEG作为光热试剂得到了极为高效的肿瘤消除(图4)。

目前以石墨为原料制备石墨烯的方法主要有微机械剥离法、SiC热解外延生长法、化学气相沉积法、化学氧化还原法等。由于制备的石墨烯化学稳定性高，其表面呈惰性，与其他介质的相互作用较弱，难溶于水及常用的有机溶剂。功能化是实现石墨烯分散、溶解和成型加工的重要手段。由于分子表面具有很多亲水性官能团，且表面积较大，功能化纳米石墨烯可以被用作各种生物分子载体进行生物检测、药物和基因输送[14-19]。在生物医药领域应用较多的石墨烯衍生物主要是功能化的氧化石墨烯GO[20]。因氧化条件的不同，所获得的氧化石墨烯尺寸一般在十纳米到几百纳米乃至微米之间[21]。氧化石墨烯(图1(B))含有大量的含氧活性基团，如羰基、羧基、羟基与环氧基等。环氧基与羟基主要位于氧化石墨烯的基面上，而羰基与羧基则通常分布在氧化石墨烯的边缘处[22-23]。由于含有大量的含氧活性基团，因此它具有良好的生物相容性和水溶液稳定性，同时有利于化学功能化修饰，从而减少纳米材料对生物大分子和细胞的非特异性吸附。

nGO-PEG的光热治疗效果也可以与化疗结合在一起实现联合治疗。Zhang et. al.将DOX装载到nGO-PEG表面进行化疗，然后利用nGO-PEG的近红外吸收，实现了肿瘤的光热治疗-化疗的协同效应[26]。与单独的热疗或者化疗相比，这种化疗-热疗的联合治疗在小鼠肿瘤上实现了很高的治愈率(图6)。

3 纳米石墨烯的生物安全性

纳米材料的安全性对于他们在生物医学上的应用是至关重要的。纳米石墨烯和许多无机纳米材料一样，都不容易被降解。因此，纳米石墨烯在生物体中的行为以及潜在的毒性，是需要解决的重中之重。

Zhang et al.[36]比较了不同类型的碳纳米材料包括纳米金刚石、碳纳米管及GO对HeLa细胞的毒性。研究结果显示，GO相对于其它两种材料显示出最低的细胞吞噬率，但是三种材料对细胞都显示出同样的浓度依赖性毒性。Lu等也对纳米石墨烯的细胞毒性进行了研究。实验发现，当NGO浓度达到100mg/L时，细胞的相对存活率仍接近100%，这说明NGO对细胞毒性较低。Zhang课题组研究发现，叶酸修饰的NGO在浓度高达100μg/mL时，仍没有明显的细胞毒性[37]。Peng等[38]研究了氧化石墨烯复合物用于荧光探针进行细胞成像的生物安全性，结果表明该复合材料未表现出严重的细胞毒性，浓度为40μg/mL时仅使细胞的新陈代谢活性略有下降，而且这种中毒细胞的毒作用是可以逆转的，其代谢活性可以恢复。

Liao et al.等[39]也发现小尺寸的GO能够显著引起溶血，但是如果用壳聚糖修饰GO将会完全消除溶血现象。纳米石墨烯和没有表面修饰的GO对各类型细胞的毒性是浓度依赖性的。相反，GO经过适当的亲水大分子修饰如壳聚糖[40]、PEG、葡聚糖[41]和一些蛋白质修饰以后显著地降低了GO的细胞毒性。Hu et.al.[42]发现细胞培养液中FBS也能降低GO的毒性。GO可以通过静电和疏水作用力吸附蛋白，从而阻碍GO与细胞直接接触，进而减小对细胞的毒性。Liu课题组[43]还进一步研究了功能化纳米石墨烯在体内的长期分布和长期毒性，发现使用生物相容性高分子如PEG修饰GO，通过尾静脉注射入小鼠体内，放射性核素标记的PEG修饰的纳米石墨烯主要聚集在肝脾部位，但是可以通过尿液和粪便慢慢排出体外。通过对处理组小鼠的血常规和血生化指标进行测定，发现在90天的时间里，PEG修饰的纳米石墨烯在20mg/kg的剂量下并没有对实验小鼠的肝功能和肾功能造成明显的毒性伤害。

图5 光热促进光动力治疗示意图。(a)光热促进光动力治疗示意图；(b～d):KB细胞与nGO-PEG-Ce6在37℃培养后没有808nm激光照射(b)或有808nm激光照射(c)以及细胞在43℃的激光共聚焦照片(d)；(e)在Ce6浓度为2.5μm下，细胞在不同条件下吞噬nGO-PEG-Ce6的量；(f)KB细胞在Ce6浓度为2.5μm下与nGO-PEG-Ce6，Ce6和nGo-PEG培养下的相对细胞活度 Fig.5 Photothermally enhanced photodynamic therapy. Ce6 loaded nGO-PEG(nGO-PEG-Ce6) was used in this study. (a)A scheme of photothermally enhanced photodynamic therapy. (b-d)Confocal fluorescent images of KB cells incubated with nGO-PEG-Ce6 at 37℃ without (b) or with 808nm laser irradiation(c), and cells incubated at 43℃(d). (e)Cell uptake of nGO-PEG-Ce6 in different treatment groups at the Ce6 concentration of 2.5μm. The concentration of Ce6 was determined by the measured fluorescence intensities of cell lysate samples. (f)Relative viabilities of KB cells treated with nGO-PEG-Ce6, Ce6 and nGO-PEG at Ce6 concentration of 2.5μm

图6 使用nGO-PEG进行的热疗和化疗的联合治疗。(a)不同处理组小鼠肿瘤的生长曲线。在DOX和nGO-PEG/DOX处理组的DOX浓度为10mg/kg，激光功率为2W/cm2，照射时间为5min；(b)各个处理组小鼠的体重变化曲线，没有观察到明显的体重下降；(c)不同处理组代表小鼠的照片 Fig.6 Combined photothermal therapy and chemotherapy using nGO-PEG. (a)Tumor growth curves of different groups of mice after various treatments indicated. The drug dose in free DOX and nGO-PEG/DOX groups was 10mg/kg in terms of DOX. The laser irradiation was applied at the power density of 2W/cm2 for 5min. (b)Body weights of mice in different treated groups. No obviously weight loss was observed. (c)Photos of mice after different treatments indicated. Tumors of mice treated with NGO-PEG/DOX+NIR laser were completely ablated after 30 days

4 总结与展望

通过良好的表面修饰来提高纳米石墨烯材料在生物体内的稳定性和相容性以及控制在体内的行为，使得功能化纳米石墨烯应用于生物医药领域成为可能。目前，功能化纳米石墨烯在肿瘤治疗方面已经取得了一些进展，但大多处于起步阶段，还不够深入、系统。总之，尚需要在分子、细胞及器官乃至整个生物体层次上，深入研究纳米石墨烯及其衍生物与生物体系的相互作用机制，为纳米石墨烯在生物医药领域的应用提供理论依据。

目前制备的纳米石墨烯在尺寸上分布比较宽(从10nm～50nm不等)，这间接地影响了纳米石墨烯的尺寸效应在生物体内的行为；现在，大多数研究都采用PEG来修饰纳米石墨烯，从而获得生物相容性较好的功能化纳米石墨烯，并将其应用于肿瘤治疗，这也需要进一步开发出更多更好的表面修饰高分子，以便提高在肿瘤部位的富集量。虽然科研人员已经从器官的组织学及血液学上宏观地探究了功能化纳米石墨烯在体内的长期分布和长期毒性，但尚未从分子水平上研究功能化纳米石墨烯对基因调控和蛋白表达的影响。科研人员对这种新型的碳纳米材料还需作出更多的长期研究。

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