啶虫脒，英文通用名为acetamiprid，其化学名称为N-(N-氰基-乙亚胺基)-N-甲基-2-氯吡啶-5-甲胺，是由日本曹达株式会社继吡虫啉和烯啶虫胺后开发并商品化的第三个烟碱类新型杀虫剂[1]。其合成是先由双环戊二烯（DCP）高温裂解生成环戊二烯（CP）[2]，继而与丙烯醛发生狄尔斯-阿尔德反应生成双环[2,2,1]-5-庚烯-2-醛（CN）[3]，再与丙烯腈发生迈克尔加成反应生成 2-氰乙基-5-降冰片稀-2-醛（CCN）[4]，经裂解生成 4-醛基-4-烯戊腈（CFN），再经氯化、环合得到 2-氯-5-氯甲基吡啶（CCMP）[5]。2-氯-5-氯甲基吡啶与甲胺反应制备 2-氯-5-（N-甲基）氨甲基吡啶（MCPBA），然后与 N-氰基乙亚氨酸乙酯反应而制得啶虫脒（acetamiprid）[6]，如图1所示。

  

图1 啶虫脒原药合成反应方程式

在啶虫脒原药生产过程中，发现个别批次存在轻微的臭味。本文对存在臭味的啶虫脒原药进行了HPLC分析，发现了四个明显的杂质峰。通过对存在臭味批次的啶虫脒原药结晶母液进行杂质富集、分离、纯化，得到了这四个杂质。在元素分析、GC-MS、LC-MS、1H-NMR、13C-NMR等分析的基础上，推测出了这些杂质的结构和形成途径。设计实验合成并与原药中得到的四个杂质进行了对比，确认了杂质的结构，为啶虫脒原药原料控制和啶虫脒生产工艺的控制和全组分分析提供了支持。

1 实验

1.1 试剂和仪器

环戊二烯（自制），丙烯腈（上海化学试剂公司），丙烯醛（上海化学试剂公司），氯气（百灵威公司），催化剂（上海化学试剂公司），N-氰基乙亚氨酸乙酯（上海化学试剂公司），均为商业可得的国产工业级产品，未经过处理直接使用。

HP6890/5973MSD型气相-质谱联用仪（美国HP公司，EI离子源），Agilent 1200/6220液相色谱-质谱联用仪（美国安捷伦公司），安捷伦1200系列液相色谱仪（美国安捷伦公司），岛津GC-2014C气相色谱仪（日本岛津公司，毛细管柱），Advance DMX400型核磁共振仪（TMS为内标，德国Bruker公司）。

1.2 原药分析

对存在轻微臭味的啶虫脒原药进行液相色谱研究发现，原药中有四个杂质的含量超过了0.05%，它们分别是：杂质1，0.08%；杂质2，0.05%；杂质3，0.05%；杂质4，0.06%。它们的保留时间分别为5.270 min、9.112 min、10.676 min、17.036 min。

杂质1的大小与反应温度和甲胺的用量有关。甲胺用量越大，杂质1越小。考察了甲胺用量对杂质1生成的影响，结果如表1所示。

本次论坛是在商务部贸易救济调查局指导下，由上海市商务委员会与上海社会科学院共同主办。上海市政协副主席周汉民到会并作主旨演讲；世贸组织副总干事易小准发表视频讲话，商务部贸易救济调查局局长余本林、上海市商务委副主任申卫华到会致辞。来自国内外的专家学者，行业组织、研究机构、企业以及长三角政府部门的代表近300人参加。

  

图2 啶虫脒原药合成中的四个杂质

根据反应的机理，在啶虫脒原药的合成过程中得到了合理的解释，其中杂质1和杂质2是在由2-氯5-氯甲基吡啶合成啶虫脒的过程中产生的，而杂质3和杂质4从啶虫脒原药的合成过程中没有找到。继续推到原料2-氯5-氯甲基吡啶，发现在2-氯5-氯甲基吡啶HPLC与杂质3和杂质4对应的位置有这两个杂质。

1.3 杂质合成

设计中综合运用上述各种抗干扰措施，信号传输采用RS422电平标准，以正/负差分信号的形式传输，可有效抗辐射干扰，具有抗干扰能力强、驱动距离远的优点，结合常规的EMC设计，包括阻抗匹配、电源滤波、正确的接地处理、尽可能远离干扰源布线等，保证了硬件抗干扰措施的有效性。

总之，在对冠心病患者进行治疗时，选择应用瑞舒伐他汀亦或者是阿托伐他汀，都能取得比较好的疗效，且患者的用药安全性也相当。故，临床医师应根据患者的实际情况，为其选择一种最佳的用药方案。

2 000 mL四口瓶中加入2-氯-5-氯甲基吡啶243.0 g（1.5 mol），甲苯1 215.0 g，加热至内温50℃，滴加40%的甲胺水溶液116.3 g（1.5 mol），滴加完毕，反应5 h，反应液加入30%的氢氧化钠溶液反应2 h，反应液水洗、脱去甲苯，精馏，得到无色液体 N-甲基-5-(甲氨基)甲基吡啶-2-胺 20.2 g和无色液体杂质 1 98.2 g。元素分析：C，55.34；H，4.64；Cl，25.13；N，14.89。1H-NMR（CDCl3, 300 MHz）：δ 2.10（s, 3H），δ 3.66（s, 4H），δ 7.34（m, 2H），δ 8.05（m, 2 H），δ 8.71（s, 2H）；13C-NMR（CDCl3, 300 MHz）：40.6，64.8，123.5，131.4，138.4，149.6，150.4；GC-MS，m/z(%)：281.0 (M+, 100)，283.1（[M+2]+, 64.1%），282.0（[M+1]+, 15.3%）。与啶虫脒原药中得到的杂质1相符。

1.3.2 Nʼ-氰基-N-(6-((Nʼ-氰基-N-甲基亚氨代乙酰胺基)甲基)吡啶-3-基)-N-甲基亚氨代乙酰胺的合成

凡引进转换的新技术新农艺措施，必须经由先实验再培训后考试，再推广应用。设立技改基金，鼓励农机农技人员技术创新和工艺流程升级改造。通过技术改造推广应用的场头临储通风仓，每个成本仅1万余元，有效缓解了稻谷晾晒拉运场头周转压力，力争下一步做到500亩配置一个通风仓。凯斯收割机半链轨自行设计改装成功，价格仅为进口的1/4，在三秋水稻后期收割中表现良好，克服解决了阴雨天收割难题。

250 mL四口瓶中加入N-甲基-5-(甲氨基)甲基-吡啶-2-胺 22.7 g（0.15 mol），加热至内温50℃，滴加N-氰基乙亚氨酸乙酯（CEAI）50.4 g（0.45 mol），滴加完毕，保温反应5 h，柱层析得到36.2 g无色液体杂质 2。元素分析：C，59.35；H，6.05；N，34.60。1H-NMR（CDCl3, 300 MHz）：δ 2.17（s, 6H），δ 3.04（s, 3H），δ 3.13（s, 3H），δ 4.14（s, 2H），δ 7.17（m, 1H），δ 7.51（m, 1H），δ 7.70（m, 1H）；13C-NMR（CDCl3,300 MHz）：15.9、35.1、39.5、57.5、116.9、120.6、125.0、135.8、142.1、145.3、156.7；GC-MS，m/z（%）：283.2（M+, 100）。与啶虫脒原药中得到的杂质2相符。

（7）获取最终目标框：每个网格预测两个目标框，但是在具体计算时，每次只选取了置信度最大或者是跟真实框距离最小的框计算位置损失与求梯度。当在一个网格中遇到两个重叠框，采取对同一个网格回归后保留max（p（c））的目标框，概率计算如式（9）所示。

500 mL四口瓶中加入90.1 g（1.7 mol）丙烯腈和催化剂A0.09 g，加热至50℃，滴加110.1 g（1.667 mol）环戊二烯，滴加完毕，保温反应30 min，减压蒸馏得到无色透明液体2-氰基双环[2,2,1]-5-庚烯148.8 g（纯度98.2%），收率95.0%。

从表3可以看出，随着CCN中CN残留逐渐减少时，杂质3含量先是较快的降低，到一定程度时，变化不再明显，CN残留为1.5%时，杂质3含量小于0.02%，确定CN残留小于1.5%。

500 mL四口瓶中加入95.3 g（1.7 mol）丙烯醛和催化剂A0.09 g，加热至50℃，滴加110.1 g（1.667 mol）环戊二烯，滴加完毕，保温反应30 min，减压蒸馏得到无色透明液体双环[2,2,1]-5-庚烯-2-醛118.8 g，含量98.2%，收率95.0%。

500 mL四口瓶中加入双环[2,2,1]-5-庚烯-2-醛122.0 g（1.0 mol），己烷240 g，降温至0℃，通氯气4 h，反应结束，脱溶、短蒸、柱层析，得到3-氯-1-醛基三环[2,2,1,02,6]庚烷10.2 g（纯度98.6%）。元素分析：C，62.55；H，5.25；Cl，23.08；N，9.12。1H-NMR（CDCl3, 300 MHz）：δ 1.35（m, 1H），δ 1.45（m, 1H），δ 1.64（m, 1H）；δ 1.65（m, 1H），δ 1.74（m, 1H），δ 1.75（m, 1H），δ 1.97（t, 1H），δ 3.41（t, 1H），δ 9.72（s, 1H）；13C-NMR（CDCl3, 300 MHz）：29.0、32.8、35.1、42.9、44.3、46.0、64.3、205.0；GC-MS，m/z（%）：156.0（M+, 100），158.1（[M+2]+, 32.0）。

1.3.4 3-氯-1-氰基三环[2,2,1,02,6]庚烷的合成

1．材料：4～5周龄的Balb/c小鼠20只，体重15～16 g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。 人胰腺癌细胞株(cystic fibrosis pancreatic duct adenocarcinoma-1，CFPAC-1)由苏州大学附属第一医院血液研究所馈赠。MET粉购于美国Sigma-Aldrich公司；GEM购于日本TCI公司。兔抗人caspase3一抗购自Abcam公司，兔抗人Bcl-xl、survivin、Bax一抗和鼠抗人β-actin一抗以及羊抗兔、羊抗鼠二抗均购自碧云天生物技术有限公司。

杂质2的生成是由于用氢氧化钠溶液中和时，氢氧化钠加入过多造成的。考察了氢氧化钠用量对杂质2生成的影响，结果如表2所示。

500 mL四口瓶中加入双环[2,2,1]-5-庚烯-2-醛122.0 g（1.0 mol），己烷240 g，降温至0℃，通氯气4 h，反应结束，脱溶、短蒸、柱层析，得到3-氯-1-醛基三环[2,2,1,02,6]庚烷10.2 g（纯度98.6%）。元素分析：C，62.55；H，5.25；Cl，23.08；N，9.12。1H-NMR（CDCl3, 300 MHz）：δ 1.35（m, 1H），δ 1.38（m, 1H），δ 1.45（m, 1H）；δ 1.68（m, 1H），δ 1.75（m, 1H），δ 1.78（m, 1H），δ 1.82（m, 1H），δ 3.41（t, 1H）；13C-NMR（CDCl3,300 MHz）：18.7，31.3，34.5，35.7，45.4，45.9，63.7，116.8；GC-MS，m/z（%）：153.0（M+, 100），155.1（[M+2]+, 32.0）。与啶虫脒原药中得到的杂质4相符。

1.3.1 1-(6-氯吡啶-3-基)-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-N-甲基甲胺的合成

2 结果与讨论

2.1 杂质1和杂质2形成途径及其控制

2-氯-5-氯甲基吡啶与甲胺的反应是霍夫曼烷基化反应，甲胺的氮上有一对孤电子，很容易与亲电的2-氯-5-氯甲基吡啶发生反应，反应是按 SN2双分子反应历程进行的。首先得到 2-氯-5-(N-甲基)氨甲基吡啶盐酸盐，然后，2-氯-5-(N-甲基)氨甲基吡啶盐酸盐上分子中苄位的N原子继续与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，得到N-(4-氯苄基)-1-(6-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐，最后加入氢氧化钠中和得到2-氯-5-(N-甲基)氨甲基吡啶（MCPBA）和N-(4-氯苄基)-1-(6-氯吡啶-3-基)-N-甲基甲胺（杂质1）。

杂质2是由N-甲基-5-甲氨基甲基吡啶-2-胺与N-氰基乙亚氨酸乙酯反应生成的，而N-甲基-5-甲氨基甲基吡啶-2-胺不是在反应过程中生成的，而是在氢氧化钠中和的过程中由于氢氧化钠的存在而产生的。杂质1和杂质2的形成途径如图3所示。

  

图3 杂质1和杂质2的形成途径

经过对产生臭味的啶虫脒结晶母液进行杂质富集、分离、纯化等处理，得到了这四个杂质。通过LC-MS、GC-MS、1H-NMR、13C-NMR以及元素分析，推测其结构如图2所示。

 

表1 甲胺用量对杂质1的影响

  

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 n（CCMP）/ n（甲胺） 1 2 3 4 5 6 7 8 9杂质1含量/ % 25.6 17.6 12 6.6 3.5 3 2.8 2.6 2.5

由表1可见，甲胺用量越多反应选择性越好，杂质1含量越少，当n（CCMP）/ n（甲胺）＝1∶5时在曲线拐点位置，二者的摩尔比小于5.0时杂质1明显增加，二者的摩尔比高于5.0时杂质1减少变缓慢。考虑到生产成本和反应效率，选择n（CCMP）/ n（甲胺）＝1∶5。

张世贵认为，在推动实施乡村振兴战略的过程中，可以在立足我国乡村发展实践、综合分析我国乡村振兴战略的宏观环境与微观环境的基础上，借鉴他山之石，通过学习发达国家解决“三农”问题的经验，拓宽我国的乡村振兴之路。

“教师专业化”概念在工科院校无人知晓，教师专业化发展思想在工科院校基本不存在。学校领导、职能部门负责人、二级教学单位领导、工科教师头脑中“工程化”意识占领全域，工程意识统率一切。高学历、高职称、科研成果、学术水平、项目经费完全替代了工科教师专业化发展。以学科知识替代教学知识、工程实践能力替代教学技能、科研能力替代教学能力、学术成就替代教学效果、社会服务替代育人质量的工程化教育管理模式显性或隐性存在［3］。

 

表2 氢氧化钠的用量对杂质2的影响

  

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 n（CCMP）/ n（NaOH） 0 0.5 0.95 1.05 1.2 1.5 2 3 4 5杂质2含量/% 0.02 0.03 0.12 0.38 0.58 0.81 0.89 0.95 0.99 1

由表2可以看出，杂质2的产生与氢氧化钠的存在有关，随氢氧化钠用量的增加，杂质2的含量先呈增加趋势，增加到一定程度后，杂质2含量基本趋于稳定。选择n（CCMP）/ n（NaOH）＝1∶0.95。

2.2 杂质3和杂质4的形成途径及控制

杂质3和杂质4是使啶虫脒原药产生臭味的元凶。实验证明，当杂质3和杂质4在啶虫脒原药中的含量小于0.02%时，产生的臭味可以忽略不计。

杂质3的产生是因为CCN裂解时，CN未处理干净，经氯化、环合等后处理后生成的。理论上，氯化后处理后可以产生两个杂质：3-氯-1-醛基三环[2,2,1,02,6]庚烷（杂质 3）和 5-氯-2-醛基二环[2,2,1]-5-庚烯，但根据1H-NMR分析，杂质结构中不存在双键结构，故杂质为3-氯-1-醛基三环[2,2,1,02,6]庚烷（杂质3）。

杂质4的产生是因为Diels-Alder反应结束时，环戊二烯未除干净，在迈克尔加成反应时，环戊二烯与丙烯腈反应，再经氯化、环合等后续处理生成的。理论上，氯化后处理后可以产生两个杂质：3-氯-1-氰基三环[2,2,1,02,6]庚烷（杂质4）和5-氯-2-氰基二环[2,2,1]-5-庚烯，但根据1H-NMR分析，杂质结构中不存在双键结构，故杂质为3-氯-1-氰基三环[2,2,1,02,6]庚烷（杂质4）。杂质3和杂质4有明显的臭味，在啶虫脒原药中杂质3和杂质4的形成途径如图4所示。

分别对原始脑电信号和经由小波变换得到的子频带信号进行特征提取。其特征选择为标准偏差、振幅对数和四分位数3种，标准偏差的计算公式可表示为：

  

图4 啶虫脒原药中杂质3和杂质4的形成途径

考察了CN残留对杂质3含量的影响，结果如表3所示。

 

表3 CN残留对杂质3的影响

  

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 CN含量/ % 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.6 0.3杂质3含量/ % 0.11 0.08 0.062 0.041 0.026 0.019 0.017 0.016 0.015

1.3.3 3-氯-1-醛基三环[2,2,1,02,6]庚烷的合成

考察了CP残留对杂质4含量的影响，结果如表4所示。

 

表4 CP残留对杂质3含量的影响

  

序号 1 2 3 4 5 6 7 8 CP含量/ % 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5杂质4含量/ % 0.052 0.041 0.032 0.023 0.018 0.015 0.012 0.009

从表4可以看出，随着CP残留逐渐减少时，杂质4含量先是较快的降低，到一定程度时，变化不再明显，当CP残留小于2.0%时，杂质4含量小于0.02%，确定CP残留小于2%。

3 结论

通过对啶虫脒原药进行分析，并经杂质富集、分离、纯化，得到了啶虫脒原药中四个杂质，通过分析确定了杂质的结构，并设计了合成路线进行了合成。其中有两个杂质有明显的臭味，是造成啶虫脒原药产生臭味的元凶。通过核磁共振氢谱、碳谱及气相色谱、液相保留时间的分析和对照，最初的判断被证明是正确的。分析了四个杂质产生的途径，并对如何减少这四个杂质的产生进行了实验验证。

参考文献：

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[2]芦齐, 李琪, 乔庆东. 双环戊二烯解聚法制备高纯环戊二烯[J]. 石油化工高等学校学报, 2011, 24(2): 47- 49.

[3]车广波, 刘春波, 刘长宝, 等. 环戊二烯与丙烯醛的Diels-Alder反应条件优化研究[J]. 吉林师范大学学报（自然科学版）,2009(1): 21 - 23.

[4]温自强, 高中良, 周彦峰, 等. 2-氰乙基-5-降冰片烯-2-醛的合成[J]. 精细化工中间体, 2007, 37(5): 18-19.

缅甸蓝宝石有着浅蓝到深蓝颜色区间当中的各种颜色，颜色饱和度高于斯里兰卡的蓝宝石，而高质量的缅甸蓝宝石还以其纯正的蓝色或具有漂亮的蓝紫色的内反射色为特征。

[5]温自强, 高中良, 周彦峰, 等. 直接环合制备2-氯-5-氯甲基吡啶[J]. 化工中间体, 2007(12): 18- 20.

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