口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcino⁃ma，OSCC）是常见的恶性肿瘤，不仅恶性程度高、易发生局部侵袭及颈部淋巴结转移，还影响颜面形态和咀嚼、发音等功能，导致患者生存率和生活质量受到严重影响。近年来，长链非编码RNA（long non⁃coding RNA，lncRNA）在肿瘤的发生发展方面的研究受到广泛关注，一些lncRNA在疾病的早期诊断、治疗和预后判断方面已发挥了重要的作用［1］。为给OSCC的基因诊断和治疗提供新的研究思路，本文将结合国内外最新报道对lncRNA在OSCC中的表达情况及调控机制作一综述。

1 lncRNA的概述

lncRNA是一类位于细胞核或细胞质内、长度大于200个核苷酸且不具有可读框的转录本。研究发现lncRNA可在表观遗传学水平、转录水平和转录后水平等多个层面上，通过介导染色质重塑、组蛋白修饰、X染色体失活、基因组印迹、转录、剪接、翻译、降解和转运等多种途径调控基因的表达，从而影响细胞分化、生长、新陈代谢过程及疾病的发生发展［1］。

目前已知lncRNA有调控基因转录、参与基因转录后调控和参与调控蛋白质翻译及翻译后修饰等功能［2］。此外，lncRNA还广泛与DNA损伤修复，细胞周期调控细胞凋亡等生理或病理过程凋控肿瘤的发生发展。

2 lncRNA与OSCC

近年研究发现多种lncRNAs在OSCC组织中异常表达，这些lncRNAs在OSCC的发生发展过程中起至关重要的作用，其表达水平的变化影响肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并与患者的预后密切相关，可作为OSCC早期诊断和治疗的靶标［3］。

2.1 HOX转录反义RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）

2.1.1 HOTAIR在OSCC中的表达及意义

HOX基因是生物体中一类专门调控生物形体的基因，在胚胎发育过程中起着关键作用。根据序列的相似性和在染色体上的位置可分为HOXA（7号染色体）、HOXB（17号染色体）、HOXC（12号染色体）和HOXD（2号染色体）4簇。Rinn等人［4］利用高分辨率芯片技术鉴定分析了HOX基因簇转录而来的数百条非编码RNA，并在位于12号染色体的HOXC基因位点发现了HOTAIR。研究发现［5］，相比正常组织，OSCC组织及其转移组织样本中HOTAIR表达上调，其上调程度与肿瘤分期及组织分化程度密切相关——肿瘤分期越差和组织分化程度越低，则HOTAIR表达上调越高。同时HOTAIR在OSCC中表达上调预示着更差的预后，高表达者的5年生存率较低表达者低40%左右；在OSCC细胞系中抑制HOTAIR表达，能减少肿瘤细胞的增殖克隆和侵袭迁移，诱导细胞凋亡。此外，尽管在OSCC患者的循环血液中，HOTAIR的表达水平与正常人无明显差异［6］，但在其唾液，尤其是伴有淋巴结转移的患者唾液中可检测到HOTAIR表达。这些研究表明，HOTAIR可能是OSCC的潜在标志物，对OSCC患者进行唾液lncRNA检测可能成为一种早期且快速的无创诊断工具。

2.1.2 HOTAIR在OSCC中的调控机制

Jia等人［27］研究表明，MEG⁃3在TSCC组织中的表达明显下调，并且过表达的MEG⁃3能够抑制TSCC细胞的增殖，促进细胞凋亡，同时也证实了MEG3的低表达是TSCC患者预后不良的独立危险因素。该研究表明，MEG⁃3在TSCC的发生中起重要的抗肿瘤作用，可作为判断TSCC患者预后的独立生物标志物。

2.2 尿路上皮癌抗原1（urothelial carcinoma anti⁃gen 1，UCA1）

2.2.1 UCA1在OSCC中的表达及意义

众人见孔守善如此，压抑了几天的郁闷心结顿时开了闸一般，于是，在野炮、九二步兵炮、航空弹响成一片的爆炸声中，孔庙上下哭声一片。

2.2.2 UCA1在OSCC中的调控机制

大量报道已证实叉头框基因C1（Forkhead box C1，FOXC1）通过影响细胞周期、上皮间质化及细胞迁移等方式参与恶性肿瘤的发生发展过程并可作为恶性肿瘤组织的分子标志物［21］。但FOXC1作为转录因子通常不能独立发挥功能，而是通过与靶基因的启动子或其他转录因子相互作用方可激活转录。Kong等人［22］在GenBank中进行生物信息学分析时发现，在FOXC1基因启动子的上游有lncRNA FOXCUT，并采用实时定量 PCR（quantitative real⁃time PCR，qPCR）技术分析其在OSCC中的功能。研究结果显示，FOXCUT在OSCC组织内呈高表达并与FOXC1的表达呈正相关；FOXCUT表达下调后抑制Tca8113和SCC⁃9细胞的增殖和迁移侵袭能力。该研究结果表明，FOXCUT和FOXC1可能成为OSCC潜在的诊断标志和治疗靶点。

2.3 FOXC1启动子上游转录体（FOXC1 promoter upstream transcript，FOXCUT）

2.3.1 FOXCUT在OSCC中的表达及意义

UCA1在TSCC中可能通过以下机制进行调控：①通过PI3K/Akt通路调控环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）的活性和表达水平，进而影响细胞周期，促进肿瘤细胞的生长增殖［17］。②有抗细胞凋亡功能的转录因子Est2可直接结合到UCA1启动子区，从而激发其活性、调节其表达水平，使UCA1参与Akt信号传导通路，进而调控细胞凋亡［18］。③可通过 mTOR⁃STAT3/microRNA143⁃HK2 级联放大途径，调节肿瘤细胞中的糖代谢过程，进而促进肿瘤细胞的糖酵解作用［19］。④CAPERα/TBX3抑制复合物可抑制细胞衰老而UCA1是其直接作用对象，它们构成了协同增强的机制从而调控CD⁃KN2A⁃p16INK转录、维持mRNA的稳定性，使细胞衰老受抑制，促进了肿瘤的发生发展［20］。以上研究提示，UCA1以非常复杂的机制参与了TSCC的发生发展进程。

2.3.2 FOXCUT在OSCC中的调控机制

研究发现，miR⁃26a可通过降低TSCC中DNA甲基转移酶 3B（DNA methyltransferase 3B，DN⁃MT3B）的表达水平而增加MEG⁃3的表达［27］。DN⁃MT3B的表达与miR⁃26a和MEG⁃3的表达水平呈负相关。高表达的miR⁃26a或MEG⁃3抑制TSCC细胞增殖、细胞周期进程，同时促进细胞凋亡。表明TSCC发病可能存在的机制是miR⁃26a的沉默促进了DNMT3的表达，进而导致MEG⁃3表达下调，促进TSCC的发生发展。

Fang等人［16］通过检测 94对舌鳞癌（tongue squamous cell carcinoma，TSCC）患者癌组织和癌旁正常组织中UCA1的表达情况，发现在肿瘤组织中UCA1的表达水平显著高于癌旁组织。与没有淋巴结转移的TSCC患者相比，UCA1在有淋巴结转移的TSCC患者的肿瘤组织中表达显著上调，且在转移的淋巴结中UCA1表达水平比在原发舌癌组织中更高。此外，在体外实验中还发现增加UCA1的表达可促进TSCC细胞发生迁移，但对细胞的增殖几乎没有产生影响，由此表明，UCA1主要作用可能是促进TSCC的转移，但其确切机制有待进一步研究。

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2.4 肺腺癌转移相关转录因子1（metastasis⁃associ⁃ated lungadenocarcinoma transcript 1，MALAT1）

2.4.1 MALAT1在OSCC中的表达及意义

相关统计显示，急性肾衰伤的发生率在5%到20%左右，手术是引起急性肾衰伤的主要因素，其中心胸外科，心内科以及神经外科发生急性肾衰伤的概率相对较高，急性肾衰伤在临床中具有较高的病死率，通常病死率将超过30%[2] 。

2.4.2 MALAT1在OSCC中的调控机制

EMT是指细胞上皮表型在特定的生理及病理情况下向间质转化的现象，其参与调控OSCC原发浸润和继发转移的生理过程［25］。Liu 等［24］研究发现，在采用划痕实验和Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力中，下调MALAT1的表达水平后抑制了OSCC细胞的迁移、侵袭能力，穿过Transwell小室的细胞数量较前显著减少，划痕愈合减慢，从而证明了MALAT1可促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。在蛋白质印迹法检测细胞EMT相关蛋白表达的实验中发现，敲低MALAT1在OSCC中的表达后，促进了肿瘤细胞EMT相关蛋白E⁃cadherin的表达，而显著抑制了N⁃cadherin、MMP⁃2和 MMP⁃9 的表达。在免疫荧光法检测细胞相关蛋白（E⁃cad⁃herin、N⁃cadherin）水平变化的实验中发现，下调MALAT1的表达水平后，OSCC细胞中E⁃cadherin的荧光强度增大而N⁃cadherin的荧光强度明显减弱，以上结果表明MALAT1可能通过诱导EMT过程从而促进OSCC细胞的侵袭和转移。此外，在最新的研究中也证实了MALAT1可诱导TSCC细胞EMT，并通过Wnt/β⁃catenin通路抑制TSCC细胞凋亡，促进TSCC的发生发展［26］。

2.5 母系表达基因3（materally expressed gene 3，MEG3）

2.5.1 MEG⁃3在OSCC中的表达及意义

在肿瘤细胞中HOTAIR可与哺乳动物多疏抑制复合体2（polycomb repressive complex2，PRC2）共同作用使组蛋白H3第27位赖氨酸（histone H3 lysine k27，H3K27）三甲基化［7］，导致目的基因表达下调，从而调控WNT同源基因/β连环蛋白（Wnt/β⁃catenin）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI⁃3K）等信号通路，并可与miRNA相互作用逃避生长抑制、抵抗细胞凋亡等而影响肿瘤的侵袭转移［8］。①HOTAIR在恶性肿瘤中表达上调可诱导PRC2复合物的重定位，增加了H3K27甲基化程度，从而使Wnt/β⁃catenin信号通路的一个关键抑制因子——WIF⁃1 基因沉默［9］，导致 Wnt通路激活，破坏胞质中β⁃catenin APC/Axin1降解复合物，细胞核内β⁃catenin增多从而诱导肿瘤血管的形成、促进侵袭与迁移及逃避了生长抑制。②HOTAIR可抑制人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chro⁃mosome 10，PTEN）的表达从而激活 Akt通路［10］。Akt通路的活化，一方面可通过上调下游的基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase⁃9，MMP⁃9）而下调Bcl⁃2 相关 X 蛋白（Bcl⁃2 Associated X Protein，BAX），促进肿瘤细胞的侵袭和转移并减少其凋亡；另一方面也可影响肿瘤的恶性表型，从而使肿瘤细胞的侵袭、转移和凋亡受影响。③激活Akt通路而使Akt蛋白活化后，p53蛋白的活性受到抑制，Bcl⁃2表达上调而Bax表达下调，从而减少肿瘤细胞凋亡［11］；HOTAIR也可通过Akt及p53，上调促血管生成因子的同时下调抗血管生成因子，从而促进肿瘤血管生成［12］。此外，活化的 Akt蛋白还可下调 p21［13］，从而活化一系列Cyclin⁃CDK复合物，促进肿瘤细胞的生长增殖。④HOTAIR作为miRNA海绵，与miR⁃331⁃3p或miR⁃124结合［8］，上调人表皮生长因子受体⁃2（human epidermal growth factor receptor⁃2，HER2）等基因表达，使Akt信号通路活化而促进肿瘤细胞增殖和侵袭转移。HOTAIR也可与miR⁃130a结合并使其下调，从而抑制抑癌基因PTEN等的表达，使Akt信号通路活化而影响肿瘤的恶性表型［14］。⑤HO⁃TAIR通过减少EZH2（enhancer of zeste homolog 2）和H3K27me3与E⁃cadherin启动子的结合，从而抑制E⁃cadherin的表达。通过这种机制，下调HOTAIR能促进上皮细胞间质化转变（epithelial⁃mesenchymal transition，EMT）［15］。以上研究证实，HOTAIR在OSCC中表达上调，而上调HOTAIR可通过多种机制促进OSCC的生长、侵袭和转移。

2.5.2 MEG⁃3在OSCC中的调控机制

2008 年 Wang 等［23］发现细胞周期蛋白 D1（cy⁃clin D1，CCND1）启动子上游的lncRNA过度招募RNA 结合蛋白（translocated in liposarcoma，TLS），导致蛋白乙酞转移酶（CREB⁃binding protein，CBP）和P300的活性受抑制，从而沉默了CCND1的转录。结果表明了lncRNA调控邻近编码蛋白基因的表达可能取决于其与靶标的物理位置，这是最早关于lncRNA与mRNA相互作用的报道。近年来研究发现，FOXCUT距离FOXC1启动子小于10 kb且与其同方向转录，同时目前的研究表明lncRNA生物学功能广泛，提示FOXCUT在OSCC中的进程可能类似转录因子FOXC1或与之相互作用而参与OSCC 的进程［22］。

Liu等人［24］通过实时逆转录 PCR 技术（real⁃time reverse transcription PCR，RT⁃qPCR）在 OSCC及正常口腔黏膜组织和细胞中检测MALAT1的表达，发现MALAT1在OSCC组织中的表达水平显著高于正常组织，而且进一步研究发现，下调MALAT1可抑制OSCC细胞的增殖与迁移。以上结果表明，MALAT1在OSCC发生发展方面发挥了重要的调控作用。

（1）急性肝衰竭 肝细胞呈一次性坏死，可呈大块或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架塌陷或部分塌陷。

2.6 肌动蛋白纤维相关蛋白1⁃反义RNA1（ActinFila⁃mentAssociatedProtein1⁃Antisense1，AFAP1⁃AS1）

2.6.1 AFAP1⁃AS1在OSCC中的表达及意义

付从等［28］通过RT⁃qPCR法检测75例OSCC组织及其配对癌旁正常组织中AFAP1⁃AS1的表达情况，结果显示AFAP1⁃AS1在OSCC组织中的相对表达水平是癌旁组织的5.16倍，且其表达与临床分期、分化程度及淋巴结转移显著相关。该实验结果说明了AFAP1⁃AS1在OSCC中的表达上调可能与OSCC的发生发展有关。

2.6.2 AFAP1⁃AS1在OSCC中的调控机制

关于AFAP1⁃AS1致癌作用的具体机制尚处于起步研究阶段，最新研究发现，AFAP1⁃AS1可通过调节肌动蛋白纤维结构完整性从而促进肿瘤的发生发展［29］，而肌动蛋白纤维结构改变与OSCC细胞侵袭和转移有关［30］。因此可推测，AFAP1⁃AS1高表达影响肿瘤细胞微丝结构改变可能是导致OSCC发生发展的重要原因。

(4)对接BEPS第14项行动计划成果，国内税法中完善相互协商程序规定。2017年3月28日，国家税务总局发布了《特别纳税调查调整及相互协商程序管理办法》，引入BEPS第14项行动计划成果《创建更有效的争端解决机制》中强制仲裁除外的相关建议，对避免双重征税协定下的相互协商程序作了详细规定，确保及时解决相互协商程序案件，着力提高相互协商程序的效率。

3 总结与展望

lncRNA在OSCC的发生发展过程中起重要的作用，对其进一步的研究一方面有助于阐明OSCC的癌变机制，为OSCC的预防和早期诊断提供帮助；同时也可作为监测肿瘤复发、转移及判断疾病预后的分子靶标，指导临床治疗。但目前对lncRNA在OSCC中的作用及机制的研究报导尚不多见，如何采用简便、微创、甚至无创的方法检测lncRNA在OSCC中的表达情况，并根据其表达水平准确判断OSCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，以及通过判断OSCC预后情况而制定出合理化、个体化的治疗方案是今后的研究方向。

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