14⁃3⁃3是一个稳定存在于真核细胞中，高度保守、广泛表达的蛋白家族。此家族包含β、ɛ、γ、ζ、σ、η和τ等亚型，它们通过与丝氨酸/苏氨酸磷酸化的蛋白结合而发挥多样的生物学功能。14⁃3⁃3σ被认为是一种肿瘤抑制蛋白，它稳定存在于上皮组织细胞中，具有调控细胞增殖、凋亡与分化等作用，与肿瘤密切相关。以下将从整体、细胞和分子水平综述和总结14⁃3⁃3σ与肿瘤的关系。

1 14⁃3⁃3σ与肿瘤临床生物学特性相关

1.1 14⁃3⁃3σ 抑制肿瘤的发生发展

14⁃3⁃3σ在多种肿瘤中呈低表达并促进肿瘤的发生与发展。如Yang等［1］发现原发性乳腺癌患者癌组织中 14⁃3⁃3σ 低表达，Akt高表达，二者呈负相关，体外细胞实验证实 14⁃3⁃3σ低表达可致 Akt高表达，表明 14⁃3⁃3σ低表达与Akt介导的乳腺癌发生过程密切相关；通过体内外实验发现转染病毒14⁃3⁃3σ重组体可抑制鼻咽癌 CNE1及 CNE2细胞生长和Akt过表达，抑制Rat1⁃Akt细胞的活性及增殖和其在裸鼠中的成瘤性及生长，同时证实14⁃3⁃3σ是通过调控Akt⁃p27信号转导通路，干预细胞凋亡和细胞周期，而发挥抑癌作用［2⁃3］；其他学者研究也表明14⁃3⁃3σ在多种肿瘤（如口腔鳞癌、原发性膀胱癌、外阴鳞癌、肝细胞癌、结直肠癌及胃癌细胞）均呈现低表达并促进肿瘤的发生发展［4］。Winter等［5］利用小鼠模型研究发现 14⁃3⁃3σ 可抑制化学因素诱发皮肤癌的发生。这些结果提示14⁃3⁃3σ为抑癌蛋白，其低表达促进肿瘤的发生与发展。但也有相反的研究结果，如在胰腺癌组织中14⁃3⁃3σ 呈高表达状态［4］。

随着工会经费的增加和会计工作的日益复杂，工会会计的风险逐渐增加。因此，工会应当根据有关会计准则的进一步研究，建立完善的监督管理机制，进一步规范和完善会计管理，提高会计信息质量，促进有序会计的工作方式。

1.2 14⁃3⁃3σ 抑制肿瘤的侵袭转移

14⁃3⁃3σ可抑制肿瘤的侵袭与转移，Shao 等［6］研究发现在结直肠癌细胞中LASP⁃1蛋白可使14⁃3⁃3σ表达下调，进而激活PI3K/Akt信号转导通路，促进癌细胞的侵袭。Raychaudhuri等［7］在研究人结肠癌细胞 HCT116 时发现，14⁃3⁃3σ 缺失促使c⁃Jun蛋白在细胞核内稳定地聚集，上调上皮间质转化（epithelial⁃mesenchymal transition，EMT）相关转录因子的表达，以利于肿瘤细胞侵袭及转移。Suárez⁃Bonnet等［8］在狗的膀胱移行细胞癌模型中发现，14⁃3⁃3σ在高浸润性肿瘤细胞中的低表达与癌细胞的侵袭特性有关，且狗的移行细胞癌模型与人泌尿道上皮癌模型密切相关，提示14⁃3⁃3σ低表达在人泌尿道上皮癌发展与转移的过程中可能起到一定作用。但也有相反的报道，如王瑾等［9］采用免疫组织化学技术检测乳腺癌石蜡标本中 14⁃3⁃3σ 的表达，发现胞浆中 14⁃3⁃3σ高表达与乳腺癌淋巴结转移和临床分期呈正相关。Wu 等［10］指出，在肝细胞癌中 14⁃3⁃3σ 通过诱导HSF⁃1α和HSP70表达而增强癌细胞侵袭与转移的能力。

1.3 14⁃3⁃3σ 抑癌和提高放化疗疗效

14⁃3⁃3σ作为抑癌蛋白既可单独应用发挥抑癌作用，又可与其他药物联合影响肿瘤放化疗的敏感性，是肿瘤治疗中重要的靶分子。如Yang等［1⁃2，12］发现通过转染病毒 14⁃3⁃3σ 重组体可抑制鼻咽癌CNE1及CNE2细胞、乳腺癌MDA⁃MB⁃361细胞和过表达Akt的Rat1⁃Akt细胞的活性及增殖能力和成瘤率；同时发现14⁃3⁃3σ与抗肿瘤药2⁃巯基乙醇（2⁃Mercaptoethanol，2⁃ME）联合应用发挥协同作用可促进鼻咽癌细胞、原发性乳腺癌组织细胞凋亡而增强抑瘤效应［2，12］。Peng 等［13］发现14⁃3⁃3σ过表达可通过正调控GSK3β蛋白水平抑制β⁃catenin信号通路，增强具有多重耐药性的舌癌细胞对化疗药物的敏感性。Zheng等［14］在对 5⁃氟尿嘧啶（5⁃fluoracil，5⁃FU）耐药的MCF⁃7乳腺癌细胞（MCF⁃7/5⁃FU）的研究中发现，过表达 14⁃3⁃3σ可增强 MCF⁃7/5⁃FU 细胞对化疗药5⁃FU 和 顺铂（cisplatin，CDDP）的敏感性。Li等［15］发现去甲基化药物 5⁃氮杂⁃2′⁃脱氧胞苷（5⁃Aza⁃2′⁃deoxycytidine，5⁃Aza⁃CdR）通过上调 14⁃3⁃3σ 蛋白水平诱导骨肉瘤细胞停滞于G2/M期，增强骨肉瘤细胞的放疗敏感性。但也有相反的报道，如在胰腺导管腺癌［16］及食管鳞状细胞癌［17］中 14⁃3⁃3σ 促进肿瘤化疗抵抗。

2 肿瘤中14⁃3⁃3σ蛋白异常的原因

14⁃3⁃3σ 异常发生于多种肿瘤中，提示 14⁃3⁃3σ与肿瘤的发生发展相关。14⁃3⁃3σ异常包括14⁃3⁃3σ蛋白量的减少和蛋白活性降低或失活。

老年认知障碍发病时，有时会出现攻击性言语行动，有的会出现物品被盗妄想，这时不要立即去反驳和辩解，最好待老人安静后和他说“我和你一起来找”等来对应。这时一种大脑的病态反应，不是反驳和辩解能说清的。要知道，老人由于疾病原因，是非常认真的认为他是对的。争辩只会使情况更糟。

2.1 14⁃3⁃3σ 蛋白量的减少

14⁃3⁃3σ合成减少主要与基因表达下调相关。虽然诱发基因表达下调的因素是多样的，包括基因编码序列的缺失、转录过程中调节蛋白与特异DNA序列相互作用障碍以及翻译过程中mRNA稳定性异常等，但14⁃3⁃3σ表达下调主要是由编码14⁃3⁃3σ蛋白的Sfn基因启动子高甲基化引起的。研究表明，DNA甲基转移酶（DNA methyltransfer⁃ases，DNMTs）的过度表达、组蛋白甲基化及RNA干扰（RNA interference，RNAi）介导的转录后沉默都可导致Sfn基因启动子高甲基化［4］。如Lodygin等［18］发现 RNAi介导的 14⁃3⁃3σ 表达下调削弱了前列腺癌细胞在DNA受损时诱导的G2/M细胞周期检查点功能，并导致细胞染色体向多倍体化发展。在结肠癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌和透明细胞型卵巢癌等细胞中，均可见14⁃3⁃3σ蛋白由于Sfn基因CpG岛高甲基化而表达下调。在乳腺癌中Sfn基因启动子的高甲基化是比癌症相关病理变化更早出现的标志［4］。Molin 等［19］在研究小鼠角质化细胞模型时发现，IKK⁃alpha低表达通过诱导sfn基因启动子高甲基化抑制14⁃3⁃3σ蛋白的生成，继而诱导基底细胞癌的发生。

2.1.1 14⁃3⁃3σ 合成减少

14⁃3⁃3σ蛋白量的稳定取决于14⁃3⁃3σ蛋白合成和降解之间的平衡，14⁃3⁃3σ蛋白合成减少或降解增强可致14⁃3⁃3σ蛋白水平下调。

2.1.2 14⁃3⁃3σ降解增强

关于14⁃3⁃3σ蛋白的降解多围绕泛素化途径进行研究，如Choi等［20］发现 COP1⁃CSN6 介导 14⁃3⁃3σ发生泛素化降解，CSN6过表达可使14⁃3⁃3σ水平下调，进而激活Akt促进细胞存活。陈平等［21］发现雌激素反应性指蛋白（estrogen⁃responsive finger protein，Efp）通过泛素蛋白酶体途径介导 14⁃3⁃3σ降解，进而导致雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌患者内分泌治疗耐受。

2.2 14⁃3⁃3σ 活性降低

同时，在14⁃3⁃3σ蛋白发挥抑癌作用的过程中存在着协同因子或拮抗因子。14⁃3⁃3σ是p53的靶分子，由p53诱导表达。Yang等［2］研究发现p53正常发挥功能是保证14⁃3⁃3σ活性的关键。在肺癌细胞 A549中，野生型 p53可诱导14⁃3⁃3σ 蛋白量增加以应对化疗药导致的DNA损伤，而在2种不同分化程度的鼻咽癌细胞CNE1和CNE2中，p53基因突变导致DNA损伤时靶分子14⁃3⁃3σ表达水平无明显变化。此外，亦有研究发现在口腔上皮鳞状细胞癌、基底细胞癌和前列腺癌中，p53突变与 14⁃3⁃3σ 活性降低相关［4］。然而 p53 基因家族的另一成员p63却发挥着截然相反的作用。Li等［22］发现p63和14⁃3⁃3σ在皮肤癌的发生发展过程中相互拮抗，p63的积累促进14⁃3⁃3σ突变诱导的乳头状瘤和鳞状上皮细胞癌的发生。

14⁃3⁃3σ的活性既取决于自身的活化，又受体内其他因子调控。当14⁃3⁃3σ蛋白结构出现异常时，可影响其功能的发挥。如Winter等［5］发现在反复脱毛的小鼠模型中，14⁃3⁃3σ基因发生无义突变后，14⁃3⁃3σ蛋白因失去核输出信号和部分磷酸化结合位点而活性降低，进而导致小鼠表皮过度增生，甚至出现乳头状瘤和鳞状上皮细胞癌等病理特征。

3 14⁃3⁃3σ与癌细胞的增殖和凋亡相关

许多研究表明过表达14⁃3⁃3σ可改变细胞周期时限的分布，主要表现为G1/S期和G2/M期阻滞，尤其是后者。如 Yang 等［1⁃2，12］通过转染病毒14⁃3⁃3σ 重组体提高了鼻咽癌 CNE1及 CNE2细胞、乳腺癌MDA⁃MB⁃361细胞和过表达Akt的Rat1⁃Akt细胞中G2/M期的百分率，并证实当DNA损伤时过表达的14⁃3⁃3σ通过结合Akt蛋白以抑制其活性，而使细胞发生G2/M期阻滞。Aprelikova等［24］发现乳腺癌细胞中 BRCA1 通过诱导 14⁃3⁃3σ表达而影响细胞周期G2/M的进程。其他研究表明 14⁃3⁃3σ 在黑色素瘤［25］、结肠癌［4］细胞中发挥G2/M细胞周期检查点的功能。另外，14⁃3⁃3σ还参与 G1/S阻滞过程。如 Laronga等［26］研究发现过表达 14⁃3⁃3σ 可阻止乳腺癌 MCF7、HER⁃18和MDA⁃MB⁃361细胞进入S期，抑制细胞增殖。Huang等［27］研究发现EB病毒的即刻早期蛋白 Rta介导 p21和 14⁃3⁃3σ 活化，抑制 CDK1和CDK2入核，使细胞阻滞于G1/S交界处。这些结果提示14⁃3⁃3σ是一类重要的细胞周期负调控分子。

3.1 14⁃3⁃3σ 对癌细胞增殖的影响

3.1.1 细胞活性

Yang 等［1⁃2，12］采用反映细胞活性的四甲基偶氮唑盐（methylthiazolyl tetrazolium，MTT）比色法检测发现，转染病毒14⁃3⁃3σ重组体可使鼻咽癌CNE1及CNE2细胞、乳腺癌MDA⁃MB⁃361细胞和过表达Akt的Rat1⁃Akt细胞生长速率明显减慢，提示过表达14⁃3⁃3σ可降低癌细胞活性。

3.1.2 细胞增殖能力

Yang 等［1⁃2，12］用反映细胞增殖能力的琼脂糖克隆形成实验检测发现，转染病毒14⁃3⁃3σ重组体可使鼻咽癌CNE1和CNE2细胞、乳腺癌MDA⁃MB⁃361细胞和Rat1⁃Akt细胞的集落形成减少。Zou等［23］研究发现 14⁃3⁃3σ 与KCMF1 相互作用阻止结肠癌干细胞集落形成，抑制结肠癌干细胞增殖。提示过表达14⁃3⁃3σ可削弱癌细胞和癌干细胞的增殖能力。

以时下最受欢迎的“小三必须死”论调，莫莉死一百遍都不可惜。但殷桃授予她的风情太有压服力，压服你置信，是啊，怎样会有男子躲得过如许撩骚。

14⁃3⁃3σ也涉及细胞分化和代谢等相关过程，如 Medina等［28］发现14⁃3⁃3σ是角化细胞分化过程中的重要标志，角化细胞分泌的14⁃3⁃3σ可促使真皮层成纤维细胞内基质金属蛋白酶增多，后者可降解细胞外基质，在创伤修复过程中发挥重要作用。Sambandam等［29］在研究反复脱毛的小鼠模型时发现，14⁃3⁃3σ基因突变导致 YAP定位于细胞核内，进而使小鼠角质化细胞增殖而不分化。Phan等［30］研究发现 14⁃3⁃3σ 参与调控肿瘤细胞代谢机制的重塑过程，并抑制细胞发生恶性转化。Phan 等［30］发现 14⁃3⁃3σ 通过增强 c⁃Myc 的多聚泛素化降解过程，抑制癌细胞糖酵解、谷氨酰胺代谢和线粒体生物合成等重要的肿瘤代谢机制。

3.1.3 细胞周期时限分布

肿瘤是各种致癌因素作用引起局部细胞增殖过度和死亡不足而致细胞失控性生长的结果，14⁃3⁃3σ与细胞增殖和死亡尤其是细胞凋亡密切相关。

3.2 14⁃3⁃3σ 对癌细胞凋亡的影响

多数研究证实14⁃3⁃3σ具有促进细胞凋亡的作用，如 Yang 等［1⁃2，12］研究发现转染病毒 14⁃3⁃3σ重组体可使14⁃3⁃3σ过表达，后者通过诱导乳腺癌MDA⁃MB⁃361细胞、鼻咽癌CNE1及CNE2细胞和过表达Akt的Rat1⁃Akt细胞凋亡而发挥抑制肿瘤的作用。此外，Lodygin 等［4］研究发现 14⁃3⁃3σ 与磷酸化的Bad蛋白结合，使Bad蛋白失去了结合并抑制抗凋亡蛋白Bcl⁃2的能力，从而促进细胞凋亡。但也有相反的研究结果，如 Qin 等［16］发现 14⁃3⁃3σ抑制胰腺导管腺癌细胞凋亡。

梁诚为美娟戴上口罩和帽子，二人出门打车来到凌薇所在医院。他们怀疑是凌薇故布疑阵。因为，知道美娟死法的只有凌薇。

3.3 其他

1）中国农村公共服务供给从政府单方面供给向多方供给转变。在当今社会经济环境下，由政府单一供给农村公共服务的传统观点被学者们否定，政府主导下的多方参与供给模式被提出。学者们认为农民作为农村公共服务的需求者，其需求和满意度应得到有效表达。

4 14⁃3⁃3σ与肿瘤细胞增殖和凋亡相关的分子机制

14⁃3⁃3σ低表达和活性降低通过干预细胞周期和凋亡等影响肿瘤的发生发展、转移、预后及治疗。低水平和低活性的14⁃3⁃3σ与肿瘤细胞的永生性相关，其分子机制尚未完全阐明。迄今14⁃3⁃3σ蛋白调控细胞增殖和凋亡等的分子机制涉及较多的分子及其信号转导通路，其中14⁃3⁃3σ 与 p53和 MDM2、14⁃3⁃3σ 与 Akt和 p27备受关注。

4.1 14⁃3⁃3σ与p53和MDM2

14⁃3⁃3σ 与 p53和 MDM2之间的正反馈调节环在细胞周期调控中发挥重要作用。14⁃3⁃3σ由p53诱导表达并协助其完成细胞周期调控等功能，如Yang等［2］研究发现采用化疗药处理可提高含有野生型p53的肺癌 A549细胞 14⁃3⁃3σ水平，而含有突变型p53的鼻咽癌CNE1和CNE2细胞中的14⁃3⁃3σ水平则没有明显的变化。同时 14⁃3⁃3σ 与p53结合可抑制p53与MDM2的相互作用，增强p53的稳定性，促进p53在核内聚集和转录。如Huang等［31］研究发现在小鼠全腹部接受放射处理后，阿米斯丁（Amifostine）通过诱导14⁃3⁃3σ 表达并促使 14⁃3⁃3σ 与 p53相互作用，抑制 MDM2介导的p53降解，促进p53在核内聚集与转录，最终减少小肠的损伤而发挥药效。Lee等［32］研究发现14⁃3⁃3σ可与p53结合增强其稳定性和转录活性，使乳腺癌细胞发生G2/M期阻滞，同时激活p53依赖性的信号转导通路诱导凋亡。此外Yang等［33］研究发现14⁃3⁃3σ可结合MDM2并促进其泛素化降解，进而抑制MDM2介导的p53出核、p53类泛素化降解及RB降解等活动，增强p53、RB蛋白的抑癌作用。

我让他先睡，他执意不肯，但没过多久，他就靠在椅子上响起了鼾声。这个家伙，倒颇像有一颗高尚的心灵、富有同情心、敢于伸张正义的卡西莫多。“明天想办法在她窗上安铁条，最好装个防盗门。”我叨咕着。当天色微明的时候，我的神经一松弛也睡着了。

4.2 14⁃3⁃3σ 与 Akt和 p27

Yang 等［12］研究发现 14⁃3⁃3σ 作为抑癌基因可直接抑制Akt的表达和活性，从而增强p27对细胞周期的负调控作用，尤其是通过增加p27蛋白的稳定性，阻滞p27蛋白出核发生降解而发挥作用。如在转染病毒14⁃3⁃3σ重组体处理Akt过表达的Rat1⁃Akt细胞实验中，可观测到过表达的 14⁃3⁃3σ通过降低Akt激酶促使p27磷酸化的活性，阻断Akt介导的p27核浆错位，抑制Rat1⁃Akt细胞增殖［34］。

4.3 其他分子通路

Su 等［35⁃36］研究发现 DNA 损伤时，14⁃3⁃3σ 通过结合磷酸化的COP1并促进其在胞质中的积累，增强COP1自身泛素化降解的活性，从而抑制COP1介导的p53泛素化降解。此外，邓绮文等［37］通过反向蛋白质阵列检测和比较转染病毒14⁃3⁃3σ重组体鼻咽癌CNE1和CNE2细胞前后特定蛋白质表达量的变化，结果发现14⁃3⁃3σ对鼻咽癌CNE⁃2细胞生长抑制的作用机制涉及4条通路，包括Akt通路、MAPK通路、JAK⁃STAT通路及Rb⁃E2f通路，至于确切的机制有待深入探讨。

5 小结

作为 14⁃3⁃3 蛋白家族的重要成员，14⁃3⁃3σ 具有广泛的生物学功能，尤其与肿瘤细胞增殖、凋亡及分化等功能密切相关。14⁃3⁃3σ在肿瘤中多呈低表达状态或活性降低，主要与基因启动子高甲基化和泛素化降解增强引起的蛋白量减少、自身活性调控因子异常引起的活性改变相关。14⁃3⁃3σ可通过多条信号通路抑制肿瘤细胞的增殖和促进凋亡等，从而抑制肿瘤的发生发展和侵袭转移。作为抑癌蛋白的14⁃3⁃3σ可单独发挥抑癌作用，且可提高放化疗疗效。然而，由于14⁃3⁃3σ的生物学功能广泛及其调控因子众多，涉及调控机制复杂，在某些肿瘤呈现相反的结果，因此深入探讨14⁃3⁃3σ在不同肿瘤组织和细胞内的不同定位及其通过调控肿瘤细胞生物学特性而影响肿瘤临床特征的相关分子机制，可望为肿瘤防治提供新的药物靶点和肿瘤标志物。

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