2000年，Gronthos等[1]首次从体外培养的牙髓组织中获得集落状生长的细胞，该细胞可被诱导分化为成牙本质样细胞并形成牙本质样结构，有较强增殖能力，并具有形成细胞克隆的能力，证实牙髓组织中存在干细胞群体，由此提出了牙髓干细胞（dental pulp stem cell，DPSC）的概念。随后不久，Miura等[2]也从脱落乳牙的牙髓中分离出乳牙牙髓干细胞（stem cell from human exfoliated deciduousteeth，SHED ）。在特定诱导条件下，DPSC 可分化为不同种类的功能细胞，如骨、软骨、肌肉、神经等细胞系，同时作为牙髓中的成体干细胞，能够促进牙髓组织再生及修复性牙本质形成[3]。目前，虽然DPSC 已被应用于多种组织工程及再生医学治疗研究，但其调控机制依然存在很多盲点，有待进一步深入研究和总结。

表观遗传学是20世纪80年代逐渐兴起的一门学科，是研究非基因序列改变所致基因表达水平变化的一门遗传学分支学科[4]。常见的表观调控主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA介导的基因转录调控等，在DPSC 的干性维持、分化、凋亡、免疫调控以及组织再生等方面均起着重要的作用。深入了解表观调控DPSC的各种功能的机制具有非常重要的意义，为干细胞生物治疗与组织修复再生工程提供理论基础。

1 DNA 甲基化与去甲基化对DPSC的调控

DNA甲基化（DNA methylation）是重要的表观遗传修饰之一，在大多数真核生物中广泛存在，是在DNA 甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT ）的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAM ）为甲基供体，在胞嘧啶-磷硫酰-鸟嘌呤（cytosine-phosphorothioateguanine，CpG ）二核苷酸的胞嘧啶（cytosine，C）的5’碳原子上添加1个甲基基团，形成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC）[5]。DNA甲基化主要发生在富含胞嘧啶和鸟嘌呤（guanine，G）的DNA序列的CpG岛（CpG island），多位于基因启动子和第1外显子区。人类基因组中约有29000个CpG 岛，通常呈非甲基化状态，介导基因的表达，而在DNMT 的调控下，催化原来未甲基化的CpG 位点发生甲基化，抑制基因表达[5]。

传统的内部审计的主要作用主题是监督，在这种内部审计的形态下，其自身的独立性主要体现在：“内部审计机构和内部审计人员能够行使审计监督权利具有高度的独立性，可以忽略管理层和其他利益相关者的意见，任何人都不会对其造成影响，只需做好本职工作”。这样的形态对独立性的理解是偏执的，使得内部审计处于一个非常不利的环境之下，会使得审计机构与公司管理层形成对立局面，很难发挥出内部审计的真正作用。

干细胞的正常分化不仅需要通过DNA甲基化来沉默特定基因、抑制不和谐的分化表型的出现，还需要DNA 去甲基化来促进组织特异性基因的选择性表达，以形成特定的细胞或组织特异性甲基化模式[6]。受体酪氨酸激酶样孤核受体（receptortyrosine kinase-like orphan receptor，ROR）可通过结合Wnt5a、CKle 等生长因子调节经典和非经典Wnt 信号通路的传导，在骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cell，BMSC）成骨向分化过程中，ROR2启动子区域发生去甲基化，促进ROR2基因的表达，进一步影响Wnt 通路的信号转导，参与BMSC成骨分化[7]。有研究[8]发现DNA甲基转移酶抑制剂5-Aza-CdR可通过抑制DNMT的功能进而上调牙本质涎磷蛋白（dentin sialophosphoprotein，DSPP）、牙本质基质蛋白（dentin matrix protein，DMP ）以及成骨相关转录因子osterix（OSX）、Runt 相关转录因子（runt-related transcription factor，RUNX）2的表达，增加碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP ）的活性，促进牙髓细胞成骨向分化，推测DNA 甲基化在修复性牙本质形成过程中具有重要作用。而Nakatsuka等[9]研究发现，DNA 甲基化在小鼠DPSC 成肌向分化过程中具有重要作用，通过5-Aza-CdR抑制DNMT能够促进DPSC 骨骼肌向分化。TET作为DNA甲基氧化酶（DNA methyldioxygenase），通过将5mC氧化参与DNA 的去甲基化修饰[10]。Rao等[10]研究发现，在通过短发夹RNA（short hairpin RNA，shRNA ）敲除小鼠牙髓细胞TET1后，细胞增殖受到抑制，并且在矿化诱导过程中，小鼠牙髓细胞DSPP、DMP1的表达以及ALP 活性、钙化结节形成受抑制，提示TET1可能在牙髓修复及再生中具有重要作用。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitor，HDACi ）能够通过抑制HDAC的活性，提高组蛋白乙酰化水平，从而调节基因的转录表达。Jin等[24]研究发现，HDACi曲古柳菌素A（trichostatinA，TSA）能够通过促进增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）、细胞周期相关蛋白CCDN1以及DSPP、DMP1、BSP 的表达，促进DPSC 的增殖及矿化分化。进一步研究发现，JNK/c-Jun信号通路在TSA介导的DPSC 增殖过程中发挥重要作用，Smad2和Smad3信号通路在TSA介导的DPSC 矿化分化过程中发挥重要作用。通过尾静脉向孕鼠体内注射TSA，待小鼠出生后取样发现，给予TSA 刺激的小鼠牙本质基质较对照组明显增加（1.64倍），且成牙本质细胞数也增加（1.74倍），提示组蛋白乙酰化在小鼠牙齿发育中具有重要作用[24]。

最近一项对人不同种类干细胞的DNA甲基化模式进行的研究[12]发现，相较胚胎干细胞及其他诱导性多能干细胞，DPSC 作为神经嵴来源的干细胞，其甲基化模式更接近于神经干细胞，如表皮神经嵴干细胞（epidermal neural crest stem cell，EPI-NCSC ）、人多巴胺能神经元前体细胞和胎盘组织，并且认为DPSC 可能成为研究神经系统疾病表观遗传机制的细胞模型。总体来说，目前DNA甲基化修饰在DPSC 中的研究还比较少，其作用机制以及涉及的信号转导方面的认识还很有限，有待进一步研究。

2 组蛋白修饰对DPSC的调控

组蛋白（histone ）修饰包括组蛋白的甲基化、乙酰化、磷酸化、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）-核糖基化等，使得组蛋白结构发生改变，从而提供一种识别的位点，被一系列特定的蛋白质所识别，以实现对特定基因的调节。因此，组蛋白修饰为其他蛋白质结合提供识别“语言”标记，即“组蛋白密码”（histone code）[13]。当发生组蛋白修饰时，其结构发生改变，影响基因的转录和表达。组蛋白甲基化、乙酰化是目前研究比较多的组蛋白修饰。

2.1 组蛋白甲基化对DPSC的调控

组蛋白乙酰化主要是通过组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT ）和组蛋白去乙酰酶（histone deacetylase，HDAC ）催化完成，通常发生在赖氨酸上，为可逆性生化反应。HAT能够通过催化组蛋白N-末端赖氨酸残基乙酰化，带负电荷的乙酰基团可以中和组蛋白上的正电荷，从而降低其与带负电荷的DNA 之间的亲和作用，使组蛋白与DNA 的结合能力减弱，核小体结构松弛，进一步促进转录因子与DNA 分子的接触，激活特定基因的转录过程。反之，HDAC介导组蛋白发生去乙酰化时，促使带正电的组蛋白与带负电的DNA 紧密结合，染色质呈致密结构，抑制转录因子的结合，导致基因转录阻遏[13]。

此外，研究发现miRNA 在干细胞炎症免疫、衰老等过程中具有重要作用。Zhong等[38]发现炎症牙髓中miR-150、miR-584、miR-766A表达明显上升，同时有33个miRNA 的表达明显下降，其中miR-152、miR-148以及miR-181已被证实在免疫反应中具有重要作用。转录因子Oct4B1在牙髓炎症反应中具有重要作用，Kong等[39]研究发现通过siRNA 敲除牙髓细胞中的Oct4B1，多个miRNA的表达发生变化，其中miRNA221在MPAK、Wnt以及Toll 样受体信号通路中具有重要作用，提示其可能参与Oct4B1介导的牙髓炎症反应。miR-146a能够通过调控白介素受体相关激酶1和肿瘤坏死因子受体相关因子6的表达，促进牙髓细胞迁移[40]。miR-152可以通过作用于SIRT7的3’-UTR，抑制基因的表达，参与DPSC 衰老过程的调控[41]。目前只有小部分miRNA 生物学功能得到阐明，其对DPSC的各项生物学行为的调控有待进一步研究。

EZH2与KDM6B 作为组蛋白甲基化修饰酶，分别介导H3K27的甲基化与去甲基化。Hui等[15]研究发现，通过组蛋白甲基化抑制剂Dznep抑制牙髓细胞EZH2的表达后，H3K27me3表达水平下降，骨涎蛋白（bone sialoprotein，BSP）及OSX的表达上升，促进牙髓细胞矿化分化。Xu等[16]则通过小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）作用敲除DPSC中KDM6B 的表达，发现OSX、骨钙素（osteocalcin，OCN）、骨桥蛋白（osteopontin，OPN ）的表达受到抑制；进一步研究发现KDM6B敲除可使骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）2启动子区域的H3K27me3增多，导致BMP2表达下调，BMP2信号通路受阻，抑制牙源性间充质干细胞的成牙/成骨向分化。有学者[17]将KDM6B敲除后的DPSC与支架材料HA/TCP一起植入裸鼠皮下，发现KDM6B敲除后DPSC形成矿化结节明显减少，也提示KDM6B参与了DPSC成牙/成骨向分化的调控。

KDM2A 作为组蛋白去甲基化酶，通过介导H3K4或H3K36的去甲基化，抑制BSP、OPN、OCN 基因表达，从而抑制DPSC 的成骨和成牙本质向分化[18]。Du等[19]研究发现，KDM2A通过与BCL6共抑制因子结合而启动其去甲基化活性，作用于上皮调节蛋白（epiregulin，EREG）基因的启动子，使EREG启动子区H3K4及H3K36甲基化水平下降，抑制EREG 的表达，进一步抑制牙源性间充质干细胞的成骨/成牙向分化。Dong等[20]研究发现，通过shRNA 干扰牙乳头干细胞KDM2A的表达后，干性相关基因SOX2及NANOG启动子区域H3K4me3水平明显上升，导致SOX2、NANOG基因表达增加，并促进成脂和成软骨分化。

除TSA 之外，其他的HDACi如丙戊酸（valproicacid，VAP）、辛二酰苯胺异羟肟酸（suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA），同样可以调控DPSC 增殖及矿化分化[24-28]。研究[27]发现，低浓度VPA（＜2 mol·L-1）对DPSC 细胞周期及增殖无明显影响，而高浓度VPA（5 mol·L-1）却可以抑制DPSC 的增殖，促进细胞凋亡；VPA可以促进早期矿化相关因子ALP、BSP及OPN 的表达，抑制晚期矿化相关因子OCN 的表达。目前，HDACi成为药物研究的新热点，其对DPSC 的调控已引起注意，有望应用于牙髓修复再生领域[29]。

非编码RNA（non-coding RNA ）是指不编码蛋白质的RNA ，由于缺乏开放阅读框，常由编码蛋白质的基因反转录而来，包括核糖体RNA（ribosomal RNA，rRNA）、转移RNA（transfer RNA，tRNA）、核小RNA（small nuclear RNA，snRNA）、核仁小RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）和微RNA（micro RNA，miRNA）等[30]。其共同点是能从基因组上转录而来，但是不翻译成蛋白质，在RNA 水平上行使各自的生物学功能。其中，miRNA 在表观遗传领域中研究较多。miRNA 是在真核生物中发现的一类具有调控功能的非编码单链RNA，链长20～23个核苷酸。miRNA可与mRNA的3’-非翻译区（untranslated region，UTR）结合，导致目标mRNA的转录降解或翻译后抑制，达到调控转录后的表达[30]。近50%的转录后调控均有miRNA 参与，调节细胞生长、组织分化，并且与疾病发生有关。

2.2 组蛋白乙酰化对DPSC的调控

组蛋白甲基化是一种重要的表观调控，是在组蛋白甲基转移酶（histone methyltransferase，HTA ）的作用下，将SAM 上的甲基转移至赖氨酸或精氨酸位点，使其发生甲基化[13]。组蛋白的甲基化通常发生在组蛋白H3或H4，同一位点的组蛋白可以被单甲基化（me1）、双甲基化（me2）和三甲基化（me3）。甲基化形式的多样性，极大地增加了组蛋白修饰调节基因表达的复杂性，为发挥调控作用提供了更大的潜能。

HAT参与DPSC 的成牙及成骨向分化的调控。譬如HAT-p300能作用于OCN和DSPP启动子区，致使其组蛋白H3K9发生乙酰化，促进OCN和DSPP 基因的表达，进一步促进牙髓细胞矿化分化[22-23]。p300 shRNA 转染牙髓细胞后，可通过下调Cdc25A和上调p21waf1基因的表达，致使细胞停滞于G0/G1期，增殖能力明显下降，诱发细胞凋亡[22]。同时，p300还作用于干性相关因子基因NANOG和SOX2启动子区，促进其表达，维持细胞干性[23]。

除了单纯DNA 甲基化调控基因表达外，DNA甲基化也可以与组蛋白修饰相互偶联，从而产生复杂的表观遗传效应。研究[11]发现组蛋白甲基化转移酶EZH2能直接与DNMT作用，使DNMT转移到Myt1启动子区域，通过Myt1启动子甲基化来介导基因转录抑制。

众所周知，我国国内的钾肥需求难以自给自足，每年都有50%左右需要进口。钾肥对于中国来说不仅仅是个肥料产品，更是一个战略物资。当下正值市场变化的关键期，中国企业走出国门，到资源丰富的地区进行开采，已成为未来发展趋势。记者获悉，“暹罗国”泰国以其丰富的钾盐资源，成功吸引了中国“走出去找钾”的目光。

相关研究结果显示，不同组蛋白甲基化修饰酶介导的组蛋白甲基化位点不同，其效应也不同，这增加了组蛋白甲基化对基因表达调控的复杂性，尚需更多的研究阐释。

3 非编码RNA对DPSC的调控

此外，有研究[21]发现组蛋白的甲基化修饰还参与牙髓炎症反应过程。Hui等[15,21]通过免疫组织化学及免疫荧光对牙髓组织中甲基化标记进行研究，发现炎症牙髓组织EZH2及H3K27me3的表达明显下降，而KDM6B 表达上升；体外研究显示，在炎性因子牙龈卟啉单胞菌内毒素（Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide）或重组人肿瘤坏死因子（recombinant human tumor necrosis factor，rhTNF）-α刺激下，牙髓细胞中EZH2表达明显下降；而Dznep 可以通过抑制EZH2的表达，抑制牙髓炎症中白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8的mRNA 水平。考虑到组蛋白甲基化是一种可以逆转的组蛋白表观遗传修饰，阐明其对DPSC 的调控机制使组蛋白甲基化抑制剂应用于临床调控炎症发展过程成为可能。

DPSC 在矿化分化过程中，伴随着miRNA表达水平而变化。有学者[31]通过基因芯片对DPSC中miRNA 的表达水平进行研究，发现DPSC向成牙本质细胞分化过程中has-miR-633、has-miR-559、has-miR-122水平显著上升，而has-miR-210、hasmiR-1246、has-miR-31水平显著下调，其中hasmiR-633和has-miR-10可能与DPSC矿化分化有关，但具体作用机制有待进一步研究[31]。DSPP、DMP 作为成牙分化特异性蛋白质，在牙齿发育及矿化中具有重要作用。一些研究[32-33]发现，Let-7 miRNA 家族可以作用于DMP1的3’-UTR，介导DMP1的转录后表达，而miR-885-5p、miR-586以及miR-32可以介导DSPP 的转录后表达。除了直接调控外，还有研究[34]发现miR-145可以作用于转录因子Klf4及OSX的3’-UTR ，抑制基因的表达，而Klf4的抑制又进一步导致DSPP及DMP1的抑制，从而调控牙髓间充质细胞的成牙向分化。RUNX2作为转录因子能够介导干细胞的成骨/成牙向分化，miR-218通过作用于RUNX2基因的3’-UTR调控基因表达。在DPSC 矿化、分化过程中，可以发现hasmiR-218的表达下降，进一步促进RUNX2的表达[35]。miR-135b通过与Smad4、Smad5作用，抑制基因的表达，而Smad作为BMP 信号通路中的重要转录因子，在牙髓细胞成牙/成骨向分化中具有重要作用[36]。miR-720可以通过作用干细胞标记物NANOG的基因的3’-UTR ，参与牙髓细胞的干性维持，促进牙髓细胞矿化分化，并且能通过抑制Ki-67的表达，抑制牙髓细胞的增殖[37]。

干细胞分化过程的启动会诱导产生甲基化修饰酶，引起特定基因甲基化水平的改变，而不同位点的甲基化对基因的表达可以起到抑制或促进的作用。例如，组蛋白H3K9、H3K27位点的三甲基化可介导特定基因转录的抑制，而组蛋白H3K4或H3K36位点的三甲基化则会介导特定基因转录的激活[14]。

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4 小结与展望

DPSC 作为成体干细胞，在牙髓修复和牙齿再生以及骨组织工程中具有重要作用。表观调控能够不依赖DNA 序列改变调控基因表达，在干细胞功能中发挥作用，已受到广泛关注。DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA 等构成了一个宏大的表观遗传调控网络，其相互作用共同调控干细胞的生命活动。表观遗传调控在DPSC 的研究还处于早期阶段，有待进一步研究。

通过技术研究，研制了一种多功能硫磺皮带机集成清扫装置，经性能评价验证，达到了研究目的，满足现场使用条件，硫磺粉尘质量浓度降低至6.1 mg/m3，远小于未安装前25.1 g/m3的现场平均粉尘质量浓度。形成的多功能硫磺皮带机集成清扫装置，可以从最前端将皮带上黏附的物料处理掉，有效减少硫磺粉尘污染，实现硫磺输送系统安全平稳运行，为后续硫磺皮带机清扫装置改进提供了指导依据，对解决皮带输送机沿线粉尘污染具有重要意义。研究成果可为国内同类型装置提供借鉴参考。

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