人类疱疹病毒感染可侵犯人体多种组织，引起皮肤、黏膜（包括口腔黏膜）、生殖和神经系统的感染[1-3]。由单纯疱疹病毒1型导致的脑炎，如果不及时治疗可能会危及生命[4-6]。因此，对于抗疱疹病毒药物的研究具有重要意义，自从第一个核苷类抗单纯疱疹药物——碘苷问世以来，至今已有一系列高效低毒的核苷类抗疱疹病毒药物陆续上市或投入研究。本文将对此类药物的研究现状进行简要介绍。

1 已上市的核苷类抗疱疹病毒药物

近年来，核苷类药物在抗疱疹病毒领域扮演着非常重要的角色，尤其是20世纪80年代以来涌现出大量高效低毒的核苷类药物[7-11]，其中大部分核苷类药物都是经过化学改性的嘌呤、嘧啶核苷类似物，其结构与天然核苷非常相似。其抗病毒机制主要是由于核苷类似物能够选择性地参与病毒的代谢过程，在病毒产生的酶的催化作用下形成核苷酸类似物，进而抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶的活性；或与正常的脱氧核苷酸竞争渗入病毒的DNA链，终止DNA 链的延长和合成，阻断病毒复制，从而达到抑制病毒增殖，控制感染，进而杀死病毒的目的（图1）[12-14]。现按此类抗疱疹病毒药物上市时间的先后顺序（图2），选取具有代表性的药物分别介绍如下。

MAX3232是Maxim公司推出的一款低功耗、高速率的电平转换芯片，工作电压范围为3～5.5 V.外部仅需两个0.1 μF、两个1 μF的小尺寸电荷泵电容，即可实现TTL与RS-232之间的转换.此外，MAX3232具有高速率的数据传输，在120 Kbps的速率下，依然可以保证电平转换的可靠性、稳定性.MAX3232外设图如图4所示，它可以同时完成两个串口的电平转换.

1.1 碘苷

碘苷是第一个抗单纯疱疹病毒的药物，1959年，Prusoff[15]报道了其合成路线及抗病毒活性，而在1962年，美国食品药品监督管理局批准其用于治疗疱疹病毒角膜炎[16-18]。由于该品对正常细胞毒性较大，所以仅作滴眼剂使用，临床上，用碘苷治疗疱疹性角膜炎的滴眼液的浓度为0.125%，本品具有瘙痒、疼痛、水肿、发炎、过敏等不良 反应，孕妇慎用。

  

图 1核苷类抗疱疹病毒药物的抗病毒机制Fig 1 Antiviral mechanism of anti-herpes virus nucleoside drugs

  

图2核苷类抗疱疹药物的发展历程Fig 2 The development history of anti-herpes nucleoside drugs

1.2 阿糖腺苷

阿糖腺苷为腺嘌呤阿拉伯糖苷，1973年在美国被用于治疗新生儿单纯疱疹病毒感染，是第一个系统性治疗疱疹病毒感染的药物。阿糖腺苷对单纯疱疹病毒1型和单纯疱疹病毒2型有很强的抑制作用，除此之外，对人的带状疱疹和水痘病毒也具有抑制活性，但对巨细胞病毒则无效[19-21]。本品静脉滴注后，在人体内迅速脱氨成为阿拉伯糖次黄嘌呤，具有抑制病毒DNA合成的功能。单纯疱疹病毒性脑炎日剂量为15mg·kg-1，按200mg药物、500mL输液的比率配液，作连续静脉滴注，疗程为10 d；带状疱疹日剂量为10mg·kg-1，连用5 d，用法如上。本品的不良反应为恶心、腹泻、眩晕、白细胞减少等。

1.3 阿昔洛韦

阿昔洛韦是1977年由Elion等[22]首次设计并合成的无环核苷类似物，随后Schaeffer等[23]研究表明其具有很好的抗疱疹病毒的效果，并于1981年上市。从此，阿昔洛韦就成为临床上治疗单纯疱疹和带状疱疹病毒的首选药。Elion 教授由于在阿昔洛韦的研究过程中做出了巨大贡献，于1988年被授予诺贝尔医学奖。本品的抗病毒机制为：阿昔洛韦进入感染细胞内，首先会被病毒特异性胸苷激酶转化为单磷酸盐，然后被细胞的核苷激酶进一步转化为二磷酸、三磷酸化合物，最后模拟核苷酸与病毒多聚酶结合，掺入病毒DNA并中止其延伸，从而达到抗病毒的效果。由于正常细胞不能使阿昔洛韦转化为单磷酸化合物，因此该药具有较高选择性，对正常细胞毒性较小。

更昔洛韦是阿昔洛韦羟甲基化的衍生物，于1988年上市，其抗病毒机制与阿昔洛韦相似，但更易磷酸化，且其抗巨细胞病毒、EB病毒活性为阿昔洛韦的20倍左右[24]。本品主要用于巨细胞病毒感染，尤其是免疫缺陷者所发生的危及生命或视觉的巨细胞病毒感染，剂型有250、500 mg针剂。

1.4 更昔洛韦

阿昔洛韦现在有眼膏、口服混悬剂、霜剂、片剂、输液剂等剂型。口服治疗单纯疱疹，每次剂量为200 mg，每天5次，连续5d。由于该药毒性较小，早期大剂量口服可根除单纯疱疹或带状疱疹的复发。但是由于阿昔洛韦口服的生物利用度仅为15%～30%，长期服用也有一定的不良反应，例如可引起接触性皮炎等。

目前有4种核苷类新药被研究用于治疗疱疹病毒，这些药物在体内外均表现出较好的抗疱疹病毒活性，均进入临床试验阶段，其化学结构式如图3。

1.5 索利夫定

索利夫定为5位溴乙烯基取代的胸苷衍生物，1993年上市。其在进入细胞后，在酶的作用下会转化为活性化合物索利夫定三磷酸，此活性化合物为病毒DNA 聚合酶底物的竞争性抑制剂，能够抑制酶活性[25]。

泛昔洛韦为喷昔洛韦的前药，为无环鸟苷衍生物，于1999年上市。泛昔洛韦口服吸收快，在肠壁和肝脏上，由脱脂酶和黄嘌呤氧化酶催化迅速转化为喷昔洛韦[28]。其抗病毒机制与阿昔洛韦相似，喷昔洛韦三磷酸对单纯疱疹病毒DNA聚合酶的亲和力比阿昔洛韦三磷酸弱，但喷昔洛韦在感染细胞内磷酸化的效率比阿昔洛韦高，且持续时间较长。喷昔洛韦三磷酸在单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒感染细胞内的半衰期大约为15h，故其抗病毒效果强而持久，用药次数比阿昔洛韦少。

1.6 缬昔洛韦

缬昔洛韦又名伐昔洛韦，是鸟嘌呤类似物类抗病毒药物，1995年上市。缬昔洛韦为阿昔洛韦的前药，口服后在肝脏水解为阿昔洛韦[26]。本品对水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒以及巨细胞病毒均具有较强的抑制作用，生物利用度比阿昔洛韦高3.5倍左右。

本品可用于阿昔洛韦所有适应证，在对防治骨髓移植者的单纯疱疹病毒感染上，口服缬昔洛韦500 mg每日2次的疗效与口服阿昔洛韦600 mg每日4次，的效果相当，且没有明显的不良反应。缬昔洛韦治疗水痘-带状疱疹病毒时，与阿昔洛韦相比，具有更好的疗效，同时可以减少疼痛发生率，缩短疼痛时间。本品不良反应为轻微头疼、恶心以及偶有过敏，免疫功能缺陷者长期大剂量服用缬昔洛韦（8 g·d-1）可导致溶血性贫血、血小板减少、肾功能减弱。孕妇、哺乳妇女以及2岁以下儿童慎用。

建筑工程管理及工程施工质量的控制，是一项较为复杂的工作，由于建筑工程的性质，涉及范围较广，施工周期较长，技术和材料的选择多样，这就对建筑工程的管理水平和管理质量提出了更高的要求。建筑工程管理及工程施工质量的控制工作是一个动态的发展过程，具有不确定性，因此，在建筑工程的管理工作中，要科学合理的进行施工进度计划的编制，提高施工管理人员的专业能力和综合素质，学习新的施工技术和管理技术，不断完善管控机制，提高管控意识，从而实现建筑工程管理及工程施工质量的有效控制，促进建筑行业的健康发展。

1.7 喷昔洛韦

喷昔洛韦为无环鸟苷衍生物，1996年上市。喷昔洛韦与阿昔洛韦的作用机制相似，为病毒DNA 聚合酶底物竞争性抑制剂及DNA链末端终止剂[27]。本品对水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、EB 病毒、巨细胞病毒均有抑制作用，但其口服生物利用度较低（仅为5%），因此多以1%软膏局部外用，涂于患处，每天4～5次。喷昔洛韦的不良反应为局部的灼热、刺痛、麻木，但停药后消失。

1.8 泛昔洛韦

本品对带状疱疹病毒具有很强的抑制能力，其半抑制浓度大概为0.000 4 μg·mL-1，至少比阿昔洛韦强1000倍。此药物的细胞毒性很小，但由于本品的代谢产物为二氢嘧啶脱氢酶的强抑制剂，而二氢嘧啶脱氢酶与5-氟尿嘧啶的代谢有关，当其被抑制时，5-氟尿嘧啶积累可导致严重的骨髓抑制，所以当本品与5-氟尿嘧啶合用时，可产生致死性的相互作用，故临床应用受限。

SPSS19.0软件分析,两组患者口腔舒适度、口腔修复体匹配程度、生活质量属于计量资料用t检验,采用(±s)表示;临床治疗效果、患者满意度计数资料用x 2检验,采用%表示,P<0.05,两组患者资料对比有差异具有统计学意义。

本品主要用于带状疱疹和单纯疱疹的治疗，口服泛昔洛韦单剂的生物利用度约为77%。动物实验[29]表明，口服泛昔洛韦50 mg·kg-1，每日2次，连服5d 能有效清除单纯疱疹病毒1型，其效果优于伐昔洛韦。本品推荐剂量为：治疗带状疱疹，每次500 mg，每日3次，连服7d，发疹48h内用药效果较好；治疗原发性单纯疱疹，每次250 mg，每日3次，连服5d。安全性试验表明，本品耐受性好，未见明显不良反应，妊娠及哺乳妇女慎用。

1.9 西多福韦

阿德福韦酯为腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前体药物，2002年上市[33-34]。本品除了有很强的抗疱疹病毒活性，还有很强的抗乙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒活性。其抗病毒机制与其他无环核苷类药物相似，口服后在体内迅速转变为阿德福韦，然后在酶的作用下生成三磷酸活性产物，从而抑制病毒复制。阿德福韦酯有很强的安全性和耐受性，但服用后也会出现短期的头疼、乏力和失眠等不良反应。

1.1 0缬更昔洛韦

本品主要用于艾滋病患者巨细胞病毒性视网膜炎的治疗，为450 mg片剂，口服2片，每日2次，3周后减少为每日1次，维持1周。有报道[31-32]表明，在161例口服本品防治巨细胞病毒感染的器官移植患者中，只有1例发生了感染，而在不用药者中，感染率达50%。长期服用本品可引起恶心、呕吐、腹泻、头痛等不良反应，可致中性粒细胞、血小板减少，且动物实验表明其有致畸性，能严重影响精子生成。

在物质丰裕的现代社会，人们更加关注精神愉悦和享受，精神生活相对贫乏使得人们对心理学的要求不再仅仅满足于防治心理疾病上，而且还包括找寻快乐、过幸福生活等。积极心理学的理念正好满足了人们不断追求幸福生活的需求，逐步成为当代心理学家的研究重点。在积极心理学的范畴中，流畅体验是促进人们获取幸福感的一种方法。大量研究证实了流畅体验能够带来巨大的愉悦感，并促进了个体生活质量的提高。大量实证结果表明，锻炼身体对改善消极心理有重大作用。积极心理与身体锻炼如何实现正向互促，从而提高生活质量成为人们新的思考方向。

缬更昔洛韦为更昔洛韦的前药，于2001年上市，口服后在肠黏膜及肝脏水解为更昔洛韦，其抗病毒机制与更昔洛韦相同。口服生物利用度是更昔洛韦的10倍，与更昔洛韦静脉滴注的生物利用度相近[31-32]。

1.1 1阿德福韦酯

西多福韦为无环核酸类药物，通过P-C键将磷酸基团和无环核苷连接起来，1999年上市。其活性产物为西多福韦的二磷酸产物，它主要是通过抑制病毒DNA 聚合酶的活性来抑制病毒的复制。西多福韦对巨细胞病毒有高度的抑制活性，其半抑制浓度为0.017 mg·L-1，对某些耐更昔洛韦或膦甲酸的病毒株也有活性[30]。除此之外，对单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒（水痘-带状疱疹病毒）、人类乳头瘤病毒等也有很强的抑制活性。与其他抗巨细胞病毒药物相比，西多福韦的疗效显著且持久，开始使用头2周每周给药1次（5 mg·kg-1），此后每2周只需给药1次（5 mg·kg-1），使用方便。但是本品的口服生物利用度较差（＜5%），只能静脉滴注，另外本品还有较严重的不可逆肾毒性，因此须同时滴注丙璜舒和生理盐水以减少肾毒性。

2 新的核苷类抗疱疹病毒药物的研究

坚持改革和法治双轮驱动推进全面依法治国。在法治下推进改革，在改革中完善法治，既是全面深化改革的正确路径，又是全面依法治国的内在要求。要把全面深化改革总目标和全面依法治国总目标衔接统一起来，把1000多项重大改革成果固化为更加成熟、更加定型、更加完备的法律制度，并保证得到严格执行和全面遵守，以最大限度发挥改革和法治的共同作用，在建设中国特色社会主义法治体系、建设社会主义法治国家进程中，不断完善和发展中国特色社会主义制度，推进国家治理体系和治理能力现代化。

  

图 3目前正在研究的核苷类抗疱疹药物Fig 3 In the process of anti-herpes nucleoside drugs

2.1 CMX001

CMX001为西多福韦的前体化合物，相关研究人员[35-38]主要是想通过酯化提高西多福韦的口服生物利用度以及降低其肾毒性。目前CMX001作为抗病毒药物还处于研究中，其前期体外抗病毒活性研究表明，CMX001有很好的抗水痘-带状疱疹病毒活性，半抑制浓度约为0.000 4 μmol·L-1，将西多福韦的活性提高了约1000倍。临床试验研究表明，CMX001具有很好的耐受性，受试者没有表现出肠胃肾脏等毒性。目前CMX001的临床试验正在进行中。

2.2 Cf1743及FV100

近年来，De Clercq[39]合成了一系列的核苷类似物，他发现Cf1743能选择性地抑制水痘-带状疱疹病毒，体外实验表明，其浓度为0.1 nmol·L-1时，抗水痘-带状疱疹病毒的效果比阿昔洛韦高10000倍左右。其抗病毒机制也是在细胞内经胸苷激酶磷酸化后，通过抑制DNA 聚合酶而达到抗病毒的效果。但是Cf1743的水溶性很差，口服利用度也很低。后来经修饰后发现，FV100这个前体药物可以解决这些问题。体外毒性实验研究表明，当FV100的浓度达到2 000 mg·kg-1时并没有表现出毒性。目前，FV100在美国的Ⅰ期临床试验已经完成，其口服安全剂量为大约400 mg·d-1，可以连续服用5d。目前FV100治疗带状疱疹的随机、双盲对照的Ⅱ期临床试验还在进行中[40-43]。

2.3 伐马洛韦

伐马洛韦是无环鸟苷衍生物的二元酸酯前体，此化合物具有广谱抗病毒活性，包括抑制带状疱疹病毒和EB 病毒的复制，特别是对水痘-带状疱疹病毒具有较强的抑制作用[44-46]。体外实验[44-46]研究表明，此药物的抗水痘-带状疱疹病毒活性，明显好于现有的抗水痘-带状疱疹病毒药物（对于水痘-带状疱疹病毒临床分离株，其半抑制浓度为2.0 μmol·L-1，阿昔洛韦为47 μmol·L-1，喷昔洛韦为79 μmol·L-1）。此药物进入细胞后，能迅速转化为无环鸟苷衍生物，然后在酶的作用下转化为三磷酸活性物，抑制病毒复制。前期临床试验表明，此药物具有较好的耐受性和安全性，效果均好于伐昔洛韦，目前此药物的临床Ⅰ期、Ⅱ期试验均已完成，临床Ⅲ期试验正在进行中。

2.4 马立巴韦

马立巴韦是一种新的可口服的选择性抗病毒药物，属于苯并咪唑核糖苷类似物[47-49]。其对巨细胞病毒具有独特的作用机制（可能的作用靶点为UL97激酶），并且有较好的临床安全性，包括无肾毒性或骨髓抑制。除此之外，马立巴韦在体外还对耐受现有抗巨细胞病毒药物的巨细胞病毒表现出活性。但是非常遗憾，ViroPharma于2009年公布，评价马立巴韦作为预防异体移植干细胞或骨髓移植患者感染巨细胞病毒的Ⅲ期临床试验，未达到预期的目的。可能原因为，马立巴韦在降低巨细胞病毒感染率方面，与安慰剂对照组相比的差异并无统计学意义。目前此药物的后续改进药物研究正在进行中。

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3 总结

综上所述，可以看出核苷类药物在治疗疱疹病毒性疾病方面应用十分广泛，并且疗效较好。随着基因治疗和RNA 干扰技术的快速发展，近年来该类药物的研发非常活跃。然而由于病毒的突变和耐药性，以及新型病毒的不断产生，现有的药物远远不能满足保护人类健康的需求，因此不断地设计和合成新型的核苷类化合物，从中筛选出活性较好的化合物并研发为一类新的抗疱疹病毒药物对于保护人类健康具有十分重要的意义。

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