磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT)传导通路是细胞内重要的信号传导通路之一，该通路的过表达常出现在人类恶性肿瘤中，同时在肿瘤的进展中起到非常关键的作用。因此，PI3K/AKT信号传导通路抑制剂将有可能成为治疗肿瘤的一种可行方法。

虽然AKT是PI3K下游的主要靶分子，但是它们在肿瘤中彼此又可以相互独立发挥作用，说明了这一信号传导通路的复杂性。目前的研究表明，PI3K/AKT信号传导通路与肝癌、胆管癌、肺癌、结肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展及预后密切相关[1-2]。现就该通路的构成与调节、与肿瘤的相关性及其在肿瘤治疗中的应用等综述如下。

其中,ΔCS 和ΔPS 分别表示在外生变量冲击下消费者福利和生产者福利变化量。消费者福利的变化可以分解为ΔCSd 和ΔCSm ，分别表示消费者在消费国产大豆和进口大豆时的福利变化。生产者福利的变化也可分解为ΔPSa 和ΔPSb ，分别代表政策试点区和非试点区生产者的福利变化 和分别表示市场初始均衡时的国内市场价格、国际市场价格和目标价格分别表示市场初始均衡时国产大豆需求量、试点地区大豆供给量和非试点地区大豆供给量 表示进口大豆需求曲线的垂直移动量。

1 PI3K/AKT信号传导通路的构成与调节

1.1 PI3K及其活化 PI3K是一类特异性催化磷酯酰肌醇脂物质的激酶，由一个P110(相对分子质量为110 000)催化亚单位和一个P85(相对分子质量85 000)调节亚单位构成。P110可以使底物磷脂酰肌醇2磷酸进一步转化为磷脂酰肌醇3磷酸，P85主要负责PI3K与其上游效应分子的相互作用。目前发现PI3K可分为三类，其结构、功能各异，广泛存在于各组织细胞中，参与多种组织细胞因子的激活，促进组织细胞增殖和分化，抑制细胞凋亡[3]。受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)可通过自身或与受体结合发生磷酸化，P85调节亚单位可以识别这些磷酸化位点并与之发生结合，还可以通过胰岛素受体亚单位1(insulin receptor substrate 1，IRS1)和胰岛素受体亚单位2 (insulin receptor substrate 2，IRS2)间接与其磷酸化位点发生结合，通过它们之间的结合而改变P110催化亚单位和P85调节亚单位的复合体的构象，进而消除P85对P110激酶的抑制作用，使PI3K得到活化。PI3K另外一个活化途径是通过RTK激活Ras激酶实现的，激活后的Ras激酶能够进一步激活P110催化亚单位，最终促使PI3K活化，由此可导致其下游分子的激活，使PI3K传导通路在细胞的增殖、凋亡、突变等多种病理生理过程中发挥重要的作用。

对于这种情况，需要对齿轮箱输出轴的扭矩载荷进行监测，检查并消除造成扭矩载荷过大的原因。根据风电机组的运行经验，造成齿轮箱扭矩载荷过大的主要原因有机组控制不稳定造成的转矩大幅度波动、发电机短路等。

考古学家们不仅复原了安把形式的玉钺，还出土了类似钺端饰的适于纵向观看的冠状饰。参加良渚考古发掘的刘斌先生非常看重钺的瑁和镦，他说：“如果将冠状器称作是横向的神冠，那么钺端饰则是纵向的神冠。将玉钺的前端装上这种代表神冠的玉饰，从而在玉钺的整体造型上，完成了神权与政权的融合。也正是祀神被植寓了玉钺的整体构形之后，玉钺才真正超脱了兵器的范畴——而成为一种权杖。”⑤这种见解是深刻的。

笔者整理了相关的文献发现，教育项目的概念众说纷纭，目前还没有一个明确的定义。结合笔者实际研究的教育项目案例，总结归纳出教学项目的以下三层含义。

2 PI3K与AKT的相互独立性

尽管AKT被认为是PI3K下游主要的效应分子，至少在生理过程中是这样的。但在许多肿瘤中PI3K和AKT的作用又是彼此相互独立的，AKT的磷酸化与PI3K的活化改变没有相关性。肿瘤细胞中PI3K的活化并不一定会导致AKT活化。同样在结肠癌中AKT的磷酸化与PI3K的活化状态也没有相关性。并且在使用PI3K抑制剂的细胞中，仍然可以发现AKT的活化[8-9]。通过使用PI3K抑制剂短期处理肿瘤细胞可以抑制AKT磷酸化，而长期处理未能阻止AKT的磷酸化，这意味着在慢性的PI3K抑制过程中，其他的激酶同样也可以使AKT激活。

3 PI3K/AKT在肿瘤细胞中的表达

4.2 促进肿瘤血管的生成 通过对恶性肿瘤的研究发现，血管内皮生长因子和促血管生成素Ⅰ可以激活PI3K/AKT/雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin,mTOR)传导通路，进而使乏氧诱导因子1蛋白合成和血管内皮生长因子A的表达增加, 从而促进内皮细胞的增殖及迁移，促使新生血管生成。数据表明，AKT被活化后可进一步激活内皮型一氧化氮合酶使其磷酸化，产生一氧化氮，而一氧化氮与血管内皮细胞的血管生成关系较为密切[21] 。Soler等[22] 研究发现PI3K的催化亚基P110α的激活可以促进肿瘤功能血管生成；反之可导致肿瘤功能性血管生成受到抑制，进而达到抑制肿瘤生长的目的。这与抑制肿瘤血管内皮生长因子的方法有本质的区别，故抑制P110α可能为肿瘤靶向药物的研发提供新的思路。

4.1 促进肿瘤细胞增殖，抑制其凋亡 PI3K/AKT信号传导通路的激活对促进胆管癌细胞的增殖和转移起到非常重要的作用。Chen等[18]将PI3K/AKT传导通路抑制剂NVP-BEZ235作用于胆管癌细胞株HuCCT1和CGCCA细胞，结果发现胆管癌细胞的凋亡得到明显促进；该抑制剂应用于胆管癌的小鼠模型中，同样也使肿瘤的生长受到抑制。这间接说明PI3K/AKT信号传导通路的激活对胆管癌细胞的增殖有促进作用。Shu等[19]研究显示，膀胱癌中PI3K/AKT信号通路的激活会抑制细胞凋亡，促进增殖和转移，从而促使膀胱癌的发生并影响其预后。Bai等[20]研究显示，在治疗急性淋巴细胞白血病的过程中，应用假俭草可以使PI3K和AKT的活性降低，进而使肿瘤细胞增殖受到抑制，最终促使其凋亡的发生。因此，通过抑制PI3K、AKT的活性，使肿瘤细胞发生凋亡，从而抑制其增殖及转移，这种方法可用于治疗急性淋巴细胞白血病。

4 PI3K/AKT信号传导通路在肿瘤发生与发展中的作用

4.3 调控肿瘤细胞周期 细胞由G1期向S期转化是细胞增殖的关键步骤，其调控因子包括细胞周期蛋白D1(cyclin D1)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)、mTOR等[23]。PI3K/AKT信号通路的活化可激活CDK-2和CDK-4，CDK-2、CDK-4与不同的cyclin底物结合形成复合物，诱导进入S期的细胞合成DNA、促进G1期向S期转换。PI3K/AKT调控细胞周期的另外一个途径是通过磷酸化细胞周期检测点激酶1(CHK1)的Ser280位点使CHK1失活来实现的，因为CHK1是阻止细胞从S期进入G2/M期的重要节点；CHK1受到抑制后，细胞就可以进入G2/M期。目前研究表明，细胞周期在从G2期进入到M期的过程中可被AKT调控，AKT在G2/M期存在高表达，促进细胞有丝分裂的进行[24]。然而，PI3K抑制剂可使细胞从G2期到有丝分裂的过程减缓，甚至停止，进而诱导停滞在G2期的细胞发生凋亡[25-26]。由于AKT是PI3K的下游分子，通过抑制PI3K可间接抑制AKT的活性，从而进一步促使细胞凋亡达到抗肿瘤的作用。

1.2 AKT及其活化 AKT是一种相对分子质量为57 000的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，有丝氨酸473(Ser473)和苏氨酸308(Thr308)2个活化位点，是PI3K/AKT信号转导通路中重要的蛋白激酶，其有3种不同的亚型，分别是AKT1、AKT2、AKT3[4]，又分别称为PKBα、PKBβ、PKBγ。其亚型在氨基酸的排序上具有80%以上的同源性，均有3个不同功能区的共同结构特征。作为信号传导通路中PI3K下游的重要靶分子之一，它的活化与肿瘤的发生发展、转移有密切的关系，同时受到多种细胞因子的调节，如激素、细胞因子、PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)的失活和Ras激酶的激活等均可通过不同的途径使AKT得到活化。AKT的另一种活化途径是通过其结构域与PI3K的产物结合实现的。AKT含有3种结构域，分别是PH结构域、中心催化结构域和羧基端疏水模体，其功能各不相同[5]，它在活化的过程中，同时可使其上游的一些蛋白激酶磷酸化，使自身实现从细胞质到细胞膜的转位，这是AKT活化过程中所必需的。AKT的激活并非只有PI3K活化这一唯一途径，其磷酸化过程也并不是一定要转移到膜上才能发生。有研究表明，AKT可与钙通道调节蛋白结合，从而调节其自身活性。人体当中很多细胞因子可以通过调解钙-钙调蛋白激酶的活性使AKT的Thr308位点磷酸化，从而导致AKT的激活[6]。环磷酸腺苷通过PKA(即cAMP依赖的蛋白激酶)也可以激活AKT，这一过程只是需要磷酸化Thr308位点，并不需要通过PI3K通路的激活[7]。活化的AKT可作用于下游调控单元，在抑制细胞凋亡、促进细胞分化及下调细胞周期抑制性调控因子作用中发挥作用。AKT的激活与多种肿瘤的发生密切相关，如乳腺癌、卵巢癌、大肠癌、肝癌等。

1.3 PI3K/AKT信号传导通路的调节 PI3K/AKT信号传导通路的调控有众多因素参与，其调控可分为负反馈和正反馈调节。负反馈主要是由类脂磷酸酶PTEN和SHIP2(SH2-domain containing inositol 5-phosphatase-2)调节的。PTEN可以从PIP3 的3′去磷酸使其转变为PI (4, 5) P2，SHIP2可以从PIP3的5′去磷酸使其转变为PI(3, 4) P2，从而抑制AKT及其下游的分子进一步活化。所以，通过增强PTEN和SHIP2的活性可以有效抑制PI3K/AKT信号传导通路抗细胞凋亡作用。此外，PI3K/AKT信号传导通路还受一些其他的特异性酶和蛋白的调节。研究表明，PC12细胞中存在一种神经内分泌相关的特异性磷酸酶，它通过对PI3K调节亚基P85磷酸化的抑制，进而抑制PI3K/AKT信号通路的活化，但具体机制尚未明确。有研究表明，C末端调节蛋白可以通过与AKT结合，使AKT磷酸化受到抑制，进而阻断其下游的信号传递。蛋白磷酸酶2A能够使AKT失活是通过对其Ser473位点的去磷酸化实现的。但人乳头瘤病毒癌蛋白和热休克蛋白90对AKT有保护作用，其原因是人乳头瘤病毒癌蛋白和热休克蛋白90可以与AKT结合，进一步阻止蛋白磷酸酶2A对AKT的去磷酸化。另外，PI3K/AKT信号传导通路同样也受正反馈调节。脂肪酸合酶在人类许多恶性肿瘤中均呈现高表达。在卵巢癌细胞中，PI3K/AKT信号通路中AKT活化后可进一步使脂肪酸合酶表达增高,而脂肪酸合酶又可以正反馈于PI3K/AKT信号通路。当脂肪酸合酶的活性受到抑制后，AKT的活化也随之下调，进而促进肿瘤细胞的凋亡，但具体的机制仍未能明确。

AKT家族包含3个成员，AKT1、AKT2和AKT3，它们具有同源结构，但却又各有不同。在许多恶性肿瘤中存在AKT亚型的基因突变，如结直肠癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等。在胃癌中发现AKT1基因的扩增，同时存在对化疗药顺铂产生耐药性。在乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌中同样也发现了AKT1基因的突变[13]。AKT1 E17K基因突变足以使培养基中的细胞发生改变并使小鼠模型患上白血病。AKT2基因扩增在恶性肿瘤中也经常被发现，如卵巢癌、乳腺癌、结直肠癌以及胰腺癌，并且与肿瘤的侵袭性和患者预后密切相关[14-16]。43%～60%的散发性黑色素瘤存在AKT3基因的激活同时伴有PTEM基因的缺失，随着肿瘤的进展AKT3基因的激活也随之增多[17]。所以，可以试图阻断PI3K/AKT信号传导通路为肿瘤的治疗提供新的研究方向。

目前，PI3K在肿瘤中的作用引起了人们广泛的关注。研究表明，恶性肿瘤中的PI3K基因常常出现基因突变或基因增殖，如在结肠癌、胃癌、乳腺癌及恶性胶质细胞瘤中均发现PI3K P110α亚基的编码基因发生了突变[10]。其中2个突变最为重要：其一是外显子20 (H1047R)，它可以使相关的酶自发激活；其二是外显子9 (E545K)，其可以阻断调控亚基P85对P110α的抑制作用[11]。而且，这些突变的致癌风险在试验阶段已经得到了验证；相反，在其他亚基P110β、P110γ和P110δ中却没有发现致癌的基因突变，这些亚基的上调在很多肿瘤中被发现。在细胞体外培养中发现，野生型P110β、P110γ和 P110δ的过表达可以导致细胞突变[12]。除了P110α的突变外，在子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和结直肠癌中也发现了调节亚基P85α的突变或是基因增殖。

PI3K/AKT信号传导通路作为细胞内重要的信号传导通路之一，其主要作用为抑制细胞凋亡、促进增殖。PI3K/AKT信号通路在多种恶性肿瘤中出现调控异常，进而促进肿瘤细胞增殖及新生血管的生成、抑制细胞凋亡，并且与肿瘤的侵袭和转移密切相关。

4.4 促进肿瘤的侵袭与转移 肿瘤细胞的运动能力在肿瘤的侵袭和转移中起着非常重要的作用。增强细胞的运动能力可以通过AKT/mTOR/P70S6KP70(核糖体蛋白S6激酶)途径实现，活化P70S6K可使肌动蛋白的结构发生改变，从而增加细胞的运动能力。活化后的AKT可以通过增加核转录因子κB的转录活性，从而使肿瘤细胞的运动能力进一步得到增强。黏附分子E-钙黏素是一种糖蛋白，其位于细胞膜的表面，能够使细胞与基质以及细胞之间存在一定的黏附力，从而抑制癌细胞从组织中脱落，进而抑制其浸润和转移[27]。研究表明，PI3K的介导可以使卵巢癌中的E-钙黏素表达明显降低，从而促使癌细胞的转移[28]。通过对胆管癌及胆管癌细胞株进行研究，Yothaisong等[29]发现PI3K/AKT信号通路在胆管癌组织中呈现高表达，胆管癌的转移与mTOR、P85α和糖原合成酶激酶3的表达呈正相关，这些分子又存在于PI3K通路中；通过使用PI3K/AKT信号通路抑制剂NVP-BEZ235可使胆管癌细胞的侵袭和转移得到明显抑制。说明PI3K/AKT信号通路激活对肿瘤的侵袭与转移有促进作用。

5 PI3K/AKT信号传导通路与肿瘤的治疗

在肿瘤的治疗中，针对信号传导通路的靶向治疗将会成为颇有前景的手段[30]。伊马替尼在治疗慢性粒细胞白血病中获得最初的成功已经使这种方法得到了验证，同时也促进其他治疗手段的发展[31]。迄今为止，很多研究表明基因突变导致肿瘤的生长，而针对此突变基因的靶向治疗药物已经进入临床试验，如威罗菲尼已经被证实可以延长转移性黑色素瘤患者的生存期[32]。考虑到进展期黑色素瘤对常规治疗效果较差这一事实，这一研究成果引起人们的广泛关注。尽管如此，靶向治疗仅仅只是延长进展期肿瘤患者的生存期，并无法将其治愈。

在肿瘤中PI3K/AKT信号传导通路频繁出现调控异常，而该信号传导通路在调控细胞增殖、抗凋亡、转移中发挥重要的作用，故有可能提供一个重要的抗肿瘤治疗靶点。在过去的几年中，以PI3K和AKT为治疗靶点的研究非常广泛，并已进入临床试验阶段[33-34] 。与其他靶向治疗相似的是，肿瘤的抗药性限制了药物的作用。除了应用PI3K/AKT抑制剂以外，还有一些针对该通路肿瘤治疗的其他方法，如RNA干扰技术和反义技术。因此，明确PI3K/AKT在信号传导通路中的相互作用显得尤为重要，这将为肿瘤的治疗提供新思路、开拓新方法。

6 展 望

PI3K/AKT信号传导通路通过激活其下游多种效应分子，可抑制细胞凋亡、加快恶性肿瘤新生血管生成、促进侵袭转移，在肿瘤的发生发展中扮演重要角色。尽管很多研究已经证实AKT是PI3K下游主要的效应分子，但仍有研究证据强调了AKT和PI3K功能在肿瘤中的相互独立性。因此，PI3K抑制剂对其通路的下游分子AKT的作用非常有限。鉴于目前对PI3K/AKT信号传导通路作用及调节机制认识的局限性，有待于解决的问题还很多，如PI3K/AKT信号传导通路与其他信号传导通路之间的关系、通过什么样的途径灭活AKT等。将来的研究需要更进一步了解PI3K和AKT在肿瘤中的复杂关系, PI3K和AKT联合抑制剂治疗肿瘤也需要进一步探讨。随着对PI3K/AKT信号传导通路研究的深入，PI3K/AKT信号传导通路作为恶性肿瘤治疗靶点的研究引起科学家们的广泛兴趣，以抑制PI3K/AKT信号传导通路激活为靶点的药物研发将会为恶性肿瘤的治疗提供新思路和新方法，多途径的联合靶向治疗将会为恶性肿瘤的治疗提供更为广阔的研究空间。

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