原发性胆汁性肝硬化是一种病因不明、慢性、渐进性的自身免疫性疾病，主要特征表现为非化脓性小胆管炎症、肝细胞纤维化及坏死等，好发于中年女性，患者可出现乏力、瘙痒、黄疸等临床症状，若未得到有效的治疗，极易进展成肝硬化、肝衰竭等，危及生命[1]。相关数据显示，该病的年发病率大约在0.33/10万～5.8/10万，属北美、北欧国家发病率最高[2]。既往我国原发性胆汁性肝硬化的发病率并不高，但随着对疾病认识的不断加深及检测技术的进步，原发性胆汁性肝硬化的检出率近年来呈不断上升趋势[3]。熊去氧胆酸是治疗该病的首选药物，已被国际指南推荐。该药可明显延长患者肝移植等待时间，提高预后，但也有较多报道指出，该药物不应答率较高，部分患者疗效欠佳[4-5]。近年来，国外有学者[6-7]先后指出在熊去氧胆酸联合贝特类药物应用于应答欠佳的原发性胆汁性肝硬化患者中可提高肝功能改善程度，但国内类似报道较少。本研究探讨原发性胆汁性肝硬化患者中应用苯扎贝特联合熊去氧胆酸的疗效，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年5月至2017年5月四川省巴中市中心医院就诊的90例原发性胆汁性肝硬化作为研究对象，诊断标准参照《原发性胆汁性肝硬化诊断和治疗共识( 2015)》[8]。病例纳入标准：(1)符合原发性胆汁性肝硬化诊断标准，分期Ⅱ～Ⅲ期者；(2)近期未接受过其他治疗方案者；(3)对此研究知情同意者。排除标准：(1)影像学检查显示肝外胆管梗阻者；(2)由于病毒性、酒精性、药物性肝炎、其余自身免疫性肝病所继发的肝功能损伤者；(3)合并大量顽固性腹水、感染等终末期并发症者；(4)合并脑、肾、心、造血系统疾病等者；(5)对研究药物过敏者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组45例。观察组男6例，女39例；年龄36～65 岁，平均(49.78±8.54)岁；病程1～9年，平均(4.87±1.30)年。对照组男4例，女41例；年龄34～66岁，平均(50.28±8.26)岁；病程1～10年，平均(4.69±1.42)年。两组性别、年龄、病程等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已取得医院伦理委员会批准。

1.2 方法 两组均给予支链氨基酸、维生素类等基础药物治疗，若合并腹水的患者适当给予利尿剂，伴有低蛋白血症的患者则酌情补充清蛋白。

对照组使用熊去氧胆酸(江苏黄河药业股份有限公司，国药准字H32024715)治疗，15 mg/kg·d-1，早晚两次口服；观察组在对照组的基础上联合苯扎贝特(江苏天士力贝特制药有限公司，国药准字H20010013)治疗，200 mg/次，2次/d。两组均连续治疗3个月。

1.3 观察指标 (1)于治疗前、后，采集4 mL空腹上肢静脉血，以3 000 r/min的速度离心5 min，提取上层血清储存至冷冻箱中以备检测，使用磷酸苯二钠法检测碱性磷酸酶(ALP)，速率法检测谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)，钒酸盐法检测总胆红素(TBil)，试剂盒均购于上海科华生物工程股份有限公司，并使用酶联免疫吸附法(ELISA)检测免疫球蛋白(IgM)，试剂盒购于上海晶抗生物工程有限公司，检测均使用日本Olympus全自动生化分析仪2700型；(2)于治疗前、后，使用法国Echosens公司生产的Fibroscan仪检测肝脏弹力硬度值，检测方法：取仰卧位，右手置于脑后尽量延伸，探头和皮肤表面垂直，位置选择右腋中线和腋前线间的7～9肋间隙之间，均测量10次，取中位数为最终结果；(3)比较治疗前、后乏力、瘙痒、黄疸、腹水症状的改善情况；(4)记录用药期间不良反应。

1.4 疗效评价标准 参照文献《自身免疫性肝病基础与临床》[9]，完全反应：乏力、瘙痒、黄疸等症状明显改善，ALP、GGT、ALT、AST、TBil恢复正常，或持续降低至正常上限的两倍之内；部分反应：乏力、瘙痒、黄疸等症状有所缓解，肝功能各指标表达部分降低；无反应：临床症状、体征、实验室指标等均无明显改善，甚至加重。以完全反应+部分反应为总有效率。

1.5 统计学方法 采用SPSS18.0统计软件处理数据，正态分布计量资料以均数±标准差)表示，组间比较使用独立样本t检验；计数资料以百分率(%)表示，组间比较采用χ2检验；等级资料组间比较采用秩和检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗后，观察组临床疗效总有效率明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

 

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

  

组别n完全反应部分反应无反应总有效率观察组4525(55 56)16(35 56)4(8 89)41(91 11)对照组4518(40 00)12(26 67)15(33 33)30(66 67)u/χ22 2178 073P0 0270 004

2.2 两组治疗前、后肝功能比较 治疗前，两组ALP、GGT、ALT、AST、TBil比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组ALP、GGT、ALT、AST、TBil均较治疗前显著降低(P<0.05)，观察组ALP、GGT、ALT、AST、TBil明显低于对照组(P<0.05), 见表2。

2.3 两组治疗前、后IgM、肝脏弹力硬度值比较 治疗前，两组IgM、肝脏弹力硬度值比较均无显著差异(P>0.05)；治疗后，两组IgM、肝脏弹力硬度值较治疗前均显著降低(P<0.05)，观察组IgM、肝脏弹力硬度值明显比对照组低(P<0.05)，见表3。

2.4 两组治疗前、后临床症状发生情况比较 治疗前，两组乏力、瘙痒、黄疸、腹水症状构成比差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组乏力、瘙痒、黄疸、腹水发生率较治疗前均显著降低(P<0.05)，对照组乏力、瘙痒发生率较治疗前均降低(P<0.05)，黄疸、腹水发生率差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组乏力、瘙痒、黄疸发生率明显低于对照组(P<0.05)，见表4。

2.5 两组不良反应比较 治疗期间，对照组出现4例胃肠道不适，观察组出现3例胃肠道不适，2例头晕头痛，1例便秘，症状均较为轻微无需特殊处理，两组治疗期间均未发生胆绞痛、肾功能损伤等严重不良反应，不良反应总发生率分别为8.89%、13.33%，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.450，P=0.502)。

 

表2 两组治疗前、后肝功能比较

  

组别nALP/(U/L)GGT/(U/L)治疗前治疗后治疗前治疗后观察组45313 93±38 12147 82±22 93∗115 23±21 3160 45±15 93∗对照组45309 58±42 93178 41±27 41∗118 45±19 4376 94±17 41∗t0 5085 7420 7494 688P0 6120 0000 4560 000组别nALT/(U/L)AST/(U/L)TBil/(μmol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4563．23±15．6045．85±8．47∗46．78±7．4034．34±4．59∗17．89±3．5810．23±1．59∗对照组4565．19±14．7852．39±10．42∗45．97±8．1539．10±6．32∗18．16±3．2713．47±2．13∗t0．6123．2670．4944．0880．3748．177P0．5420．0020．6230．0000．7100．000

与本组治疗前比较，*P<0.05。

 

表3 两组治疗前、后IgM、肝脏弹力硬度值比较

  

组别nIgM/(g/L)肝脏弹力硬度值/kPa治疗前治疗后治疗前治疗后观察组454 68±1 243 40±0 52∗12 19±2 418 78±1 50∗对照组454 80±1 053 98±0 76∗11 87±2 7810 15±1 75∗t0 4954 2250 5833 987P0 6210 0000 5610 000

与本组治疗前比较，*P<0.05。

 

表4 两组治疗前、后临床症状发生情况比较[n(%)]

  

组别n乏力瘙痒黄疸腹水治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4526(57 78)4(8 89)∗21(46 67)5(11 11)∗10(22 22)1(2 22)∗7(15 56)1(2 22)∗对照组4524(53 33)11(24 44)∗23(51 11)13(28 89)∗11(24 44)7(15 56)8(17 78)4(8 89)χ20 1804 6360 1784 4440 0624 9390 0801 906P0 6710 0310 6730 0350 8030 0260 7770 167

与本组治疗前比较，*P<0.05。

3 讨 论

目前原发性胆汁性肝硬化的发病机制仍未得到明确阐明，多数研究认为其与自身抗体、感染、遗传、饮食习惯等存在关系，可进展为肝纤维化、肝硬化，严重的甚至出现肝衰竭[10-11]。而积极改善患者肝生化指标在延缓病情中显得极为重要[12]。熊去氧胆酸从20世纪80年代中晚期便开始应用于原发性胆汁性肝硬化的治疗中，它是一种无毒性的亲水胆酸，主要作用是促进胆汁分泌，并对疏水性胆酸的细胞毒产生抑制作用，诱导细胞凋亡，对肝细胞、胆管细胞等产生保护作用，并有多个荟萃分析、大型随机对照研究显示，该药物在降低ALP、GGT、ALT、AST、TBil表达上效果显著，对早期病变疗效显著，且不良反应少[13-14]。但也有较多报道指出，对于临床症状出现之后、生物化学指标明显异常的患者在服用熊去氧胆酸后应答欠佳[15-16]。苯扎贝特目前多用于治疗高甘油三酯血症患者，具有明显的降脂及改善内皮功能作用[17-18]。近年来，国外部分学者基于苯扎贝特的药理机制的研究，发现其在原发性胆汁性肝硬化中也可获得较为满意的疗效，Mizuno等[19]一项小样本研究显示，在基础治疗上联合苯扎贝特可明显改善患者ALP、GGT、ALT、AST、甘油三酯等生化指标，且未发生严重不良反应。

本研究结果显示，两组ALP、GGT、ALT、AST、TBil、IgM、肝脏弹力硬度值及乏力瘙痒等临床症状体征较治疗前均得到明显改善，但联合用药的患者各指标改善程度更明显，且临床疗效高达91.11%，明显比单独使用熊去氧胆酸患者的66.67%高，提示联合用药更有助于改善患者肝生化指标及肝硬度。苯扎贝特作为非选择性的脂质过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)激动剂，可通过激活PPARs发挥作用，令多重耐药基因、糖蛋白等表达增加，促使磷脂在胆汁分泌，和疏水胆汁酸形成胶体，发挥胆管上皮保护作用[20]，再加上熊去氧胆酸促胆汁分泌，两药相互协同，进一步提高临床疗效。Asghar等[21]研究也显示，PPARs参与着原发性胆汁性肝硬化患者的脂质代谢改变及炎症反应，而激动PPARα对固醇7α-羟化酶、固醇27-羟化酶具有抑制作用，有助于减少胆汁酸的合成。此外，熊去氧胆酸的降IgM作用已被既往研究证实，而联合用药后IgM降低更明显的机制考虑和苯扎贝特可保护胆管上皮细胞，减少自身抗原的呈递和释放相关。本研究还发现，对照组和观察组不良反应发生率分别为8.89%和13.33%，两组比较无显著差异，提示联合用药并未增加药物不良反应，安全性高，和Dohmen等[22]研究的结果相似。但本研究观察时间较短，对于联合用药改善患者远期疗效及长期不良反应上仍需要进一步深入研究。

新型换热式铝电解槽的结构设计技术主要以挪威海德鲁公司(Norsk Hydro A.S)和法国彼施涅公司(Pechiney)的技术为代表[3,5] (图3、图4)。海德鲁公司在电解槽钢壳内侧直接采用碳化硅成型冷却装置，用于回收电解槽侧部散失的热量；彼施涅公司是在槽壳外部安置一定数量的多孔性材料层，在多孔性材料层中通入空气、金属蒸汽等，以此为介质回收电解槽侧部散失的热量。

综上所述，在原发性胆汁性肝硬化患者中应用苯扎贝特联合熊去氧胆酸效果显著，可有效改善患者肝功能、肝脏弹力硬度值等指标，显著缓解乏力、瘙痒等临床症状，且联合用药并未增加药物不良反应，临床应用价值高。

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