横纹肌溶解综合征(rhabdomyolysis syndrome，RM)是指由多种因素造成人体肌纤维坏死，细胞内容物释放入血液循环中的临床综合征。循环中大量的肌红蛋白进入肾小管，并在酸性尿液中沉积，堵塞肾小管，可引起急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)[1-2]。RM合并AKI患者的病情严重，预后效果较差，病死率达20%～50%。因此，需要寻找合适的治疗方式提高疗效。临床上常通过纠正患者的低血容量，促进肌红蛋白从肾脏中排出以及保护患者的肾功能方面展开治疗。连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)是一种主要的治疗方案，可清除有害物质，减少肾功能恢复时间，稳定患者的内环境[3-4]。乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，能够减少氧自由基生成，抑制炎症因子的释放，改善人体组织的灌注以及免疫调节功能，能有效地保护肾脏，目前被广泛地应用于胰腺炎及重症感染等疾病中[5-6]，但在RM合并AKI中的疗效目前鲜少报道。本次研究旨在观察乌司他丁辅助CRRT治疗重症RM合并AKI患者的疗效及对患者肾功能及预后的影响，为临床治疗提供参考依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2017年1月山东省德州市人民医院收治的40例重症RM合并AKI患者，其中男30例，女10例，年龄29～69岁，平均(56.3±4.5)岁；入院0～3 d内表现为少尿或无尿，34例并发肝功能损伤，6例出现多器官功能障碍综合征(MODS)；RM发生诱因：重症感染26例，运动过量8例，酒精中毒2例，频繁癫痫和糖尿病酮症酸中毒各2例。按随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组20例。观察组男16例，女4例，平均(56.0±4.7)岁，其中16例并发肝功能损伤，4例出现MODS。对照组男14例，女6例，平均(56.7±4.1)岁，其中18例并发肝功能损伤，2例出现MODS。两组患者性别、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究已取得本院医学伦理委员会批准，所有患者及其家属均自愿签署知情同意书。

1.2 病例纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合RM诊断标准[7]；(2)符合AKI诊断标准[8]；(3)有明确的RM诱因；(4)无肾脏病史。

1.2.2 排除标准 (1)慢性肾功能不全者；(2)有肾前性或肾后性肾功能不全者；(3)哺乳期或妊娠期妇女；(4)患者在治疗时因心、肝、肺等脏器(除肾脏外)衰竭而死。

1.3 方法

两组患者在入院后均采取保肝、补液、适当氨基酸及维生素等常规治疗。对照组患者采取CRRT(瑞士Infomed公司)治疗，观察组采用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H2016134)联合CRRT进行治疗。对照组患者先通过连续性静脉—静脉血液进行治疗，并选择右边颈部内的静脉作为血管通路，留置双腔深静脉埋管，通过血液透析机器，向前稀释1 L/L，后稀释1 L/L，治疗时间为8 h/d，置换液体总量控制为30～48 L，净超滤控制为2～4 L/d。选择低分子肝素进行抗凝，开始给予1 600U，之后再以250～1 000 U/h增加普通肝素。当患者以连续性静脉—静脉血液治疗3 d后，进行间隔性治疗，3次/周。观察组患者在对照组治疗基础上加用乌司他丁静脉滴注治疗，剂量为20万U，2次/d，间隔时间为8 h，疗程为7 d。

1.4 观察指标

(1)分别于确诊当天及治疗7 d后，抽取患者外周静脉血约5 mL，加入乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝剂，3 000 r/min离心5 min，离心后取上层血浆，使用全自动生化分析仪奥林巴斯AU 2700检测患者血浆肌红蛋白、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶及肾功能指标(血尿素氮、血肌酐、血乳酸、血钾)水平。(2)通过电话、复查及家庭探访的方式对两组患者进行随访，记录两组患者在治疗后1个月内的死亡情况。(3)采用急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)评价两组治疗后7 d病情严重程度，分值越高，表示患者病情越重，预后越差。(4)收集患者入院时及治疗后12 h的尿液各50 mL，以1 500 r/min离心5 min后取上清液，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)和尿肾损伤分子-1(KIM-1)水平，ELISA试剂盒购自R&D公司，检测过程严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.5 统计学方法

所有数据采用SPSS 19.0进行分析，计数资料以百分率(%)表示，率的比较采用χ2进行检验；计量资料以均数±标准差)表示，两组间比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前、后肾功能比较

治疗前，两组患者尿KIM-1、NGAL水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，观察组治疗后12 h 尿KIM-1、NGAL水平显著低于治疗前及对照组(P<0.05)，见表3。

2.2 两组患者治疗前、后横纹肌溶解释放细胞内容物水平比较

RM会造成患者肌细胞内的物质进入细胞外液及血液循环中，导致内环境失衡，严重时患者会出现急性肾损伤[9-10]。有研究表明，RM患者在1 d内死亡的主要原因是由于患者出现休克以及高钾血症[11-12]；而7～12 d内死亡主要因肌红蛋白性AKI所致[13]。因此，及时、有效清除血液肌红蛋白，有助于帮助患者缓解血容量不足，改善肾功能。目前，透析是一种常见的治疗方式[14]。与普通间断透析方式对比，CRRT治疗血流动力学更加稳定，且可有效将Mb、氧自由基及细胞因子清除。有研究表明，早期CRRT干预有利于提高AKI患者的预后[15]。乌司他丁是一种糖蛋白，可有效抑制蛋白酶、脂水解酶，还可改善人体的免疫功能。有研究表明，乌司他丁对于脓毒症、重症胰腺炎等所导致的AKI具有良好的疗效[16]。

2.3 两组患者治疗后1个月内的病死率及治疗后7 d APACHEⅡ评分比较

NGAL及KIM-1是AKI早期诊断的敏感性和特异性标志物。NGAL在人体中分布广泛，泌尿系统中主要在肾脏近曲小管上皮细胞中表达，其表达水平升高主要在肾损伤18 h内。KIM-1多在缺血、肾毒性等所致AKI的肾小管上皮细胞中高表达，并会裂解排入尿中，其表达水平升高主要在肾损伤12～24 h内。观察组患者治疗后12 h的尿KIM-1、NGAL水平显著更低，表明乌司他丁可有效控制AKI的发展，改善病情，提高患者的治疗效果。常江等[19]研究发现，乌司他丁对重症急性胰腺炎并发AKI患者具有一定治疗作用，通过抑制急性期NGAL及KIM-1细胞因子表达，减轻肾小管损伤而保护肾功能。庞静等[20]研究发现，乌司他丁可降低脓毒症AKI患者尿中NGAL、KIM-1水平，并有助于肾脏损伤恢复。本次研究中，两组患者的NGAL及KIM-1的表达均降低，且观察组明显低于对照组(P<0.05)，说明乌司他丁可有效改善AKI患者的病情，抑制病情恶化。

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2.4 两组治疗前、后患者尿KIM-1、NGAL水平比较

两组患者治疗7 d后血浆尿素氮、肌酐、乳酸和钾水平均较治疗前显著下降(P<0.05)，且观察组治疗后各指标水平显著低于对照组(P<0.05)，见表1。

 

表1 两组患者治疗前、后肾功能比较

  

组别n血尿素氮/(mmol/L)血肌酐/(μmol/L)血乳酸/(mmol/L)血钾/(mmol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组2028 7±4 612 4±2 6∗#372 4±15 3128 4±9 3∗#3 8±1 12 0±0 9∗#5 1±0 83 5±0 4∗#对照组2028 3±5 218 7±3 1∗374 3±17 4228 3±12 1∗3 9±1 22 8±0 6∗5 3±1 04 2±0 6∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

 

表2 两组患者治疗前、后横纹肌溶解释放细胞内容物水平比较

  

组别n肌红蛋白/(μg/L)肌酸磷酸激酶/(U/L)乳酸脱氢酶/(U/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组20291 3±23 1178 3±125 3∗14394 2±439 4300 6±68 4∗800 5±85 3240 5±53 3∗对照组20305 3±34 3179 8±137 9∗14384 0±472 2312 3±59 3∗789 3±73 2255 3±59 0∗

与本组治疗前比较，*P<0.05。

 

表3 两组患者治疗前、后尿KIM-1、NGAL水平比较

  

组别nKIM⁃1/(μg/L)NGAL/(mg/L)治疗前治疗后12h治疗前治疗后12h观察组200 76±0 240 62±0 28∗#0 62±0 190 50±0 18∗#对照组200 75±0 230 74±0 250 61±0 210 60±0 17

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

3 讨 论

经治疗后，两组患者血浆肌红蛋白、肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶水平均显著下降(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

CRRT可通过良好通透性、相容性高的滤器进行过滤，可调节人体血液电解质平衡，稳定血液动力学，清除血液中的内毒素，替代肾脏功能，延长血液净化时间[17-18]。本研究中，两组患者的细胞内容物水平较治疗前明显改善，其血浆肌红蛋白、肌酸磷酸激酶及乳酸脱氢酶水平均明显降低(P<0.05)，但两组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。这表明两组患者的治疗方式在清除细胞内容水平方面并无显著差别。

她奇怪地望着我，想了想，终于明白了，微微一笑说：“好，你先走吧！”松了手。我如获大赦一样，扛起来飞跑，像逃命。听见巴克夏对她说：“对不起，我们先走，在乡政府门口等您——”也跟了上来。

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对照组4例患者(20.0%)并发多脏器功能衰竭于发病9 d后死亡，观察组治疗后1个月内无死亡病例。观察组治疗后7 d的APACHEⅡ评分为(20.1±3.4)分，显著低于对照组的(32.3±5.1)分。两组病死率和APACHEⅡ评分比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

大部分乡村百姓曾对民间传统节日非常重视，如中秋节、春节、元宵节等，乡民会聚在一起祭祖、设宴、载歌载舞、欢声笑语，将传统节日举办的红红火火，彰显了乡村欣欣向荣的气息。然而，当今大多数乡村群众不再注重这些“老气息”，转而追求洋文化，大张旗鼓地庆祝西洋节日，如情人节、圣诞节、万圣节等。久而久之，传统节日失去了往日的地位，人们普遍对传统文化持轻视冷漠的态度，不注重对优秀文化传统的传承与保护。随着城市化的普及，乡民向往城市生活，认为乡村无法实现个人价值，只有城市才能体现自我价值，盲目追求所谓的“城市身份”[6]。

炎症反应、氧化应激、缺血再灌注是RM患者合并AKI的主要原因，而乌司他丁可有效地抑制炎症反应，改善免疫功能，进而发挥抑制AKI的作用。乌司他丁通过提高人体肾小球、肾小管细胞膜的稳定性，抑制炎症介质，从而缓解肾脏缺血再灌注损伤，改善人体内循环。曹波等[21]研究表明，乌司他丁在脓毒症合并AKI大鼠中发挥了良好的肾脏保护作用。潘志国等[22]研究发现，乌司他丁可抑制横纹肌溶解大鼠血浆IL-6和TNF-α的释放，并对机体横纹肌具有保护作用。沈建明等[23]探讨了乌司他丁对大鼠中毒性AKI的治疗作用及其机制，结果发现乌司他丁通过抑制肾组织氧化应激，下调促炎症因子水平治疗大鼠中毒性AKI。以上研究均提示，乌司他丁在脏器损伤中抑制炎症反应、治疗效果、改善病理等方面的优势，发挥保护脏器的效果。本研究结果显示，与对照组相比，观察组患者治疗后血浆尿素氮、肌酐、乳酸和钾水平显著降低，病死率、APACHEⅡ评分亦明显降低，表明乌司他丁可有效保护肾功能，缓解肾损伤，改善重症RM合并AKI患者的预后，其机制可能与降低炎症因子表达水平相关。

综上所述，乌司他丁辅助CRRT可有效清除RM合并AKI患者血液中的肌红蛋白水平，减轻肾损伤，改善预后，值得临床推广应用。

参考文献：

[1] 宋一丹，樊 蓉，王 婷，等.1例横纹肌溶解综合征合并多脏器衰竭患者行高截留量连续性血液透析的护理[J].中华护理杂志，2015,50(10):1273-1275.

[2] 张玉坤，詹 英，陈 军，等.横纹肌溶解综合征早期病人采用血液灌流预防急性肾功能衰竭的效果[J].中华麻醉学杂志，2014，34(7):889-890.

[3] 祝 亮.采用连续性肾脏替代与间歇性血液透析治疗重症急性肾衰竭的临床效果对比研究[J].临床和实验医学杂志，2014，13(6):476-478.

[4] 康 凯，杨荣利.连续性肾脏替代治疗感染性急性肾损伤最佳时机研究[J].中国实用内科杂志，2014，34(12):1189-1193.

[5] 曾德福，石齐芳.乌司他丁辅助治疗ICU内老年重症肺炎的临床观察[J].广西医科大学学报，2014，31(5):835-837.

[6] KARNAD D R，BHADADE R，VERMA P K，et al.Intravenous administration of ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor) in severe sepsis:a multicenter randomized controlled study[J].Intensive Care Medicine,2014,40(6):830-838.

[7] LUCK R P,VERBIN S.Rhabdomyolysis:a review of clinical presentation,etiology,diagnosis,and management[J].Pediatric Emergency Care,2008,24(4):262-268.

[8] MOLITORIS B A,LEVIN A,WARNOCK D G,et al.Improving outcomes of acute kidney injury:report of an initiative[J].Nephrology,2007,3(8):439-439.

[9] ZONG W Q,ZHEN S Q,YUAN B J,et al.Epidemiological analysis of rhabdomyolysis syndrome caused by crayfish in Jiangsu province during 2012 to 2014[J].Journal of Food Safety and Quality,2015,6(10):4258-4261.

[10] SA Y K,YANG H,JUNG H K,et al.Olanzapine-induced diabetic ketoacidosis and neuroleptic malignant syndrome with rhabdomyolysis:a case report[J].Endocrinology and Metabolism,2013,28(1):70-75.

[11] 李世军,许书添,高二志,等.横纹肌溶解症相关急性肾损伤[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2016,25(1):14-18.

[12] 袁小鹏,陈传宝,周 健,等.横纹肌溶解合并急性肾损伤供肾移植后受者的临床疗效[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2016,25(2):124-127.

[13] 刘竹枫,张碧丽,王文红,等.儿童急性横纹肌溶解症的临床特点[J].中国当代儿科杂志,2015,17(11):1253-1256.

[14] 李 芬,时淑侠,王艳芬,等.舒适护理应用于血液透析患者对心理状况及不良并发症的影响[J].国际精神病学杂志,2015,42(4):124-127.

[15] 康 凯,杨荣利.连续性肾脏替代治疗感染性急性肾损伤最佳时机研究[J].中国实用内科杂志,2014,34(12):1189-1193.

[16] 孙小聪,邵义明,黄 河,等.乌司他丁对脓毒症急性肾损伤肾功能的保护作用[J].中华实验外科杂志,2015,32(4):910-912.

[17] 李 捷.乌司他丁联合CRRT治疗对急性呼吸窘迫综合征患者内皮氧化性损伤和炎症性损伤的影响[J].海南医学院学报,2017,23(8):1044-1047，1051.

[18] 李万华.乌司他丁联合CRRT在感染性休克患者中的使用分析[J].海峡药学,2017,29(8):168-169.

[19] 常 江,王 颖,王 法.乌司他丁对重症急性胰腺炎并发急性肾损伤的临床干预观察[J].中国中西医结合肾病杂志,2016,17(5):425-426.

[20] 庞 静,韩 林,黄敏燕,等.乌司他丁对脓毒症急性肾损伤患者尿NGAL、KIM-1、L-FABP水平的影响[J].内科急危重症杂志,2017,23(2):133-135.

[21] 曹 波,张琳琳,柴春香,等.乌司他丁对脓毒症致急性肾损伤大鼠肾脏病理及尿相关指标的影响[J].中国当代医药,2014,21(6):11-14.

[22] 潘志国,邵 玉,陈 怿,等.乌司他丁对甘油诱导横纹肌溶解大鼠IL-6、TNF-α释放的影响及其对横纹肌的保护作用[J].解放军医学杂志,2014,39(2):105-108.

[23] 沈建明,邓妍妍,张艳霞,等.乌司他丁治疗大鼠中毒性急性肾损伤[J].重庆医学,2014,43(29):3929-3931，3934.