特纳综合征是女性的一条X染色体全部或部分缺失导致的临床综合征，是最常见的先天染色体畸形之一。特纳综合征最突出的表现是身材矮小，大部分患者会发生性腺功能减退，而且常并发代谢疾病。患者的骨密度显著低于常人，甚至接近1/3的患者曾骨折[1]。大部分患者智力正常，但她们神经心理功能部分受损的风险更高，且学龄患者在学校的胜任力不足，行为问题比同龄人更为严重[2]。生长激素及雌激素可以改善这些症状，被FDA批准用于特纳综合征患者的治疗。

沙沟泥石流重度为1.642～1.801 t/m3，为稀性泥石流，稀性泥石流流速计算采用铁二院推荐公式：

在生长发育的关键时期，药物只有在特定的时间窗使用，才能发挥其最大的功效。因此，特纳综合征治疗时机的把握非常关键。有研究认为治疗起始时间与终身高负相关[3]，也有研究表明两者没有关系[4]；一些研究表明推迟雌激素治疗能提高终身高[5]，而有的研究表明较早雌激素治疗对身高、骨骼等有好处[1,6]。目前很少有研究者全面阐明及时治疗及推迟治疗的利弊。本文将讨论生长激素及雌激素治疗的起始时间与身高、骨骼健康、心理认知及行为、脂类代谢等预后的关系，阐述及时开始及推迟开始治疗的优点及顾虑。

1 及早开始治疗与预后

及早开始治疗能给特纳综合征患者带来许多获益。及早开始生长激素治疗能提高身高，且对骨骼健康没有负面影响。及时开始雌激素治疗能提高骨密度，改善骨骼健康，还能促进心理健康，改善行为状况，对脂类代谢可能也有一定的好处。

1.1 身高获益

生长激素治疗能提高特纳综合征患者的终身高，而在一定的范围内提早治疗起始时间会使这一效果更加显著。在2010年Menke的研究中，特纳综合征患者按照生长激素治疗起始年龄被分为3个组(2～8、8～12和12～16岁)，结果表明身高增益随着起始年龄的增加而依次下降，而且当生长激素与氧雄龙(oxandrolone)联用时结果也是类似的[7]。由于特纳综合征患者终身高的影响因素众多，为了阐明治疗起始时间与身高预后的关系，不少研究建立了多元线性回归模型。一个来自704名特纳综合征患者(其中95%的治疗起始年龄为7～16岁)的多元线性回归模型表明，治疗起始年龄是影响终身高的最主要因素，每早一年开始治疗，终身高平均增加3.1cm[3]。由以上这些研究可以看出，从早至7岁左右起，生长激素治疗的起始时间越早，身高预后越良好。

然而当雌激素与生长激素联用时，有的研究没有观察到提早开始生长激素治疗能提高终身高。Reiter的研究将344名特纳综合征患者根据生长激素治疗起始年龄分为4个组(2～10、10～12、12～14、14～18岁)，其中开始生长激素治疗最早的组开始雌激素治疗(12.7±1.6)岁也最早，但是4个组的接近成年身高却没有显著区别[4]。进一步的多元线性回归表明，雌激素治疗开始前的生长激素治疗时长是影响身高增益的最重要的因素。因此，生长激素对身高的影响强弱是与雌激素治疗相关的。

此外，有研究表明较早开始超低剂量雌激素治疗也能改善身高。2011年Ross观察到，在生长激素治疗和12岁开始的传统雌激素诱导的基础上，如果从幼年开始接受超低剂量的炔雌醇，可能会额外增加特纳综合征患者的身高(2.1cm)[6]。这可能是因为特纳综合征患者的性腺功能减退在婴儿时期就已经开始，而正常婴幼儿女性的卵巢会分泌少量雌激素，故从早期开始的超低剂量雌激素治疗更能模拟正常的生理状况。

综上所述，从7岁左右开始，尽可能提早生长激素治疗起始时间可以改善身高预后，而且能够在按时开始雌激素青春期诱导的情况下达到理想的身高。另外，从幼年期开始进行超低剂量雌激素治疗有可能进一步提高终身高。

1.2 改善骨骼健康

及时开始雌激素治疗可以促进特纳综合征患者的骨骼健康。Kodama等[8]的研究观察到，在已经达到终身高的特纳综合征患者中，骨密度与成人剂量雌激素治疗的起始时间呈负相关；更早开始治疗的患者对雌激素有更好的响应，骨密度增量及增速更高。Nguyen等[1]从中位年龄15岁(最小11岁，最大30岁)的76名特纳综合征患者中得出一个多元线性回归模型，表明雌激素治疗起始年龄与骨密度负相关，雌激素治疗每推迟一年开始，脊椎及股骨颈处的骨密度分别平均下降0.12及0.09SD。这些研究表明，从早至11岁起，提早雌激素治疗能提升治疗效果，提高骨密度，预防骨质减少及骨质疏松。

雌激素从幼年期开始就对骨骼生长发挥作用，提示早期进行雌激素治疗对特纳综合征患者的骨骼健康可能具有重要意义。在青春期前，特纳综合征患者骨密度就已经开始减小，且骨密度和骨矿含量随着年龄显著下降，骨质减少乃至骨质疏松集中出现在青春期前的较晚时期；而在14岁左右使用雌激素诱导青春期后，骨矿含量与年龄没有显著相关性[9]。另一项研究发现，自发青春期的特纳综合征患者的腰椎骨密度在正常范围内[(-0.24±0.22)SD]，而雌激素诱导青春期的患者腰椎骨密度在骨质减少的范围内[青春期患者(-2.09±0.79)SD，年轻成年患者(-2.18±0.32)SD][10]。这两组患者的钙摄入量、体育活动量、核型分布、生长激素治疗情况均无显著区别，主要差异在于青春期前的雌激素水平。这些研究显示，青春期前的雌激素缺乏会影响特纳综合征患者的骨骼发育。然而，Hasegawa等[11]于2017报道了首个相关的临床试验，在特纳综合征患者中从早期(9.8～13.7岁)开始使用低剂量雌激素并逐步增加剂量，结果表明这一新疗法虽然能提高终身高，但是对骨密度没有显著效果。因此，从青春期前开始进行早期雌激素治疗对骨骼预后的影响目前尚不明确，仍需要更多的研究来阐明这一问题。

提早开始生长激素治疗对特纳综合征的骨骼健康没有负面影响。Sato等[12]发现，在10岁前开始生长激素治疗的特纳综合征患者中，14岁以前的骨密度(左手第二掌骨)在正常值的两个标准差内，而14岁以后的骨密度则低于正常值两个标准差；相比之下，10岁后才开始生长激素治疗的患者骨矿密度始终显著低于正常值超过两个标准差。然而，也有研究认为，生长激素治疗的起始时间及持续时间与表观骨密度没有显著关系[13]。总之，生长激素治疗与骨骼健康之间的关系并未完全明确，但绝大部分研究认为提早治疗起始时间可能有正面作用或者没有影响。

出台《嘉善县工业投资项目准入评价实施细则（试行）》，制定了产业准入负面清单，建立项目联合审查专项小组，坚持以“规划引领、产业导向、产业集群、用地集约、资源节约、生态环保、科技创新、人才创新”为原则，开展投资项目准入评价， 综合评价得分在80分及以上的项目原则上允许准入，以此加强投资项目源头管理，高效利用资源要素，提高投资项目质量，推进项目高质量发展。

综上所述，在12岁左右开始雌激素治疗能够改善特纳综合征患者的骨骼健康，而推迟雌激素治疗会导致骨质减少，但是更早开始治疗的益处尚不明确。提早生长激素治疗起始时间一般认为对骨骼没有负面作用。

进行边坡减载技术，降低坡面的承载力，增加边坡建设的坚固性。我国目前常用的边坡减载技术主要分为两种：削坡减载和削头减载。削坡减载主要是减少坡面的土，降低坡面高度，使坡度放缓；削头技术主要是对坡体的上部分的岩石结构进行削除处理，降低边坡的整体高度，降低坡面的缓度[5]。目前，这两种减载技术中，削头技术被我国建筑业普遍运用，因为削头减载技术受附近建筑物的干扰程度较小，实施起来不太受限制，可以运用在大多数边坡工程中，因此比较受行业欢迎。

1.3 改善认知、心理及行为

从正常青春期起始年龄开始对特纳综合征患者进行雌激素青春期诱导，对其心理及行为有着积极的意义。从12岁左右开始接受炔雌醇治疗的特纳综合征患者，3年内行为问题显著减少，自我概念更加积极，到14～15岁时大部分行为表现与同龄正常对照类似[2]。正常对照人群的自我概念及行为问题在相同的年龄段中并没有类似的变化趋势，说明患者的这些获益可能与雌激素治疗相关。特纳综合征患者的性行为开始时间与青春期起始时间相关，而对这些患者来说性行为是自尊及社会适应程度的重要决定因素，且这种影响可以一直持续到青春期结束之后的很长一段时间，这可能是因为在发育的某一段时间中性激素会作用于脑部，从而对性行为产生深远的影响[14]。在12岁使用雌激素进行青春期诱导的特纳综合征患者中，幼年期低剂量使用炔雌醇能够使乳房发育更早，青春期时间延长，使得这些指标更接近正常人，从而改善其心理健康[15]。这些研究显示，推迟青春期诱导可能会给特纳综合征患者带来心理及行为问题，影响其生活质量。因此，为了保障特纳综合征患者的正常心理发育，雌激素诱导青春期应该及时进行。

幼年进行雌激素治疗能够改善特纳综合征患者的神经及认知功能。在Ross等[16]的研究中，7～9岁的特纳综合征患者言语及非言语记忆能力显著较低，但语言能力与常人无异，而炔雌醇治疗对言语及非言语记忆能力的某些方面有所改善。另外，在5～11岁期间接受炔雌醇治疗能够提高特纳综合征患者的非言语信息处理能力及运动表现，使之达到与正常对照类似的水平[17]。由此可见，在青春期前开始使用雌激素能够改善特纳综合征患者的部分神经认知功能，但这种改善对于教育及生活质量的影响并不清楚，且早期雌激素治疗对其它神经认知功能的作用尚不明确，需要更多的研究。

在高速公路路基的实际施工过程中，通常会出现不同程度的高度差，又由于路基排水系统存在一定的问题，这就会导致出现雨水等外界水在路基内积存的问题，并且会随着时间的推移，慢慢出现渗透至路基内部的问题，这就会在内部结构中和水产生某些反应，进而使公路出现软化的现象。

总而言之，在12岁左右按时开始诱导青春期能够改善特纳综合征患者的心理及行为状况，早期使用雌激素获益更多，而推迟青春期诱导会造成负面的影响。

1.4 改善脂类代谢

参考文献：

1.5 潜在风险

综上所述，在运用某些剂型及剂量的雌激素为特纳综合征患者诱导青春期时，提早起始时间会对身高预后有不良的影响，但这种负面影响可能可以被更为优化的雌激素使用方法所避免。雌激素的剂型、剂量等对此有较大影响，还需要进一步的研究来优化雌激素的使用方式。

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他们出身各异，经历不同，但“英雄不问出处”，能在全球化的浪潮中脱颖而出，在市场经济竞争里撑起场面，绝非等闲之辈。

但是，雌激素治疗对身高的负面影响或许是可以避免的。在Rosenfield等[25]的研究中，从12岁或14岁开始对正在进行生长激素治疗的特纳综合征患者注射从小剂量逐渐增高的缓释雌二醇(Depot estradiol)，两组患者的终身高没有显著差异，且都高于12岁时的预计身高。可见，从12岁开始模拟生理浓度使用雌激素不会影响身高预后，但还需要更多的研究证明这一方法的可靠性。

在治疗方式不够优化的情况下，例如生长激素剂量过低时，生长激素治疗起始年龄过早可能会对治疗响应有不利的影响。有研究显示生长激素剂量与起始年龄共同影响治疗响应，即生长激素治疗起始年龄越小，高剂量组的患者响应越好，但低剂量组的响应反而越差[20]。一部分患者对生长激素治疗响应不佳，治疗第一年的身高标准分数增量位列后10%，这些患者的年龄(中位数2.5岁)小于其他患者(中位数6.1岁)，生长激素剂量也显著更小。因此，与起始年龄相比，生长激素剂量可能对治疗响应影响更大，并建议生长激素治疗在早开始的同时，还应该在安全限度内尽可能加大使用的剂量。此外，生长激素的使用对肿瘤的发生是否有影响，目前尚无明确结论[21-22]。究竟生长激素治疗的起始时间是否越早越好，目前仍缺少明确证据。

大肠癌的症状较隐匿，在疾病的早期，有时甚至疾病的晚期阶段，患者可能都没有明显的局部症状，以至于许多患者在确诊时已到中晚期，治疗效果便会大打折扣。因此，定期的肠道健康检查尤为重要。

(1)(2)中的这些恒等式就是3阶幻方中常见的一次恒等式了.接下来，我们就要以这些一次恒等式为基础建立二次、三次恒等式.

2 小结与展望

数据的加解密实现过程主要由轮密钥加、字节代换、行移位、列混合等操作完成。通过以上硬件实现加解密算法对系统数据加解密进行优化，由硬件FPGA完成并行、流水线式的数据加解密过程，可以有效提升系统的加解密性能、降低数据加解密时对存储阵列存储性能的影响[14]。

生长激素及雌激素治疗可能改善特纳综合征患者的脂类代谢。未接受生长激素治疗的特纳综合征患者在青春期前血清中的胆固醇含量随着年龄显著上升，而同龄正常人并未表现出这种趋势；相比之下，接受了生长激素治疗的同龄患者在一年后血清胆固醇水平就显著下降，并在3年内维持在一个较低的水平[18]。因此，提早开始使用生长激素可能可以减缓或抑制胆固醇随着年龄上升的趋势，减少心血管及代谢并发症的发生，但这还需要进一步的研究来验证。Ruszala等[19]研究发现从12岁以前(平均10.5岁)开始低剂量口服17β-雌二醇，与只在12岁诱导青春期的传统疗法相比，能够降低特纳综合征患者的总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平，并且对生长进程及骨龄发育没有负面影响。由此可见，早开始生长激素及雌激素治疗对特纳综合征患者的脂类代谢有一定的好处。

[1] Nguyen HH，Wong P，Strauss BJ，et al.Delay in estrogen commencement is associated with lower bone mineral density in Turner syndrome[J].Climacteric，2017，20(5)： 436-441.DOI：10.1080/13697137.2017.1325461.

在特纳综合征患者中，尽早开始生长激素治疗并及时开始雌激素治疗，能使得身高预后更加理想，同时促进骨骼、心理认知及行为的健康，对脂类代谢也有潜在的改善作用。推迟生长激素治疗几乎没有好处，而推迟雌激素治疗虽然可能提高终身高，但会对多个系统的预后有不良的影响。因此，特纳综合征应该尽早诊断，可以在早至7岁左右开始生长激素治疗，并在12岁左右使用雌激素诱导，使青春期进程与正常女性一致，还可以尝试在青春期前使用低剂量雌激素疗法。

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过早地使用雌激素存在着降低终身高的风险。Chernausek等[23]在2000年发表的研究表明雌激素疗法的起始时间对终身高确实有影响。在60名11岁前开始生长激素治疗的特纳综合征患者中，15岁开始使用共轭雌激素治疗的患者终身高比预计多(8.4±4.3)cm，而12岁开始的患者只比预计多(5.1±3.6)cm，前者终身高比后者高3.4cm。类似地，Gault等[24]对进行生长激素治疗的特纳综合征患者使用逐渐增大剂量的口服炔雌醇诱导青春期，结果表明14岁诱导青春期的患者终身高比12岁诱导的患者高3.8cm。在一个来自987名特纳综合征患者的多元线性回归模型中，青春期起始时间(包括自发的和雌激素诱导的)与接近成年身高(near adult height，NAH)负相关，青春期每晚一年开始，NAH增加0.74cm[5]。可见，许多研究都表明推迟雌激素诱导青春期能够提高终身高。

创新，意味着否定，让人觉得失去了原本依存的关系，没有安全感。但西方已经养成一种凡事不断更替的模式，已经有一套较为残酷的淘汰机制，对人有高标准的要求，不满足条件的会辞退。这种不断更替的模式让人们主动地去接受各种挑战，锻炼各种能力，增强自身实力，勇于改变，这也是成长与历练的过程，不断挑战自己的过程。

[5] Ranke MB，Lindberg A，Ferrández Longás A，et al.Major determinants of height development in Turner syndrome (TS) patients treated with GH： analysis of 987 patients from KIGS[J].Pediatr Res，2007，61(1)： 105-110.DOI：10.1203/01.pdr.0000250039.42000.c9.

此刻的小蚂蚁，就像是参加龙舟大赛的选手，不停地划着“木桨”，奋力冲向终点。看着这只在水中拼命挣扎的小蚂蚁，我心里不由生出同情和内疚，生怕它会被淹死。就在这时，小蚂蚁已经依靠自己的努力靠近了一个没有被水淹到的地方。一旦感到自己脱离了危险，它便快速地准备离开。

[6] Ross JL，Quigley CA，Cao D，et al.Growth hormone plus childhood low-dose estrogen in Turner's syndrome[J].N Engl J Med，2011，364(13)： 1230-1242.DOI：10.1056/NEJMoa1005669.

1.2.2 超声心动图检查 心超确诊标准：DA存在,DA水平分流作为判断PDA存在和严重程度的标准。hsPDA 指导管直径>1.5 mm,存在左向右分流,左房与主动脉根部比值>1.5,心室舒张期主动脉存在双向双期分流。

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(2)Because Michael is so busy,he has no time to make the tree house.

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