糖尿病是21世纪全球面临的最严重的健康问题之一，并且发病率与经济水平呈正相关，2015年约有4.15亿成年糖尿病病人，预计到2040年患病人数将达到6.42亿[1]。其中约1/3糖尿病病人随着病程的进展会发生糖尿病性视网膜病变(DR)，约7%会并发糖尿病黄斑水肿(DME)，引起病人视力下降[2-3]。通过裂隙灯显微镜或间接眼底镜和相干光断层扫描(OCT)可以发现DME，而OCT的形态学分型临床上可以指导DME的治疗并评估预后。OTANI等[4]将DME分为弥漫水肿型(DRT)、囊样水肿型(CME)及并发视网膜脱离型(SRD)3型。近年研究显示，新生血管生长因子(VEGF)在DR发病中起重要作用，抗VEGF药物成为DME治疗的研究热点[5]。康柏西普是我国自主研发的抗VEGF药物，目前已经广泛应用于眼底血管性疾病的治疗[6-9]。但其对于基于OTANI等[4]的OCT形态学分型的DME的疗效少见报道。本研究旨在探究其对此分类方式DME的治疗效果，以便指导临床用药并初步评估病人预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2015年9月-2017年5月，于我院眼科行玻璃体内注射康柏西普(IVC)治疗DME病人74例(74眼)，男28例(28眼)，女46例(46眼)。病人入选标准见相关文献[10]。根据注射前频域OCT扫描结果将患眼分为DRT组(20例20眼)，CME组(36例36眼)，SRD组(18例18眼)3组。

1.2 治疗方法

注射前3 d以可乐必妥滴眼液滴眼(参天制药株式会社)，每日4次，清洁结膜囊预防感染。病人取平卧位，采用倍诺喜滴眼液(参天制药株式会社)表面麻醉，以0.25 g/L的碘附溶液冲洗结膜囊。以1 mL注射器抽取康柏西普0.01 mL(含0.05 mg康柏西普)，于术眼颞下方距角巩缘后3.75 mm处垂直进针，缓慢推注至玻璃体内。泰利必妥眼膏包眼。所有病人及家属均签署知情同意书和手术同意书，由同一熟练医师进行手术操作。

根据表2至表4可知，在价格随机突发事件下，若需求增大，契约弹性系数的变化不会影响供应链期望收益.供应链存在最优供货量Q*，而零售商可以有多种订货选择(α*，q*)，且组合方式不唯一，每一组策略都对应着唯一的供货量.无论契约参数如何改变，零售商期望订货NH(q) 都等于供应商的供货量，此时市场处于均衡状态.

1.3 观察指标及检查方法

最佳矫正视力(BCVA)采用EDTRS视力表检查，结果转化为LogMAR进行统计学处理。视网膜中央厚度(CRT)由2名经验丰富的技师采用文献报道的方法进行测量[11]，重复测量3次，然后取平均值。记录3组患眼注射前BCVA、CRT及其他临床资料。

注射后1 d、1周、1个月及以后每月复查，检查方法及设备同注射前。如果注射后复查时结果出现：①BCVA减少5个字母；②OCT显示CRT增加(>100 μm)；③FFA检查显示荧光素渗漏增加，则重复行玻璃体内注射手术。如果连续2次复查，BCVA>84个字母(20/20)；或至少连续2次IVC后，连续3次复查视力稳定没有进一步改善者，则中止玻璃体内注射。

1.4 随访及处理

利用MC模拟和近似取值这两种电子能谱取值方法，模拟相同条件下的SGEMP电磁场波形，对比分析电子能谱近似取值方法带来的偏差。SGEMP模拟选用3维全电磁粒子模拟PIC 程序UNIPIC[7-9]，该软件采用粒子共形的电子发射技术及电磁场共形推进算法[10-11]。

2 结 果

2.1 各组病人注射康柏西普次数比较

康柏西普是我国自主研发的新一代融合蛋白类抗VEGF药物，其所特有的VEGF受体2的免疫球蛋白样区域4对稳定受体结合VEGF来说非常关键[25-26]，亲和力约是单抗类的100倍，而且除了结合VEGF-A以外还可以结合VEGF-B、VEGF-C以及PIGF，临床试验证明其对老年黄斑变性、视网膜静脉阻塞等治疗有效[27-28]。康柏西普用于治疗DME目前还没有大样本临床研究，但小样本量的研究证实康柏西普治疗有效[29]。

2.2 各组病人注射前及注射后BCVA比较

3组注射前BCVA比较，差异均无显著性(P>0.05)，注射后12个月差异有显著性(P<0.05)。3组注射后BCVA与注射前比较，差异均有显著意义(P<0.05)。DRT、CME组注射后3、6、12个月BCVA与注射前比较，差异无显著性(P>0.05)。SRD组注射后3、6个月BCVA与注射前比较，差异均有显著性(P<0.05)；注射后12个月与注射前比较，差异无显著性(P>0.05)；注射后3、6、12个月BCVA比较，差异无显著统计学意义(P>0.05)。注射后12个月DRT组BCVA与CME、SRD组比较，差异均有显著统计学意义(P<0.05)；CME组BCVA与SRD组比较，差异无显著性(P>0.05)。见表1。

2.3 各组病人注射前及注射后CRT比较

长期血糖升高引起血-视网膜屏障破坏，视网膜微血管渗漏，液体在黄斑区内层视网膜积聚是目前公认的DME发病机制。通过观察动物模型和临床病人发现，低氧缺血、氧自由基和炎症因子综合作用可导致视网膜周细胞等过表达VEGF，作用于血管导致其渗透性升高[17]。随后血管间紧密连接蛋白破坏，渗出的蛋白和液体积聚于内层视网膜。因此，抗VEGF治疗成为研究热点。

 

表1 各组病人注射前后BCVA比较

  

分组n注射前注射后3个月注射后6个月注射后12个月DRT组200.57±0.310.33±0.170.36±0.150.38±0.21CME组260.61±0.200.43±0.210.46±0.200.48±0.20SRD组180.63±0.200.51±0.210.50±0.210.58±0.33

 

表2 各组病人注射前后CRT比较

  

分组n注射前注射后3个月注射后6个月注射后12个月DRT组20381.64±59.60264.79±42.79265.79±42.79285.27±57.91CME组36507.24±137.68291.36±62.24300.67±82.46312.09±91.74SRD组18542.04±128.86315.19±66.89332.09±54.14351.96±81.54

  

A：DRT组注射前；B：DRT组注射12个月后；C：CME组注射前；D：CME组注射12个月后；E：SRD组注射前；F：SRD组注射12个月后。

 

图1 3组注射前后OCT形态学变化

3 讨 论

目前在治疗视网膜血管阻塞、新生血管性青光眼、DR等新生血管性疾病方面，关于抗VEGF应用范围、剂量以及注射间隔时间均有研究报道[18-19]。研究显示，连续3月每月注射0.5 mL雷珠单抗1次治疗DME，然后再按需注射，不论是否联合激光，效果均优于单独激光治疗[20-21]，单药治疗和是否联合激光治疗的差异不显著。WYKOFF等[22]研究得到相同结果，在提高视功能和改善形态结构方面，连续4月每月注射0.5 mL雷珠单抗1次，再按需注射，效果均优于单独激光治疗，联合激光治疗的时间对疗效并无影响。SOLAIMAN等[23]研究发现，贝伐单抗联合黄斑格栅光凝可以有效地减少注射次数。原因可能是抗VEGF药物并不能改善视网膜低氧[24]，而激光治疗可以破坏光感受器，减少耗氧量，改善视网膜低氧。

3组注射前CRT比较，差异均有显著意义(P<0.05)。注射后12个月，3组CRT比较，差异有显著统计学意义(P<0.05)。DRT组注射后CRT与注射前比较，差异均有显著统计学意义(P<0.05)。注射后3、6、12个月间比较，差异无显著统计学意义(P>0.05)。见图1A、B。CME组注射后CRT与注射前比较，差异均有显著性(P<0.05)；注射后3、6、12个月间比较，差异无显著性(P>0.05)。见图1C、D。SRD组注射后CRT与注射前比较，差异均有显著统计学意义(P<0.05)；注射后3、6、12个月间比较，差异无显著统计学意义(P>0.05)。见图1E、F。见表2。

随着城镇化、老龄化和生活方式的改变，糖尿病及前期病人数量快速增长。2007-2010年，中国成人糖尿病患病率为9.7%～11.6%，糖尿病前期患病率则更高[12]。随着患病率的升高，DR病人数量呈明显上升趋势。DME是引起糖尿病病人视力受损的主要原因，10%～25%的糖尿病病人存在黄斑水肿[13]，在严重DR的人群中，DME比例更高[14]。激光是唯一经长期临床试验证明有效的治疗方法，也是DME最经典的治疗方法[15]。然而，长期临床观察发现，传统的激光治疗会引起视网膜色素上皮层的萎缩和旁中心暗点[16]。

本组病人74只眼分别注射康柏西普 2～6次，平均每眼(3.54±1.11)次。其中DRT组、CME组、SRD组病人分别注射(3.20± 0.40)、(3.39± 0.95)、(4.22 ± 1.55)次。3组比较，差异有显著性(P<0.05)。

通过空间结构分析软件Winkelmass计算林木结构参数大小比数、角尺度和混交度。将缓冲区大小设置为5 m，以避免边缘效应对分析结果的影响，同时可以有更多的调查数据参与应用。

DME不同于其他原因所致的黄斑水肿，疗效不稳定且容易复发，在本研究中选择了基于OCT形态学表现的分型，观察不同分型在临床上对康柏西普治疗的反应，可以为预估注射次数和治疗效果提供依据。根据本研究的结论，DRT组治疗效果最佳，注射次数少且视力获益最多，而SRD组注射次数最多且视力获益最少。有研究认为DRT可能是DME的早期阶段，既无囊样变化，也无视网膜下液，因此预后较好[30]。通过对视网膜水肿眼尸检组织病理学检查显示，Müller细胞的胞浆水肿引起了DRT，随着病程的进展，Müller细胞逐渐液化坏死，引起囊样改变[31]。此外，在对CME病理检查显示，除了VEGF的作用外，还有前列腺素以及炎症因子的参与，可能是部分CME病人对anti-VEGF应答不佳的原因，但是IVC仍可以在形态学和视功能上改善病人症状[32]。SRD发病机制主要是视网膜色素屏障功能破坏，引起视网膜和脉络膜血管液体和蛋白的渗出，持续的视网膜水肿和炎症使RPE层结构变形。目前尚无VEGF在这一变化中作用的报道，但是本研究发现IVC治疗仍然有效[33]，这一现象可能成为未来的研究方向。

井漏发生后，将钻具起至安全井段，打开钻具中提前携带的PBL多次激活旁通阀或起钻换光钻杆进行专项堵漏。注入堵漏剂，堵漏材料无规则翻转，在正压差作用下，雷特堵漏材料在达到漏失裂缝前沿着流动阻力小的方向旋转，到达裂缝口刚好锲入裂缝，大的片状或颗粒材料在前面架桥，后面堵漏材料不断锲入堆积，形成一道封堵墙。通过井口不断蹩挤承压，形成稳定的应力笼，巩固堵漏墙强度，在堵漏墙封门加固，形成泥饼，从而达到很好的堵漏效果。

综上所述，IVC治疗对3种OCT分型的DME均有效，其中DRT效果最佳。OCT分型可以在注射前辅助诊断、评估病人的预后。本文虽然评估了IVC疗效，但结果存在局限性，在观察中，并没有考虑激光对药物疗效的影响，尽管许多研究报道联合激光与抗VEGF单药治疗效果差异不显著[9]，有待后续研究进一步证实。

[参考文献]

[1] OGURTSOVA K, DA R F, HUANG Y, et al. IDF diabetes atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2017,128:40-50.

[2] VARMA R, TORRES M, PENA F, et al. Prevalence of diabetic retinopathy in adult Latinos: The Los Angeles Latino eye study[J]. Ophthalmology, 2004,111(7):1298-1306.

[3] CORCOSTEGUI B, DURAN S, GONZALEZ-ALBARRAN M O, et al. Update on diagnosis and treatment of diabetic retinopathy: A consensus guideline of the working group of ocular health (Spanish society of diabetes and Spanish vitreous and retina society)[J]. J Ophthalmol, 2017, 2017(6):1-10.

[4] OTANI T, KISHI S, MARUYAMA Y. Patterns of diabetic macular edema with optical coherence tomography[J]. Am J Ophthalmol, 1999,127(6):688-693.

[5] SHARMA S, MRUTHYUNJAYA P. Corticosteroids for the treatment of diabetic macular edema[J]. Curr Ophthalmol Rep, 2014,2(4):158-166.

[6] SCHNEIDER A, JARDINE A G, SCHNEIDER M P, et al. Determinants of cardiovascular risk in haemodialysis patients: Post hoc analyses of the AURORA study[J]. Am J Nephrol, 2013,37(2):144-151.

[7] QU J, CHENG Y, LI X, et al. Efficacy of intravitreal injection of conbercept in polypoidal choroidal vasculopathy: Subgroup analysis of the AURORA study[J]. Retina, 2016,36(5):926-937.

[8] SUN Z, ZHOU H, LIN B, et al. Efficacy and safety of intra-vitreal conbercept injections in macular edema secondary to retinal vein occlusion[J]. Retina, 2017,37(9):1723-1730.

[9] XU Y, RONG A, BI Y, et al. Intravitreal conbercept injection with and without grid laser photocoagulation in the treatment of diffuse diabetic macular edema in real-life clinical practice[J]. J Ophthalmol, 2016, 2016(9):1-7.

[10] Grand M G. Photocoagulation for diabetic macular edema[J]. Arch Ophthalmol, 1986,104(8):1115-1116.

[11] EROL N, GURSOY H, KIMYON S, et al. Vision, retinal thickness, and foveal avascular zone size after intravitreal be-vacizumab for diabetic macular edema[J]. Adv Ther, 2012,29(4):359-369.

[12] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013年版[J]. 中华糖尿病杂志, 2014,6(7):447-498.

[13] TAMAYO T, ROSENBAUER J, WILD S H, et al. Diabetes in Europe: An update[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2014,103(2):206-217.

[14] SANDER B, BEST J, JOHANSEN S, et al. Fluorescein transport through the blood-aqueous and blood-retinal barriers in diabetic macular edema[J]. Curr Eye Res, 2003,27(4):247-252.

[15] ALVI R, MEMON M S, SHERA A S, et al. Visual outcome of laser treatment in diabetic macular edema: Study from an urban diabetes care center[J]. Pak J Med Sci, 2016,32(5):1229-1233.

[16] SCHWARTZ S G, SCOTT I U, STEWART M W, et al. Update on corticosteroids for diabetic macular edema[J]. Clin Ophthalmol, 2016,10(348):1723-1730.

[17] MISRA G P, IMAI H, SINGH R J, et al. CHAPTER 19-Diabetic retinopathy and diabetic macular edema[J]. Retinal Pharmacotherapy, 2010:133-136.

[18] DUBEY A K, BISWAS N R, DAS G K. Vascular endothelial growth factors: Pharmacological aspects and applications in ophthalmic practices[J]. Delhi J Ophthalmol, 2013,24 (2):88-92.

[19] ZHANG M, ZHANG J, YAN M, et al. Recombinant anti-vascular endothelial growth factor fusion protein efficiently suppresses choridal neovasularization in monkeys[J]. Mol Vis, 2008,14(4):37-49.

[20] SEMERARO F, CANCARINI A, DELL’OMO R, et al. Diabetic retinopathy: Vascular and inflammatory disease[J]. J Diabetes Res, 2015, 2015(5):1-16.

[21] CHEN X, LI J, LI M, et al. KH902 suppresses high glucose-induced migration and sprouting of human retinal endothelial cells by blocking VEGF and PIGF[J]. Diabetes Obes Metab, 2013,15(3):224-233.

[22] WYKOFF C C, HARIPRASAD S M. Comparing aflibercept, bevacizumab, and ranibizumab for DME: Analysis of DRCR protocol T[J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina, 2015,46(3):302-305.

[23] SOLAIMAN K A, DIAB M M, DABOUR S A. Repeated intravitreal bevacizumab injection with and without macular grid photocoagulation for treatment of diffuse diabetic macular edema[J]. Retina, 2013,33(8):1623-1629.

[24] BOUZIKA P S, GILODI N, CONTI A, et al. Effect of anti-VEGF drugs and steroids on the inner blood-retinal barrier, after experimental BRVO in rats: Preliminary results[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2012,53(14):2965-2970.

[25] STEWART M W, ROSENFELD P J. Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap[J]. Br J Ophthalmol, 2008,92(5):667-668.

[26] KILARI S, REMADEVI I, ZHAO B, et al. Endothelial cell-specific chemotaxis receptor (ECSCR) enhances vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor-2/kinase insert domain receptor (KDR) activation and promotes proteolysis of internalized KDR[J]. J Biol Chem, 2013,288(15):10265-10274.

[27] LI X, XU G, WANG Y, et al. Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration: Results from a 12-month randomized phase 2 study: AURORA study[J]. Ophthalmology, 2014,121(9):1740-7145.

[28] CHENG Y, SHI X, QU J F, et al. Comparison of the 1-year outcomes of conbercept therapy between two different angiographic subtypes of polypoidal choroidal vasculopathy[J]. Chin Med J, 2016,129(21):2610-2616.

[29] LI B J, SHEN Z H, LIU S W, et al. Clinical effect of conbercept intravitreal injection combined with macular grid laser photocoagulation on the treatment of diabetic macular edema[J]. International Eye Science, 2017, 2017 (6):1108-1111.

[30] ASCASO F J, HUERVA V, GRZYBOWSKI A. The role of inflammation in the pathogenesis of macular edema secondary to retinal vascular diseases[J]. Mediators Inflamm, 2014, 2014(3):1-6.

[31] YANOFF M, FINE B S, BRUCKER A J, et al. Pathology of human cystoid macular edema[J]. Surv Ophthalmol, 1984,28(Suppl):505-511.

[32] SHIMURA M, NAKAZAWA T, YASUDA K, et al. Comparative therapy evaluation of intravitreal bevacizumab and triamcinolone acetonide on persistent diffuse diabetic macular edema[J]. Am J Ophthalmol, 2008,145(5):854-861.

[33] SHIMURA M, YASUDA K, YASUDA M, et al. Visual outcome after intravitreal bevacizumab depends on the optical coherence tomographic patterns of patients with diffuse diabetic macular edema[J]. Retina, 2013,33(4):740-747.