盐酸帕罗西汀是新型的5-羟色胺再摄取阻滞剂类（SSRI）抗抑郁药，比传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药具有更强的选择性和更少的不良反应，盐酸帕罗西汀的机体耐受性好，治疗指数高，能够用于多种精神疾病的治疗，是目前临床上主要的抗抑郁药[1-7]。盐酸帕罗西汀在水中微溶，普通片可能在胃里不易分散，对胃粘膜产生局部刺激，患者在服用药物时会产生呕吐、恶心等不良反应[4]。拟将本品制备成分散片，缩短其在胃内滞留时间，以期减少对胃的刺激[8-11]。

本研究以片剂崩解时间为主要考察指标，通过对崩解剂、填充剂、粘合剂、片剂硬度、干燥温度、制片压力等进行优化筛选，确定较理想的处方、工艺；再通过体外溶出测定，比较分散片和市售普通片的体外溶出情况，以制备快速崩解和释放的分散片，达到降低不良反应的目的。

1 仪器与材料

1.1 仪器

ZRS-8G型多功能药物溶出仪（天津大学无线电厂），uv2600紫外-可见光光度计（日本岛津仪器公司），HPLC1200（安捷伦仪器有限公司），PYD-1型片剂硬度测试仪（天津市富兰斯电子科技贸易有限公司），TDP.1单冲压片机（上海中药仪器设备厂）。

幼果迅速生长期要求日均温在24～25℃，温度偏低，果实生长缓慢，发育瘦小，果肉干物质减少，品质降低［2］。而温度偏高会影响空气湿度与土壤的水分变化，影响有机物质的最佳积累。所以，建议设施栽培的种植户夜间适当降低温度，减少有机物的消耗；白天尽量将温度控制在30℃左右，但不易过高，保证空气相对湿度，以促进叶片光合作用。

1.2 材料

盐酸帕罗西汀对照品（中国食品药品检定研究院），盐酸帕罗西汀（浙江尖峰药业集团有限公司），交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP,美国陶氏化学公司），羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）（湖州展望化学药业有限公司），交联羧甲基纤维素钠（cCMC-Na，上海协泰化工有限公司），乳糖（上海华茂乳制品有限公司），磷酸二氢钙（郑州生裕化工产品有限公司），聚乙烯吡咯烷酮（PVPK30，焦作中维特品药业有限公司），微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁（嘉兴白浪淀粉制品有限公司）。

2 方法与结果

2.1 处方设计

2.1.1 崩解剂的选择

分散片的制备关键在于强效崩解剂的选择[12-13]，本次研究考察了PVPP、cCMC-Na和CMS-Na对分散时间的影响，见表1。固定淀粉、乳糖1∶1为填充剂，以水作为粘合剂，制备的片剂按《中国药典》2015版二部附录分散性的测定条件检测。

 

表1 崩解剂种类对分散时间的影响

  

注：内加用量为处方量的5%，外加用量为2%。

 

分散时间∕s加入方式内加内外加PVPP 125 98 cCMC-Na 134 104 CMS-Na 147 103

结果表明，三种崩解剂均符合分散条件，而且PVPP分散效果最好；崩解剂内外加时，崩解颗粒细且均匀。当内加5%，外加2%时，崩解较理想，见表2。

 

表2 崩解剂用量对分散时间的影响（外加均为2%）

  

PVPP内加量∕%3 5 7分散时间∕s 126 98 92

2.2.5 重复性

以淀粉、乳糖、磷酸二氢钙、微晶纤维素、LHPC不同配比为填充剂，PVPP为崩解剂（内外加），水作为粘合剂，试制了4个处方，考察可压性和片剂外观及分散性，结果见表3。

南水北调（东、中线）一期工程受水区涉及北京、天津、河北、河南、山东和江苏6个省（直辖市）的38个地级及以上行政区，包括245个县级行政区和17个工业园区，受水区面积达23.32万km2。受水区主要地处黄淮海地区，大部分属于华北平原。区内河流众多，基本分属黄河、淮河和海河三大水系。当地多年平均降水量为640mm，多年平均陆面蒸发量为545mm。

2.1.3 粘合剂的选择

取盐酸帕罗西汀适量,精密称量后置于50 mL量瓶中,分别加入处方量辅料,用0.1 mol∕L盐酸溶解，在293 nm处测定吸光度，计算帕罗西汀含量。平均回收率为100.7%，RSD为0.81%

 

表3 填充剂的筛选结果

  

乳糖25 50 25 25淀粉25 50 25 25微晶纤维素 磷酸二氢钙50 L-HPC 可压性50 50好好好好外观光洁光洁光洁光洁分散时间∕s 490 145 141 153

 

表4 粘合剂的筛选结果

  

粘合剂种类水75%乙醇5%PVPK30乙醇液颗粒流动性∕（°）31 42 35颗粒颜色微红色白色白色细粉量∕%12 37 21片重差异好差好分散时间∕s 93 85 107

盐酸帕罗西汀遇湿热变色，用75%乙醇粘合性太差，细粉量较多，颗粒流动性不好，应采用5%PVPK30乙醇溶液作为粘合剂。

2.1.4 干燥条件的选择

盐酸帕罗西汀遇湿热易变色，由白色变为微红色，分别考察了60℃鼓风干燥、40℃减压干燥，结果表明60℃鼓风干燥的干燥时间约为2 h，颗粒变为微红色，40℃减压干燥的干燥时间为1.5 h，颗粒未见明显变色。

2.1.5 硬度对分散性的影响

照溶出度测定法《中国药典》2015年版（附录XC第二法），以盐酸（9→1000 mL）1000 mL为溶出介质，转速为50 r∕min，依法操作，经15 min时，取溶液20 mL，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取盐酸帕罗西汀对照品配制相同溶液的对照溶液，照紫外-可见分光光度法在293 nm处测定吸光度，计算每片的溶出量，限度为标示量的85%[14]。

（四）培养学生写的能力。语文教育对学生读、说、听、写四种能力的培养，归根结底要体现在学生的写，亦即学生的作文水平上。语文以课堂为基础，是以教师讲授一篇篇文质兼美的范文展开的。但关于这一切的学习都是为将来的写作打好底子。没有听、读、说的能力，写作的能力也就无从说起。所以说，语文教育能提高学生写的能力，这是毋庸置疑的。

磷酸二氢钙制备的片剂外观光洁，颗粒硬度大，流动性好，但分散时间太慢，加入L-HPC和微晶纤维素的片剂外观和分散性均差不多，最终选择乳糖、淀粉和微晶纤维素以1∶1∶2的比例配制作为填充剂。

 

表5 硬度对分散性的考察结果

  

硬度∕kg 3 5 6 7 8分散时间∕s 87 108 110 125 192脆碎度∕%1.2（有裂片）0.12 0.10 0.08 0.05 15 min溶出度∕%102.1 100.7 100.5 99.2 98.6

结果表明本品压力应控制在5～7 kg，压力对片剂的分散性有较大的影响。

我国《专利法》第二条第二款规定，实用新型专利，是指对产品的形状、构造或者其结合所提出的适于实用的新的技术方案。《专利法实施细则》第二条中规定：“外观设计，是指对产品的形状、图案或者是它们的相互结合以及色彩与形状、图案的结合所做出的富有美感并适于工业应用的新设计。由此，我国大部分的非物质文化遗产都可以通过申请实用新型专利或者外观设计专利来获得保护。比如剪纸艺术。只要利用剪纸艺术制作的工艺品符合法定的实用新型的授权条件，即可申请实用新型专利。而当剪纸艺术作品以图案的形式被用作工业品包装等的时候，即可申请外观设计专利。

2.1.6 盐酸帕罗西汀分散片制备工艺

将原辅料过100目筛备用，称取处方量的原辅料，混合均匀，加5%PVPK30乙醇溶液作为粘合剂制软材，过24目筛制粒，40℃减压（真空度-0.07 MPa），干燥1.5 h，过20目筛整粒，加硬脂酸镁和外加崩解剂总混，压片，即得分散片。

福建竹编的主要技法是“雀目法”，“雀目法”的“雀目”是指六角形透空雀目格，这是由4条篾连贯且交叉地编织而成的。因此，编织而成的竹编工艺品具有透空疏朗的效果。竹编可以通过漂白、染色、上漆获得不同的颜色。漂白后的竹编颜色比较自然朴素，很好地保持了竹子本来的颜色。而染色竹编的颜色主要以老棕色为主，色调比较沉重，工序却并不简单，要经过多次的染色后再进行磨光才能完成。此外，还有一种上漆竹编，是在竹编表面上漆，使竹编工艺品不仅具有竹编的外形，还具有漆器的质感，因此显得非常别致。上漆竹编的品种主要有瓶、盘、罐、篮、盒、灯罩、屏风、挂帘、枕席等[11]。

2.2 体外释放度的研究

2.2.1 测定条件

淀粉、乳糖、微晶纤维素按1∶1∶2的配比作为填充剂，以PVPK30乙醇溶液为粘合剂，PVPP为崩解剂，制粒40℃减压干燥，外加PVPP和硬脂酸镁，总混，压片，制得批号为20140506批盐酸帕罗西汀片。检测不同压力片剂的分散时间、脆碎度和溶出度，结果见表5。

2.2.2 线性

称取11.1 mg对照品（相当于帕罗西汀10 mg），加0.1 mol∕L盐酸溶液50 mL溶解，配制成1 mg∕mL的溶液，分别稀释成5、10、20、40、60 μg∕mL的溶液，测定吸光度，以吸光度为纵座标，以浓度为横坐标绘制标准曲线。得回归方程：A=0.013Q+0.001,r=0.9999。表明盐酸帕罗西汀在5～60 μg∕mL浓度范围内线性关系良好。

2.2.3 专属性

与非侵袭性乳腺导管癌相比，在侵袭性乳腺导管癌中包括TEX14在内的86个CTAs mRNA表达量升高（P＜0.05），其中TEX14的升高倍数最大为3.344倍，见表1，图1。即TEX14在侵袭性乳腺导管癌中mRNA表达升高最明显。43个CTAs在侵袭性乳腺导管癌中mRNA表达量降低（P＜0.05）；另有89个CTAs在侵袭性乳腺导管癌中的表达差异无统计学意义（P＞0.05）。

按处方比例量称取适量辅料于100 mL量瓶中，加入溶出介质至刻度，充分振摇后过滤，取续滤液按同法测定，结果辅料在293 nm处均无吸收。

2.2.6 回收率

取线性项下20 μg∕mL的溶液重复测定5次，计算日内精密度，RSD为0.996%。

2.1.2 填充剂的选择

分别称取20140506批样品5个样，用0.1 mol∕L盐酸溶解，测定吸光度，并按外标法计算含量，分别为101.2%、103.1%、102.5%、101.9%、102.8%，RSD为0.74%

2.2.4 精密度测定

分别选择水、75%乙醇和5%PVPK30乙醇溶液作为粘合剂，采用真空干燥，考察颗粒的流动性、颗粒颜色、可压性和分散性，见表4。

2.2.7 稳定性研究

取20 μg∕mL的溶液，分别于0、1、2、3、4 h测定吸光度，RSD为1.11%，表明本品溶液在4 h内稳定。

2.1.4 稳定性考察 精密称取Lut-SD和Lut-PC-SD适量，置于25 mL量瓶中，乙腈超声并定容。分别于0、2、4、6、12、24 h进样测定Lut的峰面积变化情况。结果显示Lut-SD峰面积的RSD为0.93%，Lut-PC-SD的RSD为1.07%。

郭沫若（1892～1978），原名______，四川乐山人，中国现代杰出的作家，______、______家、______家、社会活动家。1919年“五四运动”爆发后积极投身于新文化运动，代表作有诗集《______》《星空》，历史剧《_______》《虎符》《棠棣之花》等。

2.2.8 溶出曲线的测定

取20140506批样品6片，分别测定1、2、3、6、9、12、15、20 min的溶出量，以时间为横座标，以累积溶出量为纵座标绘制溶出曲线，如图1所示。

4.3.3 颗粒物浓度监测季节变化。从图13～图18可以看出，颗粒物浓度主要是在冬季和秋季较高，夏季颗粒物浓度最低的峰谷峰的变化形式，其中PM10会出现春季峰值的情况。

  

图1 盐酸帕罗西汀分散片批内溶出曲线

2.3 样品制备

按照研究确定的处方工艺制备三批样品，检测盐酸帕罗西汀含量、分散性及15 min体外释放度。

 

表6 三批样品检测结果

  

批号20130818 20140506 20140507含量∕%97.6 100.3 98.5溶出度∕%95.1 96.7 96.1分散性∕s 90 108 96

3 讨论

（1）崩解剂的用量及加入方式对分散片的分散时间影响很大，以7%交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）[12-13]为崩解剂，采用内外加法，内加5%，外加2%，崩解效果较理想；崩解颗粒细及均匀，能获得比较理想的分散效果。

“平台化”是个有意思的概念，它既可以帮助某个品牌创造出丰富的产品线，也可以让同集团的不同品牌拥有相同级别的产品。雷诺-日产集团就是一个善于利用平台技术的典型范例，雷诺与日产联合开发的CMF平台拥有着不同尺寸的分支，其中CMF-CD平台上就有雷诺科雷嘉和日产逍客两款紧凑型SUV。如今，有着日本血统的科雷嘉迎来了改款车型。

（2）以乳糖、淀粉和微晶纤维素按1∶1∶2的配比作为填充剂，采用5%PVPK30乙醇溶液作为粘合剂，制备的颗粒流动性好，细粉量适中，由于帕罗西汀对湿热不稳定，采用真空干燥法，温度不超过40℃，真空度-0.07 MPa，能够保证盐酸帕罗西汀的稳定性。

建设单位作为投资主体，在组织招投标活动中，采取一系列手段来保护自身利益，有些明招暗定虚假招标，给参与投标活动的单位带来极大损失，主要表现在以下几个方面：

（3）压力对分散片的影响较大，压力低于3 kg时，片剂不成形，发生裂片；压力大于8 kg时，片剂分散时间达192 s，超出药典标准的要求；压力控制在5～7 kg范围内，制备的片剂在崩解和硬度上均较理想。

（4）本项研究制备的分散片体外释放15 min，溶出量均在90%以上，而普通片溶出45 min平均溶出量在90%以下；口服后迅速通过胃，进入肠道，从而减少盐酸帕罗西汀的对胃的刺激性，降低不良反应。

参考文献：

[1]张金陵，陈天卯.2009—2012年抗抑郁药使用情况调查[J].中国医药科学，2012，2（24）：173-174.

[2]GOTTFRIES C G，KARLSSON I，NYTH A L.Treatment of depression in elderly patients with and without dementia disorders[J].International Clinical Psychopharmacology，1992，6（Suppl 5）：55-64.

[3]ROSENZWEIG LIPSON S，BEYER C E，HUGHES Z A.Differentiating antidepressants of the future：Efficacy and safety[J].Pharmacology&Therapeutics，2007，113（01）：134-153.

[4]周翠玲，王利群，谢惠君，等.帕罗西汀的临床应用进展[J].中国新药与临床杂志，2003，1（22）：53-57.

[5]曹炎，张国松，严轶东，等.盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的研制及体内外评价[J].中国医药工业杂志，2017，48（06）：861-868.

[6]谢向阳，任宏英，李银科，等.盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的制备及体外释放研究[J].西北药学杂志，2016，31（04）：395-399.

[7]胡献跃，郑一美.盐酸帕罗西汀缓释片的研制[J].中国药业杂志，2016，25（17）：31-34.

[8]王玉玲，杨延昆，王淑华.分散片处方工艺研究[J].食品与药品，2006，8（05）：66-67.

[9]戎欣玉，刘魁，刘宏飞，等.桂利嗪分散片处方工艺研究及溶出度考察[J].中国新药杂志，2005，14（01）：64-66.

[10]陈秀.阿奇霉素分散片的处方工艺研究及质量考察[J].中国抗生素杂志，2010，35（09）：675-683.

[11]姚敦武，何清林，肖德华.加替沙星分散片处方及制备工艺研究[J].中国药房，2006，17（09）：659-662.

[12]杨明世，果青，崔福德，等.一些常用片剂填充剂与崩解剂的性能比较[J].沈阳药科大学学报，2001，18（05）：316-319.

[13]陈燕军，臧琛，赵小妹，等.几种常用填充剂与崩解剂在中药分散片应用中的性能比较[J].中国中药杂志，2002，27（8）：580-583.

[14]国家药典委员会.中华人民共和国药典二部[M].北京：中国医药科技出版社，2015：1016.