盐酸帕唑帕尼是一种新型的多靶点氨酸激酶抑制剂，对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）和干细胞因子受体（c-kit）具有抗增殖作用和抗血管生成作用.该药品由葛兰素史克公司研发，2006年欧洲药品管理局（EMEA）授予孤儿药资格，2009年10月美国食品药品管理局（FDA）批准上市[1].临床主要用于多种肿瘤疾病，如肾细胞癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等的治疗，均有较为显著的疗效[2].

2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐为盐酸帕唑帕尼合成过程中的中间产物，尽管国内外对盐酸帕唑帕尼的合成工艺做过很多改进[3-5]，但合成该中间体产物的过程中仍需要加入冰醋酸，所以，乙酸是合成路线中会引入的杂质成分，对后期的合成反应及终产物盐酸帕唑帕尼的纯度会产生影响.控制2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐中的乙酸的含量，对终产物的质量具有重要意义，故本研究采用高效液相色谱法，建立2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐中乙酸的含量测定方法，为控制杂质含量提供一定的参考.

1 实验材料

1.1 仪器

Agilent1120高效液相色谱仪（美国安捷伦科技有限公司）；

Agilent1120紫外检测器（美国安捷伦科技有限公司）；Mettler Toledo AB135-S电子天平（德国梅特勒公司）；

JL-DT60型超声波清洗器.

1.2 试剂

乙酸对照品（含量99.8%，SIGMA公司）；

乙酸、磷酸为分析纯；甲醇为色谱纯；水为纯化水.

2 方法与结果[6]

2.1 色谱条件

TSKgel ODS-100V色谱柱（4.6×150mm，5μm）；

0.05%磷酸 - 甲醇溶液梯度洗脱：0～5min（100：0），6～15min（20：80），16～20min（100：0）；检测波长：210nm；柱温：30℃；

（1）共享性 共享型生活服务平台整合线下资源，为社区消费者和商户搭建起一个社会化网络平台，每一个社区商户和消费者都成为该网络中的一个节点，在网络中共享资源，增加了现有资源的利用率。

(2)以两台无缆水下机器人(AUV)之间的通信为对象进行实验研究,通过两个水下机器人之间的通信控制水下机器人的姿态来直观的表现出LiFi通信的优势,该通信方式还可以扩展到其他的应用,如用于汽车之间的避障等。

流速：1.0mL/min；进样量：20μL.

2.2 样品的制备

2.2.1 空白溶剂

取磷酸0.5mL，精密量取，加1000mL纯化水进行稀释，摇匀，作为空白溶剂.

2.2.2 对照品溶液

1、承保过程。承保过程即投保人在向保险公司提出申请之后，保险公司要根据投保人的具体情况以及判定是否符合我国相关法律法规的规定，作出是否接受申请的决定。例如，在人寿保险中，如果投保人对自身身体的具体情况有所隐瞒，保险公司很可能误判而造成公司的财务损失。此外，我国保险公司因为起步较晚，在保险条款的拟定上往往参照西方国家的类似案例，而各国的国家政策以及经济大环境、国民身体水平等都存在较大的差异，导致相关保险条款不适用我国基本国情而造成一定的经营风险和财务损失。

取乙酸对照品250mg，精密称定，置100mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为贮备液（2.503mg/mL）.取贮备液2.0mL，精密量取，置100mL容量瓶中加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（50.06μg/mL）.

2.2.3 供试品溶液

所谓人性化服务：是以网格为基础，动态掌握各类特殊重点人群的不同情况、不同需求，逐一匹配相应工作力量，逐一落实针对性的服务管理措施。将一些特殊群体如重病、特困、重点人也设置于党支部、党小组、党员的下一级相对应的网格中，掌握详细情况，对重病、特困的离退休职工进行亲情化服务，帮助他们解决生活中的困难，对于重点人密切关注，必要时要特别走访，防止突发事件的发生，维护离退休队伍的稳定。

称取2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐0.10g，精密称定，置10mL容量瓶中，加空白溶剂适量超声溶解，待溶解完全后，放冷，继续加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液.

2.2.4 混合溶液

取对照品贮备液0.2mL，精密量取，取供试品0.10g，精密称定，置10mL容量瓶中，加空白溶剂适量超声溶解，待溶解完全后，放冷，继续加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为混合溶液.

2.3 专属性试验

分别精密量取空白溶剂、对照品溶液、供试品溶液、混合溶液20μL注入高效液相色谱仪进行测定.结果表明，混合溶液中乙酸与供试品分离度好，空白溶剂无干扰.

2.4 检测限和定量限试验

称取三个批次2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐各0.10g，精密称定，置10mL容量瓶中，加空白溶剂适量超声溶解，待溶解完全后，放冷，继续加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液.

2.5 方法学考察

2.5.1 线性关系考察

精密量取乙酸对照品贮备液（2.503mg/mL）0.5mL、1.0mL、2.0mL、3.0mL、4.0mL 置于 100mL 容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀.6份溶液分别精密量取20μL，注入高效液相液相色谱仪进行测定，以峰面积为纵坐标，乙酸浓度为横坐标，绘制标准曲线，见图1，回归分析得回归方程为

称取乙酸对照品250.0mg，精密称取，置100mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀.精密量取2.0mL，置100mL容量瓶中，加空白溶剂稀释成每1mL含50μg的溶液作为对照品溶液.

精密量取上述溶液各20μL注入高效液相色谱仪进行测定，按外标法计算样品中乙酸的含量，试验结果见表3.

图1 乙酸对照品标准曲线图

2.5.6 耐用性试验

按照第一种分析方式，我们得到的是函数表达式x2 + 2x，其中自变量取值为3；按第二种分析方式，我们将得到函数表达式3x + 3x，其中自变量取值为2。同理，“Sokrates ist ein Philosoph”理论上也至少有两种分析方式。

取线性关系考察项下对照品溶液（50.06μg/mL），精密量取20μL注入高效液相色谱仪，重复进样6次，测定峰面积，结果RSD为0.71%，表明精密度良好.

大家一致认为，党的十九大把习近平新时代中国特色社会主义思想确立为我们党必须长期坚持的指导思想，十三届全国人大一次会议通过的宪法修正案将这一思想载入宪法。坚持用习近平新时代中国特色社会主义思想武装全党，既是首要政治任务，又是重大而深远的战略任务。必须以高度的政治责任感和历史使命感，持续深入学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，按照学懂弄通做实的要求，深刻理解把握这一思想的科学体系、精神实质、实践要求，不仅要知其然，还要知其所以然，真正做到思想上理解，感情上认同，行动上落实，更加自觉地用这一思想武装头脑、指导实践、推动工作。

2.5.3 重复性试验

在手工书籍的制作过程中注重学生设计理念的培养，并培养其爱书、看书和制作书的好习惯。手工书籍制作的学习常常要求学生提前制定全面而周详的的书籍设计规划，这一方面要求老师注意引导学生重视纸质书籍的设计，另一方面要着重调动学生手工书设计的主动性和创造力。另外，学生手脑协作的专题训练，既有利于激发学生手工书设计的热情，又能提升其洞察力、掌控力和动手能力等。

称取同一批6份2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐供试品0.10g，精密称定，置10mL容量瓶中，加空白溶剂适量超声溶解，待溶解完全后，放冷，继续加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液.精密量取20μL注入高效液相色谱仪进行测定.结果乙酸平均含量为0.0127%，RSD为1.16%，表明重复性良好.

2.5.4 稳定性试验

取线性关系考察项下对照品溶液（50.06μg/mL），室温放置，精密量取 20μL 分别于 0、1、2、4、8、12 小时注入高效液相色谱仪，测定峰面积，计算RSD为1.06%，表明对照品溶液稳定性良好.

2.5.5 加样回收率试验

此次研究使用SPSS16.0统计软件进行分析,护理总有效情况用率(%)表示,行卡方检验;出血次数和止血时间均采取(±s)表示,行t检验。P<0.05表示统计结果差异明显,具统计学意义。

乙酸对照品溶液制备：精密称取乙酸对照品499.9mg，分别置100mL的容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀.精密量取1.0mL，置10mL容量瓶中，加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，即得.

表1 加样回收率试验结果

注：加样回收率（%）=（测得量-样品量）/加入量×100%

加样比例 样品中乙酸量（μg） 加入乙酸量（μg） 测得量（μg） 回收率（%） 均值 RSD（%）12.71 49.89 61.95 98.70 10%12.68 49.89 62.43 99.69 12.72 49.89 62.53 99.81 50%100%12.73 249.45 262.88 100.1 12.71 249.90 261.91 99.72 12.70 249.45 262.85 100.1 12.75 498.90 520.63 101.8 12.73 498.90 515.12 100.7 12.70 498.90 508.21 99.32 100.3 0.92 150%12.69 748.35 764.73 100.5 12.75 748.35 773.77 101.7 12.76 748.35 768.54 101.0

称取2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐0.10g，精密称定，共称取12份，分别置10mL容量瓶中，加适量空白溶剂超声溶解，再分别精密加入0.1mL、0.5mL、1.0mL、1.5mL的乙酸对照品溶液，按重复性试验项下方法制备成供试品溶液并同法测定，计算回收率，结果见表1.

结果表明，乙酸在10%～150%浓度范围内，回收率为100.3%，RSD为0.92%，加样回收率良好.

对比之前的模型，此次的优化设计将加热器从地面位置的排布方式转换成空间排布，将加热器固定在撬上，下部留有足够的空间来布置管线，不会出现加热器的进出管线过短，从而引起应力集中。

2.5.2 精密度试验

称取2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐0.10g，精密称定，置10mL容量瓶中，加空白溶剂适量超声溶解，待溶解完全后，加入对照品贮备液（2.503mg/mL）0.2mL，继续加空白溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液.在更改分析条件的情况下分别精密量取20μL注入高效液相色谱仪中，考察方法的耐用性，结果见表2.

表2 耐用性试验结果

结果表明，对柱温、流速、酸浓度进行微小调整及更换不同品牌的色谱柱，主峰与相邻杂质峰之间的分离度均符合要求.

分析条件 乙酸峰与相邻峰的最小分离度无变化 1.81柱温25℃ 1.72柱温35℃ 1.91 0.95mL/min 1.88 1.05mL/min 1.79 0.053%磷酸溶液-甲醇 1.84 0.047%磷酸溶液-甲醇 1.80 AgiLentC18（150×4.6mm，5μm） 2.25 ApoLLoC18（150×4.6mm，5μm） 2.54

2.7 样品测定及含量限度的确定

取乙酸对照品溶液1.0mL，精密量取，用空白溶剂溶解并稀释至适当浓度的溶液，精密量取20μL，注入高效液相色谱仪进行测定，按信噪比S/N≈3和S/N≈10定义检测限和定量限，结果乙酸检测限为0.30μg/mL、乙酸定量限为1.00μg/mL.

干部的子女当然也有“才高八斗”者。既然“才高八斗”又何必非要和父母挤在一家单位？干部的亲属当然也有“真才实学”者。既然“真才实学”又何必非要和姑父、姨夫在一个单位工作？俗话说的好，天高任鸟飞，海阔凭鱼跃，“才高八斗”哪里都能有用武之地，“真才实学”到哪里都有人欢迎。

结果表明，乙酸在1.00μg/mL～100.10μg/mL浓度范围内，其浓度与峰面积呈良好的线性关系.

表3 样品含量测定结果

编号 称样量（g） 含量（%）1 0.10254 0.0126 2 0.10379 0.0147 3 0.10212 0.0116

结果表明，三批供试品的百分含量接近，且均小于含量限度（0.05%），由上述结果可知2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐中乙酸的含量均符合规定.

这时，一只千年海龟从海里爬了出来:“果子没毒，纸条上面写的是真的!”两人听了开心极了，可是过了一会儿又发愁了，谁吃这个果子呢？

酸改性高岭土对含Cd2+和Pb2+废水的吸附研究…………凌 琪 陈婷娜 伍昌年 王晏平 王 敏 (3-1)

3 讨论

本课题采用高效液相色谱法测定2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐中乙酸的含量，因为有机相可在较低压力下进行色谱分析的优点，更有利于色谱柱的使用，因此选用甲醇-水系统更为适宜.参考相关文献，选择甲醇-水系统进行2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐中乙酸的含量测定，为了使乙酸的保留时间合适，故选用了洗脱效果更好的梯度洗脱.

通过对比供试品与对照品中乙酸的含量来确定2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐中的乙酸是否符合规定.同时，为了进一步考察，进行了方法学研究，包括线性关系考察、精密度试验、稳定性试验、重现性试验、加样回收率试验、耐用性试验以及含量限度的测定等等，结果均符合要求.采用RP-HPLC法测定2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐中的乙酸含量的方法灵敏度高，操作简单，可准确、有效测定2,3-二甲基-6-氨基-2H吲哚盐酸盐中的乙酸含量.

参考文献：

〔1〕洪梦实,曹寅秋,谢京晶,等.帕唑帕尼的全球发明专利分析[J].中国发明与专利,2016（9）：47-53.

〔2〕周陈建,赵嫏嬛,胡国新.帕唑帕尼的临床应用和药品不良反应的研究进展[J].药学实践杂志,2016,34(6)：497-500.

〔3〕刘梦露，方丽，李振华.盐酸帕唑帕尼的合成工艺改进[J].合成化学,2014,22(1)：121-123.

〔4〕王永珍,赵砚瑾,李庶心.盐酸帕唑帕尼的合成工艺改进[J].精细化工中间体,2013,43(2)：46-47.

〔5〕祁浩飞,王兵,刘冰妮.帕唑帕尼盐酸盐的合成[J].中国现代应用药学,2011,28(1)：58-60.

〔6〕冀云涛,朱小玲,李斌鑫,等.RP-HPLC法同时测定蒙药复方协日嘎-4中栀子苷、京尼平-1-O-β-D-龙胆二糖苷、西红花苷-1、西红花苷-3的含量[J].内蒙古大学学报（自然科学版）,2016,47(6)：604-608.

在无外部温度控制的室温条件下,谐振频率漂移速率约为200 kHz/s～400 kHz/s,当半导体激光器最大调谐范围仅有700 MHz时,这意味着在实际应用中,一旦陀螺失锁,在自然情况下将会有约1 000 s的失锁时间,这对陀螺而言是致命的缺陷。