复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）被定义为发生在妊娠前20周的3次或3次以上临床可检测的妊娠丢失[1]，是妊娠常见并发症，占育龄女性的5%[2]。除已明确的病因，如子宫解剖缺陷、染色体畸变、激素紊乱和血液系统疾病以外[3]，RSA仍有60%的病因有待探索，被称作原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），其主要与免疫异常有关[4]。由于胚胎组织携带与母体同种异基因的父系遗传物质，母胎之间在妊娠期必须建立复杂的免疫协调关系，才能保证母体在免受细菌和其他微生物侵害的同时，保护胚胎在完成种植后不会被母体免疫系统排斥攻击。考虑到这一免疫悖论，在过去的5年里，学者们对先天性免疫系统和适应性免疫系统进行了各种研究[5]。事实上，与适应性免疫相关的研究一直备受关注，但先天性免疫对妊娠免疫学的贡献尤其是补体系统，因酶级联反应的复杂性使补体成为免疫学中“最复杂和不可理解”的部分之一，常常被忽视。近年来随着研究的深入，学者们清楚地认识到补体的作用远远超出了简单的杀菌活性，几乎参与了免疫反应的每一步，并且在生殖免疫学的研究中占有重要地位[6]。妊娠早期的胎盘界面有明显的补体调节，以保证胎儿及妊娠附属物的优化发育，一定程度的补体激活是维持宿主防御和胎儿生存的必要条件[7]。然而，一些妊娠并发症如RSA的发生与补体过度或不当的激活有关，尤其是在遗传性或获得性补体系统紊乱或补体基因突变的女性中更为常见[8]。由此可见，补体调节与妊娠的维持密切相关。目前文献研究表明补体系统可直接影响胚胎及附属物发育或间接通过炎症反应、放大抗磷脂抗体促凝效应及调节T淋巴细胞生成分化等多个途径影响妊娠结局。

1 补体系统简介

补体在19世纪末被Ehrlich发现，并被认为是一种以杀死感染宿主生物体细菌为目的的简单裂解级联系统。作为固有免疫系统的重要组成部分，补体广泛存在于人体的血浆、组织及细胞表面甚至细胞内，其中包含30多种血清补体成分、特异性受体及细胞表面调节蛋白等，共同级联而成一个复杂、精细的调控网络[9]，构成机体抵抗侵入性病原体的第一道防线。补体的激活可通过抗体依赖性的经典途径、非抗体依赖性的替代途径、甘露糖结合凝集素途径[10]和凝血酶直接激活的C5组分途径[11]。C3是各个途径的枢纽分子[12]，在替代途径C3水解形成C3转化酶、补体因子B（CFB）和补体因子D（CFD），生成活性片段C3a和C3b[13]。C3b与CFB、CFD协同产生更多的C3b沉积，通过直接溶解细胞、细菌及病毒，发挥吞噬细胞调理作用及引起机体炎症反应参与宿主早期抗感染免疫；通过清除免疫复合物及凋亡细胞维持内环境稳定。这些功能对于抵抗感染和清除死细胞和外来病原体至关重要，使补体成为先天性免疫的一个关键要素，以确保宿主防御能力。补体系统激活后，其活化产物通过与抗体、吞噬细胞表面补体受体结合或者形成MAC参与对病原体的清除及调节免疫炎症反应的发生、发展（见图1）。

“搜尽奇峰打草稿”是清代画家石涛在书画创作中极力主张的一种创作观点。他的书画作品之所以能有大成，也是因为他身体力行地推崇这句至理名言，所以才能把创作中的意境与灵感淋漓尽致地展现于他的作品当中。对于艺术他主张应该多搜集素材，多观察事物，手摹心记，在大自然当中不断地提炼自己的艺术表现手法，总结艺术规律，进而形成自己的艺术风格。以“搜尽奇峰”不辞辛劳的写生创作态度，从而在“打草稿”的过程中逐渐提炼自己的艺术语言，最终达到“外师造化，中得心源”的至高境界，也是石涛游历大江南北在奇峰怪石中“山川与予神遇而迹化”的悟道。由此，我对山水画的写生创作观有了“游之、记之、悟之、写之”的创作感悟。

  

图1 生理条件下的补体激活[14]

2 补体在母胎界面的免疫调节平衡机制

随着研究的深入，人们发现补体不仅仅负责参与病原体的清除，对妊娠免疫调节的贡献也十分重要。据报道，20%的早孕期胚胎丢失与低补体血症相关[15]。可见一定程度的补体成分激活对于妊娠过程中胎儿及妊娠附属物的正常发育是必需的。胚胎营养素因子3（etf-3）是人类最丰富的助胚胎因素，其中包含C3与C3b及其降解产物iC3b。国外学者证实iC3b是小鼠受精卵着床前最有力的胚胎营养因子；营养因子C3在胎盘形成之前对胚胎的发育起重要作用[16]。Usami等[17]通过动物实验证实，在大鼠胚胎植入后的早期卵黄囊中C3含量丰富，这对于促进胚胎生长发育有重要意义。同时C3的适度活化可能有助于滋养细胞侵袭入子宫蜕膜并迁移到子宫螺旋动脉取代血管内皮细胞，参与血管重构，最终形成一个高流量、低阻力血流，益于胚胎的着床与生长[18]。相反在C3、C1q缺陷的妊娠小鼠模型中因胎盘生长受限而使胚胎丢失。可见适度水平的补体激活对于妊娠的维持至关重要，然而补体激活水平受哪些因子调控引发了学者们的思考与研究[19]。Shamonki等[20]对正常妊娠的足月胎盘绒毛和蜕膜行免疫组织化学（免疫组化）分析发现了补体裂解产物的沉积，却未观察到广泛的组织损伤，推测补体调节蛋白在防止补体破坏性激活中发挥重要作用。衰减加速因子（DAF、CD55），MCP（CD46）和CD59这3个蛋白是在母亲的血液、组织与滋养细胞中表达的抑制剂，为胎儿免受母体补体途径过度激活带来的损伤提供一种保护机制[21]，在正常妊娠的早中晚期胎盘外滋养细胞中均有CD55、CD46、CD59的基因和蛋白表达，尤其是与母体组织接触最多的合胞体滋养细胞和外源性滋养细胞，表达了所有3种补体抑制剂，以防止母体的补体过度激活。在小鼠中，Crry是一种内在的膜结合补体调节蛋白，作为经典和替代途径C3转化酶的抑制剂，功能如同人体内的DAF和MCP，可阻止C3、C4和C5在膜组织上过度活化[22]。如果Crry基因被敲除可导致过量补体沉积和随之而来的胎盘组织炎症，最终造成小鼠胎儿死亡[23]。可见在正常妊娠过程中补体活化剂和抑制剂动态调节补体成分而维持母胎免疫平衡[24]，是成功妊娠的必要前提（见图2）。

3 补体与RSA

  

图2 补体在母胎界面的免疫调节平衡机制[25]

 

注：补体抑制蛋白在人类（MCP和DAF）和小鼠（Crry）胎盘中表达，在妊娠期调控补体激活并保护妊娠。

通过使用补体生物标志物在血浆和尿液中检测的临床研究表明，补体系统失调和RSA之间存在关联。并且国外学者行病例对照研究，将35例不明原因流产妇女（病例组）的流产组织与40例无自然流产病史自愿选择终止妊娠女性（对照组）的胎盘组织进行了C4d的免疫组化染色研究。病例组中14例（40.0%）有C4d沉积，对照组中10例有C4d沉积（10.0%），差异有统计学意义（P=0.020）[26]。可见补体C4d在RSA女性的母胎界面上显著增加，反映出这些妇女对胎儿的异常免疫，免疫机制的异常可通过炎症损伤、促进血凝和干扰特有免疫系统等途径造成胚胎反复丢失。

“狗日的，不要命啊，都给老子滚回去。”夏国忠的吼声未落，刚才慌忙飞走的飞机又折了回来，几颗炸弹扔在阵地上，轰隆隆一阵爆炸，几个还没来得及躲进防空洞的战士被炸得身首分离，鲜血染红了泥土。

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3.2 补体激活致RSA的促凝机制 原发性抗磷脂综合征（anti-phospholipid syndrome，APS）可导致血栓形成，当此类患者合并妊娠时其发生流产的风险最高[30]。育龄妇女在经历再次妊娠丢失就医时，往往首先被诊断为APS[31]。据调查数据显示，RSA妇女中有20%为抗磷脂抗体（APL抗体）阳性，大约15%的女性其他检查均正常，APL抗体是反复性胚胎丢失的唯一解释[32]。APL抗体优先定位于胎盘，并促进血小板和内皮细胞活化，直接诱导凝血因子通路的相互作用增强胎盘血运的促凝活性，导致血栓形成，胎盘组织缺血缺氧，最终可导致流产[33]。然而，学者们发现这一活动在C3基因缺陷的小鼠模型中似乎不足以引起胎儿丢失或生长受限。这一现象使得学者们推测APL抗体在胎盘中通过激活补体，增加白细胞的炎症反应和血管内皮细胞活性，放大APL抗体的促凝效应，从而导致胎儿的氧化性损伤[34]。为了证实这一推测学者们对APL抗体阳性妊娠小鼠模型的蜕膜行免疫组化分析，得出APL阳性流产小鼠蜕膜形态异常，显示出灶性坏死、凋亡及中性粒细胞浸润，并伴有补体系统枢纽分子C3的广泛沉积；向怀孕的APL抗体阳性小鼠注射含有C3转化酶抑制剂的Crry-IG，阻断激活补体C3的经典途径和替代途径，可防止胎儿丢失和生长受限[35]。可见在APL抗体诱导胎儿体内丢失的过程中，补体激活是必需的，是APL抗体诱导胎儿损伤的一个关键的近端效应机制（见图3）。

3.1 补体激活致RSA的炎症损伤机制 补体参与体内危险信号如组织炎症、缺血与坏死损伤的触发和应答。C5a是一个强有力的趋化分子，募集并刺激白细胞和内皮细胞，触发细胞因子、趋化因子的释放和黏附分子的表达。结合至细胞表面的补体C5b组合成为C5b-9MAC，介入细胞膜内破坏细胞结构，并激活炎症通路造成组织损伤，这一病理改变可从RSA患者胎盘组织免疫组化结果中得到证实。在RSA小鼠模型中C5a补体的激活是导致胎盘发生病理改变的必需中介活动。有学者表明，与选择性终止妊娠患者相比，RSA患者体内血浆C5a水平显著升高，并且在蜕膜组织中存在补体C5a大量沉积。学者们对C5a过度激活致流产的病理机制进行了深入研究，发现补体C5a过度激活可以使胎盘局部肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平升高，引发中性粒细胞在母胎界面募集形成炎症损伤[27]。研究表明，子痫前期患者妊娠早期血清C5a水平显著高于无并发症患者，究其胚胎丢失的病因与母胎界面炎症损伤密切相关[26]。运用抑制剂阻断补体，特别是针对补体激活位点，消耗中性粒细胞或阻断TNF-α，可减低炎症损伤，同时改善螺旋动脉重塑，从而挽救胚胎[28]。经实验证实，C5a补体病理水平的激活还可刺激单核细胞产生可溶性血管内皮生长因子受体1（sVEGFR-1，血管内皮生长因子活性的有效抑制剂），降低正常胎盘发育所需的血管生成因子水平，使得滋养细胞侵入母体蜕膜浅层，螺旋动脉重塑不足，血流灌注不足导致绒毛间隙和胎盘缺血缺氧、损伤坏死，最终导致胚胎丢失[29]。

  

图3 APL抗体诱导胎儿体内丢失的机制[36]

 

注：APL抗体与胎盘结合并激活补体级联反应，C5a在母胎界面吸引并激活中性粒细胞。C5a通过组织因子和蛋白酶激活受体（PAR）-2的表达激活母胎界面中性粒细胞，导致胎盘和胎儿的氧化性损伤。

3.3 补体致RSA的细胞免疫机制 CD4+T细胞可根据特异性转录因子及其分泌的细胞因子分为不同的亚群，如Th1、Th2、Th17及Treg等。研究表明，这些细胞亚群在妊娠免疫调节中发挥不同功能。Th1及Th17细胞通过分泌γ干扰素（IFN-γ）和白细胞介素-17（IL-17）等促进炎症反应的细胞因子，加速对胚胎的排斥反应[37]。而Th2及Treg细胞则通过分泌IL-10和转化生长因子β（TGF-β）等具有抑制功能的细胞因子，诱导胚胎免疫耐受[38]。越来越多的研究已经证实了补体蛋白、受体和调节因子在参与细胞免疫应答的诱导、免疫细胞的增殖分化中发挥重要作用，并且还可通过影响免疫应答的效应阶段及调节免疫记忆等方式参与适应性免疫过程。补体C3是补体系统的枢纽分子，C3a-C3aR信号通路已被证明在T细胞活化、增殖以及调节适应性免疫平衡中发挥着重要作用[39]。C3aR是广泛分布于T淋巴细胞、抗原提呈细胞（APC）及多种组织器官细胞上的跨膜G蛋白偶联受体，APC和T细胞产生的补体活化产物C3a与相应的受体结合并激活G蛋白下游通路，调节主要组织相容性复合物Ⅱ（MHCⅡ）的产生和共刺激分子的表达，促进T细胞增殖分化及Th1细胞应答[40]。研究表明在系统性红斑狼疮患者妊娠后，位于胎盘的补体激活并生成过敏毒素，同时产生C3a及C1q等细胞因子，介导效应细胞激活[41]，加速对胚胎的排斥。补体C3基因缺陷或加入C3aR拮抗剂时，均可显著抑制C3a促进Th17优势分化的效应，提示C3a-C3aR信号通路可能参与介导了CD4+T细胞向Th17细胞的优势分化[42]。研究者制作C3aR-/-C5aR-/-动物模型或用药理封锁C3aR、C5aR两受体，并从中提取APC和T细胞，发现受体的阻断可防止经抗原刺激APC分泌的IFN-γ上调[43]。可见这些受体在Th1型T细胞诱导的信号做出积极贡献。同样的，补体调节蛋白对T细胞也存在免疫调节作用，并在补体调节蛋白缺陷的小鼠模型中得到证实。在CD46和CD59参与介导下，T细胞向Treg表型分化，为胚胎发育提供良好的免疫内环境[44]。C1q蛋白可与凋亡细胞结合，在其细胞膜完整性丧失之前增强巨噬细胞吞噬功能，促进巨噬细胞产生抗炎细胞因子如IL-27和IL-10，同时降低炎性细胞因子如TNF-α的表达，减少机体炎性活动[45]。Benoit等[46]研究表明，与对照组相比，C1q-/-小鼠的抗原特异性T细胞IFN-γ分泌显著减少。同时人巨噬细胞摄取与C1q结合的晚期凋亡细胞可减少Th17和Th1细胞的增殖；此外C1q还有增加异体Treg增殖的趋势，表明巨噬细胞与C1q之间的相互作用可以倾斜T细胞极化，降低或抑制T细胞活性[47]，有助于母胎界面免疫耐受的建立。

4 结语

成功的妊娠需要免疫系统多环节精细调节与相互配合建立多重平衡免疫网络。补体系统作为固有系统的重要组成，从多重机制影响妊娠结局，但由于其级联的复杂性常常被研究学者回避。与特有免疫系统相比，补体激活在RSA领域的研究相对匮乏，目前临床研究多采用阻断或补充血浆和尿液中与补体激活相关的生物标志物探究其与不良妊娠结局的相关性。此外，对大鼠和小鼠模型妊娠不良结局机制研究以及对病理生理学的分析解决了重要的补体途径或激活产物，对补体系统在正常和失败妊娠中的角色有了清晰的认识，为靶向治疗控制不良妊娠结局提供了依据，指导未来的治疗策略，以成功减少不良妊娠结局，为母亲和胎儿保护宿主防御并改善长期预后。目前学者们已认识到适当补体的激活对胚胎的发育十分必要，病理水平的激活可通过激活炎症通路造成组织损伤、放大APL抗体促凝机制和调节T细胞平衡等中介步骤介导RSA的发生，是否存在其他机制仍有待探索。另外，胎盘和胎儿损伤的下游致病介质尚未定义，与补体系统病理激活相关的信号通路和细胞因子仍有待深入研究与发掘，以期为未来指导临床针对性地采取免疫治疗、纠正母胎界面免疫失衡以及恢复成功妊娠所需的免疫微环境提供新视角、新方向，为全球众多URSA女性带来福音。

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