多囊卵巢综合征（PCOS）患者逐渐增多，行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）助孕时控制性超促排卵（COH）成为比较棘手的问题。PCOS患者卵巢高反应，易发生卵巢过度刺激综合征（OHSS），给患者带来身心和经济上的负担。选择高效、合适的个体方案和药物以获得高质量的卵子和胚胎，提高临床妊娠率、降低并发症、减少患者的医疗费用，成为临床医生进一步探讨的问题。促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的降调节长方案是最常用的经典方案，近年来GnRH拮抗剂（GnRHA）方案逐渐应用到IVFET促排卵中，该方案应用于PCOS患者，治疗时间短、用药量少，深受患者欢迎[1-2]。本研究旨在探讨GnRHA方案和GnRHa标准长方案应用于PCOS患者行IVF-ET的临床效果，比较2种方案的妊娠率和并发症的发生率，以期选择更合适的促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析2015年1月—2017年9月于大连市妇女儿童医疗中心就诊的PCOS患者的IVF助孕资料，排除宫腔粘连、子宫肌瘤和子宫腺肌病的病例以及2种方案无可移植胚胎的病例。按照促排卵方案分为2组：拮抗剂组90周期，标准长方案组150周期。2组患者年龄、体质量指数（BMI）、不孕时间和基础内分泌比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

1.2 PCOS的诊断标准 采用2003年鹿特丹会议修正的诊断标准（3项至少符合2项）：①排卵稀发或无排卵；②高雄激素血症的临床和（或）生化特征；③多囊样卵巢，排除其他原因（先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤和库欣综合征）。排除标准：排除合并内科疾病患者。促排卵前均经过炔雌醇环丙孕酮片（浙江仙琚制药股份有限公司）预处理。

1.3 治疗方案 拮抗剂组在停止炔雌醇环丙孕酮后的月经周期第3天起用促性腺激素果纳芬（GONAL-f，瑞士雪兰诺，进口药品注册证号：S20080030）或人绝经期促性腺激素（HMG，丽珠集团丽珠制药厂），当达到下列三项条件之一时开始注射GnRHA醋酸加尼瑞克（Orgalutran，默沙东公司，批准文号H20130386）0.25 mg/d。①至少一个卵泡直径≥14 mm；②雌二醇（E2）＞300 pg/mL；③黄体生成激素（LH）＞10 IU/L；维持拮抗剂至人绒毛膜促性腺激素（hCG，丽珠集团丽珠制药厂）诱发排卵日，70%卵泡直径≥18 mm，可以应用hCG 6 000～10 000 IU诱发排卵。若E2＞11 010 pmol/L，适当选用达必佳（曲普瑞林，德国辉凌，注册证号H20100365）0.2 mg+hCG 1 500 IU诱发排卵。

2.会说。这里的“会”就是学生说话的方法，不仅包括“说”的感情色彩，还包括“说”的智慧和技巧。比如，我们在给同伴提意见时，我们就要充分照顾到同伴的感受，必须发自内心的、真诚地表达，同时考虑到同伴接受的可能性，我们可以委婉地甚至可以迂回地把自己的意见告诉他，从而既照顾到同伴的面子，又能够让他比较愿意地接受我们的意见。这个表达的过程，就需要我们事先的一个预设，通过不断锻炼，就有助于我们的“思维发展与提升”。

2.1 2组患者Gn用药时间和卵子胚胎数目比较 拮抗剂组Gn用药时间少于标准长方案组，差异有统计学意义（Z=-11.230，P=0.000）。拮抗剂组取卵数多于标准长方案组，差异有统计学意义（Z=-2.530，P=0.011）。2组患者2PN数、可利用胚胎数、2PN受精率和优质胚胎数比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

1.2.2观察组采用方法 本组研究对象采取CTA检测，检测方法：选择64层螺旋CT扫描系统进行检测，于患者肘正中静脉将非离子型对比剂注入，剂量为2mg/kg，注入速度为每秒3～4ml，延迟时间为15秒～23秒。扫描参数：300mA、120kV、螺距为3.5、层厚为1mm、重建间隔为0.5mm。

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2.2 2组患者妊娠率和中重度OHSS发生率比较 2组移植1次临床妊娠率差异无统计学意义（χ2=0.004，P=0.947）。2组患者移植胚胎方法比较差异有统计学意义（χ2=24.365，P=0.000），拮抗剂组新鲜移植的患者少于标准长方案组。标准长方案组发生5例中度OHSS、6例重度OHSS，且均为妊娠病例，6例双胎妊娠，余单胎。拮抗剂组1例重度OHSS，双胎妊娠。标准长方案组中重度OHSS发生率高于拮抗剂组，差异有统计学意义（χ2=4.340，P=0.037）。中重度OHSS患者均治疗后痊愈。见表3。

3.1 PCOS和OHSS发生率的探讨 随着辅助生殖技术（ART）的开展，PCOS患者在促排卵未孕或合并其他因素不孕的情况下，行ART助孕的数量不断增加。临床上应用促排卵是为了增加成熟卵泡的数目从而增加获得的卵子，提高患者的受孕率，避免多次采卵产生的痛苦[4]。而随之的OHSS是一个非常值得重视的问题，严重的OHSS患者甚至有生命危险[5]。据报道，行ART过程中中重度OHSS的发生率为3%～8%，PCOS患者中重度OHSS发生率增加至10%～20%[6-7]。因此对PCOS患者进行防范，可以降低OHSS发生率，减少ART并发症。

2 结果

标准长方案组在炔雌醇环丙孕酮应用至21 d时，开始应用达必佳0.05～0.1 mg降调节，于达必佳降调节14 d、月经第7～9 d左右启动促性腺激素（Gn）75～225 IU，二者同时应用至hCG日前日。70%卵泡直径≥18 mm时，当晚21:00注射hCG 6 000～10 000 IU诱发排卵。注射hCG后34～36 h经阴道B型超声（B超）引导下采卵，采卵术后3 d经腹部B超引导下移植胚胎2～3枚（小于35岁移植2枚）。计划移植的患者自采卵日起每天肌内注射黄体酮60 mg，移植日开始加用地屈孕酮片（达芙通，苏威制药，荷兰）10 mg每日2次口服，两药用至移植后14 d。

1.4 观察指标 2组的Gn用药时间、取卵数、2原核（2PN）数、可利用胚胎数、2PN受精率、妊娠率、中重度OHSS发生率。其中OHSS诊断标准参考文献[3]。妊娠结局均以新鲜或解冻移植一次为标准，并计算移植一次的总体妊娠率。

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表1 2组患者一般情况比较

  

注：FSH 卵泡刺激素。年龄、BMI、不孕时间和基础LH用M（P25，P75）表示，基础E2和基础FSH用x±s表示。

 

组别n年龄（岁）BMI（kg/m2）不孕时间（年）基础E2（pmol/L）基础LH（IU/L）基础FSH（IU/L）拮抗剂组 90 32（29，34） 24（22，26） 4（2，4） 131.22±29.11 5.67（4.66，7.24） 5.19±1.34标准长方案组 150 32（31，33） 23（22，25） 4（2，4） 138.80±31.44 5.45（4.62，5.67） 5.08±1.36 Z或t -0.984 -1.701 -0.134 -1.857 -0.984 0.604 P 0.325 0.089 0.894 0.064 0.325 0.546

 

表2 2组患者Gn用药时间和卵子胚胎数目比较

  

注：Gn用药时间、取卵数、2PN受精率用M（P25，P75）表示，2PN数、可利用胚胎数和优质胚胎数用x±s表示。2PN受精率=2PN受精数/成熟卵子数或MⅡ数×100%。

 

组别 n Gn用药时间（d） 取卵数 2PN数 2PN受精率 可利用胚胎数 优质胚胎数拮抗剂组 90 9（9，9） 11（9，12） 9.62±3.07 0.87（0.80，0.92） 7.71±3.09 3.5±1.91标准长方案组 150 11（10，12） 9（8，12） 9.17±2.36 0.89（0.83，0.91） 7.24±2.19 3.6±1.22 Z或t -11.230 -2.530 1.268 -1.645 1.376 -0.527 P 0.000 0.011 0.206 0.100 0.170 0.599

 

表3 2组患者妊娠率和中重度OHSS发生率比较[n（%）]

  

注：ICSI胞浆内单精子注射，FET冻融胚胎移植。移植1次临床妊娠率=妊娠例数/总周期数×100%，中重度OHSS发生率=中重度OHSS发生例数/总周期数×100%。

 

组别 n 移植胚胎方法 移植1次临床妊娠率中重度OHSS发生率IVF/ICSI-ET FET拮抗剂组 90 28（31.11） 62（68.89） 47（51.08） 1（1.11）标准长方案组 150 96（64.00） 54（36.00） 79（52.67） 11（7.33）χ2 24.365 0.004 4.340 P 0.000 0.947 0.037

3 讨论

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析。定量资料符合正态分布的数据用均数±标准差表示，组间比较用t检验；非正态分布的数据用中位数（四位分数）[M（P25，P75）]表示，组间比较用秩和检验。定性资料数据用例（%）表示，组间比较用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

上述2组高OHSS倾向患者，胚胎移植日再行问诊、体检、B超复查，若仍发现卵巢体积较大，出现OHSS症状体征者，取消鲜胚移植，改行胚胎冷冻保存，以后择期冷冻胚胎移植。于移植后12～14 d查血β-hCG，β-hCG＞10 IU/L为生化妊娠，胚胎移植后4～5周阴道B超见妊娠囊为临床妊娠，黄体支持用药至孕10～12周。

PCOS患者存在OHSS的高风险。国外学者纳入220例PCOS患者的随机对照试验（RCT）表明，对PCOS患者应用灵活的拮抗剂方案，其持续妊娠率和激动剂方案相似，OHSS发生率低，激素使用少，刺激时间短[12]。拮抗剂可能是PCOS患者促排卵的理想选择。这项研究已经在临床试验中注册。

3.2 不同促排卵方案对PCOS患者OHSS发生机制的探讨 在ART促排卵方案中，常规应用hCG进行扳机（trigger），外源性的hCG模拟LH峰是触发卵母细胞成熟的金标准。与LH相比，hCG由于半衰期较长，能起到刺激黄体发育、支持黄体功能的作用。而黄体通过血管内皮生长因子（VEGF）途径对OHSS起主要作用[8]。早发的OHSS发生在采卵后9 d内，而迟发的OHSS发生在采卵后10 d以上，胚胎着床后产生的内源性hCG增加促进VEGF产生，导致OHSS发生[9]。长方案周期中，由于垂体进行了降调节，不能用GnRHa诱导排卵。而在拮抗剂方案中，可以应用GnRHa替代hCG诱发排卵，大大降低了OHSS的风险[10-11]。

国外文献报道在COH过程中应用GnRHa加低剂量hCG进行扳机，中重度OHSS并没有增加，妊娠率显著增加，达46.9%，结果令人满意且安全[13]。也有学者在COH过程中，应用GnRHa和低剂量的hCG进行双扳机，其OHSS发生率高于单用GnRHa进行扳机，但双扳机组的卵细胞数量和成熟度都高于单用GnRHa进行扳机组[14]。PCOS患者在拮抗剂方案中应用GnRHa进行扳机和用hCG进行扳机比较，应用GnRHa组卵细胞的成熟度和胚胎的质量优于应用hCG组，重要的是应用GnRHa组OHSS发生率低于应用hCG组[15]。在拮抗剂方案的选择上，有文献报道PCOS不孕患者应用灵活方案的拮抗剂促排卵，其胚胎质量优于固定方案[16]。本研究应用的是拮抗剂灵活方案，在本研究的拮抗剂方案中，E2＞11 010 pmol/L的周期扳机采用达必佳+小剂量hCG。因此拮抗剂方案结合达必佳+小剂量的hCG扳机对PCOS患者促排卵大有益处，降低了OHSS风险，也极大地减少了OHSS的发生。拮抗剂方案不用降调节，促排卵周期时间短，费用较低，便于患者接受。

本研究发现拮抗剂用于PCOS患者IVF-ET促排卵，卵子2PN受精率、2PN数、可利用胚胎数和优质胚胎数差异无统计学意义。拮抗剂组、标准长方案组移植1次临床妊娠率分别为51.08%和52.67%，差异无统计学意义。拮抗剂用于PCOS患者行IVF-ET促排卵的疗效值得肯定。但因样本量较少，需增加样本量进一步评估。

3.3 全冷冻胚胎降低OHSS发生率 本研究拮抗剂组1例重度OHSS，标准长方案组5例中度OHSS、6例重度OHSS。虽然拮抗剂方案新鲜移植的病例数略少，但解冻周期移植妊娠率非常稳定[17]，最终的新鲜和解冻周期的总体妊娠结局令人满意。国内学者也有研究报道新鲜周期全胚冷冻策略不影响IVF-ET妊娠及产科结局[18-19]。长方案周期中妊娠患者随着怀孕的到来使内源性hCG增加，伴随E2的升高，无疑使OHSS发生的风险加大，中重度OHSS的比例增加。在预测患者存在新鲜移植发生中重度OHSS高风险时，对新鲜胚胎进行冷冻，择期解冻移植。但患者应用长方案周期长，经济压力大。而拮抗剂方案对获卵数多的患者进行胚胎冷冻，择期解冻移植；患者用药时间短，促排卵7～10 d即可采卵，方便了患者，节约了成本。2种方案可利用胚胎数、2PN受精率、优质胚胎数差异均无统计学意义。最终统计2组移植1次临床妊娠率差异无统计学意义。标准长方案组中重度OHSS发生率高于拮抗剂组，提示对PCOS患者应用拮抗剂方案，适当选择GnRHa双扳机及冷冻胚胎的方案，大大减少OHSS的发生，且妊娠率没有影响，此方案对患者有益，值得进一步推广。

因此，若IVF-ET术前评估患者卵巢功能，PCOS患者可采用拮抗剂方案+GnRHa双扳机+胚胎冷冻，将大大降低患者发生OHSS的风险，经济、安全且有效。总之，标准长方案是公认的促排卵方案，拮抗剂方案作为PCOS患者IVF-ET的一种新方案，可以减少费用，减轻患者经济负担和精神压力，不影响其受精率、临床妊娠率，为PCOS患者行IVF-ET促排卵提供了一种新方法。因此促排卵方案应个体化，适当灵活运用。若能增加样本量，并进一步观察活产率，则更有说服力并减少偏倚。

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