临床上为数不少的胃癌患者就诊时已经处于胃癌晚期，治疗方式虽然仍以手术切除为主，但化疗方案在晚期胃癌的治疗上不可或缺，化疗方案几乎适用于所有晚期胃癌患者[1]。目前临床以含铂类联合化疗为主的一线晚期胃癌化疗方案能使大多数晚期胃癌患者获益，晚期胃癌患者接受一线及二线方案后生存期及生存质量显著升高[2]。但晚期胃癌病情复杂，且不同患者身体状况存在一定差异，部分晚期胃癌患者接受一线或二线化疗方案后无明显效果。因此，如何延长此类患者生存期是临床研究的热点问题。阿帕替尼为近年新研发的靶向治疗药物，研究[3]报道该药物对经铂类化疗药物失败的晚期胃癌患者有一定效果，但因该药物上市时间较短，此类研究尚少。本研究将二线及以上化疗方案治疗失败的64例晚期胃癌患者作为研究对象，分别给予阿帕替尼和支持治疗，旨在观察阿帕替尼在二线化疗失败的晚期胃癌患者中的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年4月至2016年5月在成都医学院第一附属医院进行二线及以上化疗方案治疗失败的晚期胃癌患者为研究对象，胃癌诊断标准参照《胃癌诊疗规范》[4]。纳入标准：≥18周岁；既往二线治疗无效且目前处于IV期病理分期阶段；有明确测量的病灶；既往化疗后复发；ECOG评分0～2分；预计生存期≥3个月；患者及家属签署治疗知情同意书。排除标准：除胃癌外，有其他原发肿瘤病灶；有药物过敏史；有放疗史。纳入研究对象64例，按照随机数字表法分成观察组和对照组，各32例。两组患者在基本资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)(表1)，具有可比性。本研究获成都医学院第一附属医院伦理委员会批准。

表1 两组患者组间基本资料比较(n=32)

组别男/女(例)年龄/岁高/中/低分化程度(例)病灶位于胃底部/胃体/胃窦部(例)二线化疗史/二线以上化疗史(例)伴肝脏转移/例对照组19/1346.31±11.383/13/165/15/1215/174观察组17/1545.39±11.142/14/166/16/1013/193t/20.2540.3270.2170.1100.2540.160P0.7360.5940.7600.7830.7360.774

1.2 治疗方法

对照组：给予支持治疗，电解质平衡、止痛、能量营养输送、心理护理等。观察组：在对照组支持治疗基础上加用阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，425 mg/s)，早餐后30 min左右口服该药片850 mg(2粒)，1 次/d，若期间患者出现≥Ⅲ级的不良反应，则根据耐受情况减量至425 mg(1 粒/d)或暂停服用，4周为1个疗程。

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曾荣获2003年联合国教科文组织亚太地区文化遗产保护奖第一名“杰出项目奖”，2006年获广东省建筑协会优秀设计一等奖。E-mail: tan_gangyi@163.com。

1.3 观察指标

经不同方案治疗后，对照组血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA72-4水平改善较小，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组血清肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA72-4水平改善明显，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。

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1.4 疗效判定

两组患者经不同方案治疗后，随访12个月，结果显示：观察组中位PFS和中位OS均长于对照组(图1～2)，差异有统计学意义(P<0.05)(表4)。

1.5 统计学方法

经不同方案治疗期间，两组均出现不同程度的不良反应，在高血压和蛋白尿方面，观察组(37.50%和21.88%)均高于对照组(12.50%和0.00%)，差异有统计学意义(P<0.05)(表5)。观察组出现高血压Ⅲ级3例，白细胞减少、蛋白尿、血小板下降出现Ⅲ级不良反应各1例，共出现Ⅲ级不良反应6例(18.75%)。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

经不同方案治疗后，观察组和对照组均有部分患者从治疗中获益，组间RR比较，差异无统计学意义(34.38%vs15.63%，P>0.05)，组间DCR比较，差异有统计学意义(62.50% vs 31.25%，P<0.05)(表2)。

表2 两组近期疗效比较[n(%),n=32]

组别CRPRSDPDRRDCR对照组0(0.00)5(15.63)5(15.63)22(68.75)5(15.63)10(31.25)观察组0(0.00)11(34.38)9(28.13)12(37.50)11(34.38) 20(62.50)*Z/26.1042.7836.275---P0.0270.0630.018---

注：与对照组比较，*P<0.05

2.2 两组患者血清肿瘤标志物比较

近期疗效：采用ELISA法检测血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、CA19-9、CA72-4，试剂盒购自北京博迈斯科技发展有限公司，设备采用迈瑞MR-96A酶标仪；通过患者复诊或电话、信件方式对患者进行中位无进展生存期(PFS)(服药至PD阶段或死亡)和中位生存期(OS)(服药至死亡/失访/随访结束)随访，截至2017年5月。不良反应：采用WHO肿瘤药物0～IV级评价标准。

表3 两组血清肿瘤标志物比较

组别CEA/(ng/mL)CA19-9/(U/mL)CA72-4/(U/mL)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组33.61±3.9832.05±3.15119.53±10.18112.64±9.9258.31±7.1555.94±6.71 观察组34.09±4.07 28.72±2.86*#121.12±6.27 97.53±8.31*#59.22±7.2548.82±5.02*#t0.4776.4270.7526.6050.5065.806P0.4970.0410.2940.0380.4850.046

注：与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3 两组患者中位PFS和中位OS比较

服用4周后进行疗效评价[5]：1)完全缓解(CR)；2)部分缓解(PR)；3)疾病稳定(SD)；4)疾病进展(PD)。1)+2)=总缓解率(RR)；1)+2)+3)=控制率(DCR)。

图1 组间PFS对比

表4 两组中位PFS和中位OS比较(月，n=32)

组别PFSOS对照组2.01±0.584.25±0.83观察组 3.86±0.64* 6.02±0.98*P<0.0010.008

注：与对照组比较，*P<0.05

图2 组间OS对比

2.4 两组不良反应比较

采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理，定量资料采用均数±标准差描述，采用t检验；定性资料采用例数(%)描述，该类型资料采用2检验或Fisher确切概率法；秩和检验用于等级资料的检验。生存曲线用Kaplan-Meier法绘制，log-rank检验组间PFS和OS，检验水准α除特别说明外均设定为0.05。

表5 两组不良反应比较[n(%)，n=32]

组别高血压白细胞减少恶心呕吐腹泻蛋白尿a手足综合症血小板下降心脏毒性a对照组4(12.50)8(25.00)7(21.88)2(6.25)0(0.00)5(15.63)7(21.88)1(3.13)观察组12(37.50)*9(28.13)6(18.75)3(9.38)7(21.88)* 6(18.75)8(25.00)2(6.25)25.3330.0800.0970.2177.8600.1100.0870.350P0.0360.8150.7890.7520.0110.7810.8100.694

注：与对照组比较，*P<0.05；a为Fisher精确检验

3 讨论

胃癌在我国为高发病率的肿瘤之一，其治疗及预后一直为广大学者所关心，化疗方案一般贯穿于中晚期胃癌的治疗，国内研究[6]均证实化疗方案是中晚期胃癌不可或缺的治疗方案。国内研究[7-8]认为，对于晚期胃癌患者尤其是晚期伴转移的胃癌患者采用一线或二线化疗方案是提高患者生存期的有效方案，但胃癌本身十分复杂，其发病机制尚未完全阐明，因此尚无特效药物出现。虽然铂类、紫杉类及氟尿嘧啶等经典化疗药物效果强力，副作用相对较少，但仍有患者接受以上药物化疗后几乎无效，原因可能与化疗药物耐受、不敏感等多种原因有关[9]。对于一线或二线化疗方案均无效的晚期胃癌患者，多数学者认为可采用三线方案进一步化疗，阿帕替尼被认为是晚期胃癌三线化疗的可选药物之一[10]。阿帕替尼为我国自主研发的靶向抗肿瘤药物，其作用机制主要为抑制VEGFR-2 ，从而抑制血管内皮生长因子 VEGFR-2 等配体[11-12]。 VEGFR-2是调控血管生长的重要因子，基础研究实验证实抑制血管生长能显著抑制肿瘤生长，因此阿帕替尼能通过抑制肿瘤血管生长最终达到抑制肿瘤生长的作用[13]。既往已有阿帕替尼用于临床治疗胃癌的报道，但其应用研究并不仅限于三线补救方案。王博等[14]将阿帕替尼用于二线方案对晚期胃癌进行治疗，结果发现阿帕替尼治疗二线及二线以上治疗失败的晚期胃癌仍有较好的疾病控制及生存获益,不良反应可控制。井小会[15]将阿帕替尼与一线化疗药物联合使用，结果发现阿帕替尼联合替吉奥与替吉奥单药的临床治疗效果相比有一定优势。本研究将阿帕替尼用于二线治疗失败的晚期胃癌患者的治疗，结果显示观察组RR为34.38%，高于对照组15.63%，说明阿帕替尼能促进晚期胃癌患者病情缓解。本研究组观察到采用阿帕替尼化疗的晚期胃癌患者中位PFS和中位OS均长于仅接受支持治疗的胃癌患者，说明阿帕替尼的使用能延长晚期胃癌患者中位生存时间。阿帕替尼与多数化疗药物一样，副作用不可避免，既往研究[16]发现阿帕替尼对患者血压及肾功能均有一定影响，本研究也发现采用阿帕替尼治疗的观察组患者血压增高及尿蛋白情况显著高于接受支持疗法的对照组，同样说明阿帕替尼对患者血压及肾功能影响明显，提示临床中对于血压控制不良及肾功能障碍的晚期胃癌患者应慎重应用阿帕替尼。因随访时间限制，未对患者五年生存率进行随访，且因病例数较少，检验结果可能存在一定选择偏倚。

综上所述，阿帕替尼对于二线化疗失败的晚期胃癌患者有一定的治疗价值，可延长患者生存期，且相对安全，但对于血压控制不住及合并肾功能障碍的晚期胃癌患者因慎重使用。

无论是林毅夫教授还是王老师，核心观点都是要已有的观点或者是研究成果上，转变思维方式或者是转换思考的角度，重新审视这个问题，这样就可能在已有的研究成果的基础上产生新的东西和新的创新点，这样就可以对一个问题或者是事物进行更加深入的分析研究，也不会觉得没有事物或者现象可以研究。这种以“常无”的心态从“本体出发”的研究方法对于以后写无论是学术论文还是硕士毕业论文都提供了找课题的方法，也有助于以后对于教育史学科的研究。

参考文献

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