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鞍区粘膜相关性B细胞淋巴瘤1例及文献复习

更新时间:2009-03-28

粘膜相关淋巴组织 (mucosa associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤,也被称为结外边缘区淋巴瘤(extranodal marginal zone lymphoma,EMZL);是起源于粘膜相关淋巴组织的B细胞淋巴瘤,发生在结外淋巴组织边缘区的淋巴瘤;属非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型[1]。MALT淋巴瘤被认为是一种具有独特病因、病理改变和临床特征预后的低度恶性淋巴瘤。根据肿瘤发病部位,临床将MALT淋巴瘤分为胃和非胃MALT淋巴瘤。非胃MALT 淋巴瘤因发病部位散在,发病率较低,国内外报道较少。非胃MALT淋巴瘤常见的发生部位是唾液腺、甲状腺、上呼吸道、肺、眼附属器、乳腺、肝、尿路上皮系统、皮肤、硬脑膜及其他软组织。发生于中枢神经系统的MALT淋巴瘤非常罕见。我院近期收治1例鞍区MALT淋巴瘤患者,在显微镜下经鼻蝶鞍区病变取活检病理检查后确诊;并行大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷化疗联合小剂量放疗3个疗程,效果较好。现对患者的资料进行回顾分析,并复习相关文献探讨鞍区MALT淋巴瘤的临床特点及治疗方法。

进一步表明,以E为参比制剂,A、B、C和D为受试制剂,采用f2因子[7]评价经pH 1.2盐酸溶液作用120 min后,在pH 6.8、pH 6.0和水介质中的溶出曲线相似性,结果见表4。当f2因子不小于50时,认为两者溶出曲线具有相似性,f2值越大,相似性越高。由于pH 5.5介质区分力不强,不考虑该介质中的溶出曲线相似性。

1 临床资料

患者女性,33岁;因“头痛8个多月”于2017年2月入院。患者8个多月前出现头痛,呈间断发作,遂前往当地医院就诊;行头颅CT检查示蝶窦病变,考虑炎性改变;按蝶窦炎治疗,症状无缓解。病程中患者的精神、饮食稍差。查体:意识清楚;左眼视力0.8,右眼视力1.0;双侧瞳孔等大等圆,直径约3 mm,对光反射灵敏;无异常体征。实验室检查:血垂体激素水平正常;多次血常规检查,白细胞、淋巴细胞计数、淋巴细胞百分数均正常;血生化及免疫学检查均正常;AIDS(-)。头颅CT平扫+增强扫描示,鞍区见一软组织影,大小约9 mm×12 mm×11 mm,边界清晰,双侧紧邻前交通动脉,平扫CT值约45 HU,增强扫描CT值约61 HU,呈轻度均匀强化;蝶窦内见团块状混杂密度影,其内见多发小条片状高密度影;颅底骨质结构完整,未见确切侵蚀破坏(图1)。CTA检查:颅内血管未见异常。头颅MRI平扫+增强扫描示,蝶鞍扩大,鞍底下陷,鞍内及鞍上可见一占位病变,鞍区、鞍上、双侧小脑幕、枕骨斜坡后缘、海绵窦及海绵窦周围、头长肌、颈长肌可见斑片状、片状呈稍长T1、T2信号改变;增强扫描呈明显均匀强化;视交叉受压上抬,垂体柄显示不清(图2)。诊断考虑为慢性淋巴细胞性垂体炎并周围感染可能;蝶窦病变考虑为真菌感染。

从这一“过程—事件”的分析可知,和以往政府“自上而下”行政命令式的“硬策略”不同,“大调解”更多是一种“自下而上”的社区工作人员或相关关系人共同参与化解矛盾的一种“软策略”,是一种集合“心理感悟”和“情感投入”更加人性化的应对方式,亦是一种“半正式”的治理策略。

  

图1 头颅CT(骨窗)检查示,颅底骨质完整,未见明显侵蚀、破坏

完善相关准备后,给患者行显微镜下经鼻蝶鞍区病变取活检术;术中见蝶窦粘膜增厚,鞍底骨质完整,打开鞍底后见鞍内病变呈灰白色胶冻状。蝶窦内粘膜病理学检查示,炎性改变。鞍内病变组织病理学检查为,粘膜相关性B细胞淋巴瘤即MALT淋巴瘤(图3);免疫组化检查示,CK(-),SYN(-),CGA(-),LCA(-),KI-67(+约20%),CD34(-),CD56(-),CD3(-),S-100(-),MyoD1(-),CD99(-),HMB-45(-),GFAP(-),EMA(-),VIM(+),NSE(-),CyclinD1(-),CD3(-),CD20(-),CD5(-),CD79a(+),CD43(+),BCL-2(-),PAX-5(+)(图4)。因MALT淋巴瘤较为罕见,送病变组织标本至省外医院病理学检查会诊,结果同我院。而后行PET-CT检查,考虑为鞍区原发性淋巴瘤;患者转入血液科继续治疗。术后6个月,复查MRI增强扫描示,病变无复发(图5)。

  

图2 头颅MRI增强扫描示,蝶鞍扩大,鞍底下陷,鞍内、鞍上见一占位病变(A:矢状位,B:轴位)

  

图3 病理学检查,肿瘤细胞呈弥漫性浸润生长(HE染色,×100)图4 免疫组化检查,PAX-5呈阳性表达(×100)

  

图5 术后6个月复查MRI增强扫描示病变无复发(A:冠状位,B:矢状位)

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原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)一般恶性程度高,发展迅速,预后较差[2]。而发生于鞍区的MALT淋巴瘤,是起源于粘膜相关淋巴组织的B细胞淋巴瘤,是低度恶性肿瘤,预后相对较好。目前国内仅有少量文献报道鞍区原发性淋巴瘤,而原发于鞍区的MALT淋巴瘤国内尚无报道。故本研究从该病的流行病学、病因、发病机制、临床症状、影像学表现、诊断、治疗及预后等方面进行探讨,并复习相关文献进行分析。

2.1 流行病学及病因 Isaacson和Wright于1983首次将MALT淋巴瘤描述为低度恶性B细胞淋巴瘤。其好发于中老年人,对于MALT淋巴瘤诊断的平均年龄为60岁,女性多见[3]。近年来,MALT淋巴瘤的发病率呈上升趋势。MALT淋巴瘤最常发生在胃,几乎可以在每一个器官,如肠、唾液腺、甲状腺、肺和眼眶发生;其中皮肤、膀胱和性腺相对少见[4]。而发生于鞍区的MALT淋巴瘤罕有报道。

有多种因素包括慢性感染(如幽门螺杆菌、丙型肝炎病毒、空肠弯曲杆菌、博氏疏螺旋体和鹦鹉热衣原体)和自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、风湿病、干燥综合征、系统性红斑狼疮和-韦格纳肉芽肿)已被报道与MALT淋巴瘤相关[5]。免疫功能缺陷(包括HIV)、接受免疫抑制治疗的移植者、恶性肿瘤家族史等为PCNSL发病的危险因素[6]。但本例患者的免疫功能正常、无慢性感染病史、肿瘤家族史等,无上述危险因素。

1.盆底肌力减弱。如无法对抗阻力、收缩持续时间≤3s(检测盆底肌力评级≤3级)或阴道收缩压≤30cm者。

[11] Falzon M,Isaacson PG.The natural history of benign lymphoepithelial lesion of the salivary gland in which there is a monoclonal population of B cells.A report of two cases[J].Am J Surg Pathol,1991,15:59.

2.3 临床症状与影像学表现 MALT淋巴瘤患者的临床症状根据肿瘤位置的不同,可能表现为认知功能障碍、人格改变、神经功能缺损和颅内压增高等,缺乏特异性临床特征。大部分MALT鞍区淋巴瘤患者常以头痛、视力障碍等为主要表现;以癫痫为首发症状者较少(约占10%)[14];当肿瘤侵犯至眼部,常表现为视力下降、畏光、眼痛、飞蚊症等非特异性表现;累及脊髓者,其症状类似于髓内肿瘤的临床表现。本例患者以头痛起病,病程中除表现头痛外,无其他症状和异常体征,故临床不容易诊断。

MRI是神经外科最常用的影像学检查方法之一,可以确定病变的部位和范围,提高早期诊断的准确率。本例鞍区MALT淋巴瘤患者的影像学表现为,鞍内及鞍上可见一占位病变,累及鞍区、鞍上、双侧小脑幕、枕骨斜坡后缘、海绵窦及海绵窦周围,呈稍长T1、T2信号改变;增强扫描呈明显均匀强化。因鞍区MALT淋巴瘤极其罕见,相关报道甚少,在已有的其他类型淋巴瘤报道中,其影像学表现各异,缺乏特异性,极易误诊。

本次耕地质量定级技术路线可概括为:在全面收集影响金安区耕地质量的因素因子资料的基础上,应用地理信息系统建立金安区耕地质量定级信息系统,然后运用多因素多因子综合评价方法评定出金安区耕地质量级别,最后根据投入—产出效益、土地确权资料等多种资料相互验证、相互补充,最终确定耕地质量级别。

2.4 诊断与鉴别诊断 鞍区MALT淋巴瘤的确诊方法为取活检后行病理学检查。立体定向下穿刺活检因损伤小、术后恢复快、费用低、死亡率低、可以明确病变性质等优点,使之成为诊断淋巴瘤的首选方法之一[15]。类固醇的淋巴细胞毒性作用可能改变病理组织对糖皮质激素的敏感性,使其对糖皮质激素高度敏感,即使是短时间使用糖皮质激素,也会有约40%的肿瘤发生短暂性缩小或消失[16]。因此,必须在活检之前避免使用糖皮质激素。如果活检之前已经使用了糖皮质激素,应将糖皮质激素逐渐减量或停用,直到肿瘤再生长后进行活检。多数情况下,停用糖皮质激素几周后,肿瘤就会再生长,因此定期进行MRI复查十分有必要。本例患者的病变位于鞍区,在显微镜下取活检较为方便;而位于功能区附近、脑深部等部位的肿瘤在立体定向下穿刺活检更具优势;本例患者经取活检行病理学检查,做到了早诊断、早治疗。

[16] Hoang-Xuan K,Bessell E,Bromberg J,et al.Diagnosis and treatment of primary CNS lymphoma in immunocompetent patients:guidelines from the European Association for Neuro-Oncology[J].Lancet Oncol,2015,16:e322.

①集中培训,效率较高,让新员工迅速了解医院概况。相较于去其他医院的同学,有的没有集中的新员工培训,还有需自己抽时间参加培训,笔者参与的全脱产培训结束时,可以对单位初步形成了组织架构图。

本病需要与下列疾病鉴别:(1)慢性淋巴细胞性垂体炎。淋巴细胞性垂体炎是罕见的自身免疫性垂体病变,好发于女性,尤其在孕后期和产后期,以头痛、视力障碍、垂体功能低下等为主要表现。其在影像学上的表现与鞍区淋巴瘤极其相似,需要活检进一步鉴别;(2)垂体腺瘤。垂体腺瘤是鞍区最常见的占位性病变,巨大瘤可压迫视交叉引起视力视野改变,主要表现为激素分泌障碍、头痛、视力下降、视野缺损等。头颅MRI通常表现为蝶鞍扩大、鞍底下陷,增强扫描多呈均匀强化,病变主要向鞍上、鞍旁发展。本例患者虽然MRI增强扫描病变呈均匀强化,但病变累及鞍区、鞍上、双侧小脑幕、枕骨斜坡后缘、海绵窦及海绵窦周围等部位,与垂体腺瘤影像学累及的范围明显不同,易排除;(3)垂体脓肿。垂体脓肿非常罕见,最常见的症状包括长期头痛、视觉障碍、垂体功能低下、发热、动眼神经麻痹等,血常规示白细胞增多,MRI表现为圆形鞍区囊性病变T1为低信号或等信号、T2为高信号或等信号,增强扫描多呈环形强化。本例患者无发热病史,入院多次血常规检查白细胞数均正常,MRI增强扫描病变为均匀强化,易排除。

2.5 治疗 鞍区MALT淋巴瘤因具有弥漫浸润的特征,手术治疗无法彻底清除肿瘤,并且可能引起神经功能障碍[19]。因此,对于该病患者不建议手术治疗。目前采用大剂量甲氨蝶呤联合其他药物化疗,作为中枢神经系统淋巴瘤治疗的一线方案;常用的药物有阿糖胞苷、替莫唑胺、利妥昔单抗等[20] 。由于中枢神经系统MALT淋巴瘤发病罕见,因此目前MALT淋巴瘤的治疗策略无法规范化。亦有采用利妥昔单抗作为基础化疗对MALT淋巴瘤有良好效果的报道[21]

化疗联合全脑放射治疗(whole-brain radiotherapy,WBRT)相对于单纯放疗或者化疗,可以明显改善部分PCNSL患者的预后,从而延长生存期。据文献报道,部分患者采用WBRT后数月或数年易发生迟发性神经功能损害,在年龄大于60岁的老年人中更为明显。相关研究表明,化疗联合小剂量WBRT不仅可以延长患者的生存期、降低复发率,同时还可以降低神经功能损害发生的风险[22]

[14] 张欢.原发性中枢神经系统淋巴瘤23例临床特点分析[J].山东医药,2016,56:81.

以客观时间的刻度而言:青年周树人毫无疑问出现于鲁迅之前。但是对于研究者乃至普通的读者而言,他们发现、接受鲁迅的过程往往并不会完全按照鲁迅本人经历的先后顺序——也即客观时间运行的顺序来进行。在这一接受的过程中,青年周树人和鲁迅的关系事实上还为阐释者自身的语境所干扰。鲁迅留在中国现代文学史、思想史上的宏伟形象正是青年周树人具有超拔于一般留日知识分子的意义的重要原因。从这个角度来看,青年周树人被覆盖在鲁迅的形象之下是非常正常的事。这种无可避免的干扰必然会在学术阐释中造成某种偏向或偏差。一切以“鲁迅”为中心来组织学术话语或进行考据本身就带有先天的不足。

2.6 预后 国际结外淋巴瘤研究组认为[25],主要有5个因素影响了PCNSL淋巴瘤患者的预后,年龄>60岁、KPS评分<70或ECOG评分>1 分、血清LDH水平增高、脑脊液蛋白含量升高、肿瘤位于大脑的深部区域(脑室周围,基底神经节,脑干和小脑)。危险因素≤1个、危险因素≥2个、危险因素≥4个时,其2年的存活率分别为 80%、48%、15%。其中KPS评分及年龄是影响PCNSL患者预后的主要危险因素。颅内淋巴瘤的预后一般较差,复发率较高,生存期较短。而本例鞍区MALT淋巴瘤患者的病变恶性程度较低,且危险因素≤1个,但其增生活跃(病理KI-67约+20%)且呈弥漫性浸润的特性;具体确切的预后仍需进行长期随访观察。

因对于鞍区的MALT淋巴瘤没有标准的治疗方案,本例患者使用大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷化疗联合小剂量放疗治疗取得了良好的效果。故在临床上,如颅内病变确诊为MALT淋巴瘤时,本例患者的治疗方法可供参考。总之,鞍区MALT淋巴瘤的影像学及临床症状缺乏特异性,当遇到影像学表现不典型的鞍区病变患者时,须考虑该类疾病的可能,必要时取活检进一步检查。随着医学的进步,对中枢神经系统MALT淋巴瘤的认识也在不断提高,更为有效的治疗药物或者治疗方案,将或许可以进一步提高中枢神经系统MALT淋巴瘤的生存率、降低复发率,以及控制疾病的进展速度,甚至治愈。

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Applications of the difference equations in the calculations of matrix power,determinant

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由省城至北大坎市的城际列车,在田野间飞驰。何良诸靠过道坐着,见女列车长匆匆走过来,两名乘警紧随其后,神情异常。火车快到矿区站了,何良诸抓起矿泉水瓶,咕嘟咕嘟喝一口。蓦地,列车紧急掣动,停下来。车厢内人群骚动:

[8] Guidoboni M,Ferreri AJ,Ponzoni M,et al.Infectious agents in mucosa-associated lymphoid tissue-type lymphomas:pathogenic role and therapeutic perspectives[J].Clin Lymphoma Myeloma,2006,6:289.

时代的发展需要编辑出版人才树立终身学习的意识和自主研究能力。高校教师在培养学生的过程中,要注意采用新的教学模式和教学手段,割除陈旧腐朽观念,自觉增强创新意识和创新思维在教学过程中的运用。在当前出版业面临激烈的竞争形势下,编辑出版专业的学生要积极创新学习方式和工作方式,培养刻苦钻研的品质,在学习过程中将创新研究作为重点和难点,注意保持学习和研究的兴趣,真正成为事业开阔、知识渊博、思维敏捷和创意新颖的创新编辑人才。

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2.2 发病机制 鞍区MALT淋巴瘤的发病机制目前尚不清楚。MALT淋巴瘤通常与持续性感染或自身免疫过程引起的慢性抗原刺激有关[5]。 临床将MALT淋巴瘤分为胃和非胃MALT淋巴瘤。Wotherspoon等认为,幽门螺杆菌与慢性胃炎可能导致胃MALT淋巴瘤[7]。在某些非胃MALT淋巴瘤的发病机制研究中,有一些文献报道其涉及感染和自身免疫性疾病[5,8-11]。既往的研究认为,中枢神经系统可能缺乏淋巴系统,主要有以下几种学说来解释其发病机制[12]:(1)病毒感染,使免疫缺陷的患者B细胞逃避免疫监视而大量增殖,而后通过其表面特有的神经系统连接分子进入中枢神经系统的鞍区,从而导致鞍区MALT淋巴瘤的发生;(2)淋巴结外和淋巴结B细胞被激活发生间变,最终演变为肿瘤细胞,随着血液侵入中枢神经系统的鞍区而形成鞍区MALT淋巴瘤;(3)鞍区脑血管中未分化的多潜能干细胞,最终分化为肿瘤细胞,而形成鞍区MALT淋巴瘤;(4)Bcl-2基因在淋巴瘤的患者中高表达,其可以抑制异常淋巴细胞的凋亡,而Bax和Bcl-x基因在淋巴瘤患者中呈低表达,可能与其在延长异常淋巴细胞的生存方面发挥重要作用有关,三个基因相互作用从而导致鞍区MALT淋巴瘤的发生。然而 Louveau等[13]的最新研究结果显示中枢神经系统存在淋巴管,这将对进一步研究鞍区MALT淋巴瘤的发病机制具有非常重要的意义。

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[15] 夏德雨,郑奎宏,董秦雯,等.戚晓昆原发性中枢神经系统淋巴瘤46例临床,影像及病理分析[J].北京医学,2015,37:408.

综上所述,PCNSL总的治疗原则为:≤60岁的患者宜采用化疗联合小剂量放疗,>60岁的患者仅单纯采用化疗[23]。欧洲癌症治疗研究中心组织的三期临床试验结果表明,对PCNSL中神经毒性严重的患者,单纯化疗是较为合适的治疗策略[24]。WBRT作为挽救性治疗措施,对年轻复发患者及难治性患者也有一定的疗效。本例患者年龄较轻,身体一般状况佳,确诊后采用大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷化疗联合小剂量放疗治疗6个疗程;6个月后随访头痛症状完全缓解,复查头颅MRI未见病变复发(图5)。该患者曾在当地医院按蝶窦炎治疗,头痛症状未缓解;故头痛症状可能是由颅内病变引起,而非蝶窦感染所致。

[7] Wotherspoon AC,Ortiz-Hidalgo C,Falzon MR,et al.Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma[J].Lancet,1991,338:1175.

(4)分类目标物体:根据全连接层获得的卷积特征进行分类,判断目标物体是否为人脸,若目标物体为人脸则C=1,否者C=0。使用的分类函数为softmax中的交叉熵损失函数。

脑脊液细胞学检查亦是一种重要的辅助检查方法。脑脊液中出现肿瘤细胞,淋巴细胞计数增高有助于明确诊断。在鞍区MALT淋巴瘤患者的脑脊液中,10%~30%患者的脑脊液中可检出淋巴细胞,75%患者的脑脊液蛋白质含量升高,50%患者的脑脊液淋巴细胞轻度异常增多[17]。采用PCR法检测脑脊液免疫球蛋白的轻链和重链片段,流式细胞仪分析脑脊液细胞免疫表型有助于区别恶性细胞和反应性淋巴细胞;从而对淋巴瘤的诊断具有重要作用[18]

UHPLC-Q-Orbitrap液相色谱-质谱联用系统:Ultimate 3000超高效液相色谱仪(美国Dionex公司);Q Exactive型高分辨质谱仪(美国Thermo Fisher Scientific公司);ACQUITY UPLC® BEH C18色谱柱(100 mm×2.1 mm,1.7 μm,美国Waters公司)。AL104型万分之一分析天平(瑞士Mettler Toledo上海有限公司);MDS-6G型多通量微波消解/萃取系统(上海新仪微波化学科技有限公司)。

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本文在最近邻匹配、半径匹配和核匹配3种方法下,采用倾向得分匹配法检验全样本及投资年度的即期平均处置效应 (ATT)。从表5中可以发现,全样本两个绩效指标的匹配后ATT都在1%水平下显著,2012~2015年的分年度检验也顺利通过。故此,本文认为对外直接投资对企业绩效具有正向促进作用。对外直接投资促进企业绩效提升的根本原因在于学习效应,制造业企业是我国上市公司对外直接投资活动的主力军,通过技术扩散和知识外溢提升技术水平和创新能力,对于企业绩效的提升就变得尤为关键。

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史洋洋,徐镜骐,杨锐,徐波,高必波,丁鹏
《临床神经外科杂志》2018年第02期文献

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