脑胶质瘤是最常见、最致命的原发性脑肿瘤[1]，其中最恶性的胶质母细胞瘤(glioblastoma muhiforme，GBM)占50%以上；即使目前采用的治疗包括最大程度切除肿瘤和联合放化疗[2]，胶质母细胞瘤(WHO Ⅳ级)患者的预后仍非常差，中位生存时间仅15个月，只有3%～5%的患者可能存活时间更长[3]。目前，术前胶质瘤的诊断和准确分级通常是困难或者不可能的；某些肿瘤如黑色素瘤或肺癌脑转移可能呈现相同的影像学表现[4]，最终仍需要肿瘤切除或活检术后病理学检查明确诊断。在术后患者主要依靠频繁的MRI检查观察肿瘤是否复发。近年来，很多研究集中在常见的蛋白质生物标记物，期待寻找一种可靠的生物标记物辅助胶质瘤的诊断与预后评估。但这些蛋白质标记物在监测神经胶质瘤发展的敏感性与特异性，尚无法让人满意。而血浆microRNA(miRNA)在胶质瘤的应用研究，可能为胶质瘤的诊断分级，监测胶质瘤的复发提供方便的非侵袭性的生物学标记物；同时还可能为治疗胶质瘤提供新的分子治疗靶点。

1 miRNA的作用

miRNA是一类长度18～22 bp的高度保守、内源性非编码小分子RNAs，通过降解或抑制靶mRNA来完成基因表达的转录后水平调控。miRNA广泛存在与人体中，几乎参与机体所有的生物调控过程，包括细胞的增殖、分化、代谢与发育等[5]。近年来，大量研究表明miRNA对调控肿瘤生物学行为起重要作用。研究者大多研究肿瘤细胞内miRNA的生物调控机制，而忽视了血浆肿瘤特异性miRNA在临床诊疗中的重要作用。2008年Lawrie等[6]通过比较弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的血浆miR-155、miR-210和miR-21水平，首次发现这3种miRNAs高表达，并证实了miR-21的表达水平与无复发生存率相关。随后，Mitchell等[7]的实验证明了血浆中的miRNA的稳定性，推测可能因为包裹其外的外泌体[8-9]帮助miRNA抵抗RNA酶的降解，以及室温放置24 h、反复冻融8次等恶劣环境的影响；同时证实了血浆miR-141表达在前列腺癌中特异性增高的观点。这些实验为肿瘤血浆miRNA表达的特异性与稳定性提供有利证据，也让miRNA作为新的生物学标记物成为可能。

这主要是指中国共产党在长期的革命与建设历程中，在马克思主义理论的指导下形成的价值观念与思维方式，如全心全意为人民服务、“中国梦”、为中国人民谋幸福、为中华民族谋复兴等思想理念，这些思想引领着中国人民不断前行，具有十分重要的思想指导意义。

最新研究表明，血浆miRNA在恶性肿瘤，如骨肉瘤[10]、前列腺癌[11]、卵巢癌[12]、胰腺癌[13]、肺癌[14]的侵袭与增殖中起到重要的调控作用。这些实验结果均表明miRNA可能成为分子靶向治疗的血浆生物标记物。

2 血浆miRNAs表达与胶质瘤

2.1 血浆miR-21 自从Lawrie等[6]首次发现miR-21在大B细胞淋巴瘤患者中的异常表达后；胶质瘤患者血浆miR-21的表达水平逐渐开始得到研究。2012年，Ilhan-Mutlu等[15]进行了一个小样本的研究，测定10例胶质母细胞瘤患者与10例健康对照者的血浆S100B、促泌素(SCGN)、神经肽-Y(NPY)、LET-7、miR-21、miR-128、miR-342-3p的表达水平；发现miR-21的表达水平较对照组增高了4倍，其他蛋白及miRNAs与对照组相比，差异无统计学意义；表明miR-21的表达异常可能与胶质母细胞瘤相关。随后，Ilhan-Mutlu等[16]进一步研究观察到，其中有9例患者在术后一线治疗过程中血浆miR-21水平明显降低；唯一1例治疗期间血浆miR-21水平升高的患者，在第2次血液采集不久后就发现肿瘤复发；结果表明miR-21可能成为胶质母细胞瘤患者的临床生物学标记物，并可能与患者的预后评估有关。Santangelo等[17]也在新近的研究观察到，高级别胶质瘤患者的血浆miR-21、miR-222、miR-124-3p表达水平要显著高于低级别胶质瘤患者和健康对照者，并在手术后其表达水平均明显下降；所以研究者认为分析胶质瘤患者血miR-21、miR-222、miR-124-3p表达水平，可为胶质瘤的诊断、分级和预后判断提供一个微创、创新性的工具。

2.2.6.1 危害症状。植株感病后枝条萎蔫下垂，生长缓慢，叶片变黄枯萎，常有红紫色变色。部分枝条局部出现小黑点，发病7 d后，病枝逐渐死亡(图6)。

2.2 Meta分析的应用和基因芯片的发展 一些研究者也在其他肿瘤血浆miRNA表达的相关研究中寻找目标。一项研究[18]通过meta分析发现，miR-125b对乳腺癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌和膀胱癌的诊断具有较高的敏感性(63%～89.4%)及特异性(66.40%～91%)；这促使研究者分析了33例胶质瘤患者与33例健康对照者的血浆miR-125b表达水平，结果显示胶质瘤患者血浆miR-125b的表达水平显著降低，对WHO Ⅲ～Ⅳ级胶质瘤诊断的敏感性和特异性分别达到90.91%和87.88%。这使血浆miR-125b作为胶质瘤诊断的生物标记物成为可能；但仍需要大样本的研究验证支持。MiR-221/222家族同样也被发现对甲状腺癌、乳腺癌、口腔癌的诊断价值。Zhang等[19] 研究发现，胶质瘤患者血浆中miR-221/222家族的表达水平显著升高，并与预后相关；提示其可能成为胶质瘤潜在的诊断与预后判断的生物标记物。

随着基因芯片技术的发展，为大量筛选miRNAs提供便利；研究者开始希望在大量异常表达的血浆miRNAs中寻找出能够帮助胶质瘤分级诊断和预后评估的生物标记物。Roth等[20]在2011年对20例胶质瘤母细胞瘤患者与20位健康对照者血液中miRNAs的分布进行分析；采用基因芯片从1158个miRNAs中筛选出52个miRNAs的表达显著异常；经过多次调整与校正，仍观察到相比于对照组，miR-128的表达明显上调，miR-342-3p表达明显下调。Dong等[21]利用基因芯片在2014年筛选出更多的miRNAs异常表达，在752个miRNAs中发现，115个miRNAs在胶质母细胞瘤患者血液中表达上调，24个下调(倍数变化≥2.0，P<0.01)；进一步验证发现，miR-576-5p、miR-340、miR-626显著过表达，而miR-320、miR-7-5p、let-7g-5p显著低表达。

2.3 单一血浆miRNAs的相关研究 一些研究提出单一的血浆miRNA作为诊断低级别胶质瘤的生物学标记物缺乏敏感性及特异性，但其在高级别胶质瘤中得到肯定。一项拥有83例不同时期胶质瘤患者研究[22]显示，血浆miR-29家族表达比健康对照组明显下调，对高级别胶质瘤表现出很高的预测价值，但对低级别胶质瘤诊断的敏感性及特异性不足；研究还提出miR-29家族可能与其他miRNA组合后提高对各级别胶质瘤的预测价值。Liu等[23]的研究进一步证实了这个观点，研究发现胶质瘤患者的血miR-29b表达明显下调，同时证实其与VEGFA表达之间存在显著的负相关；推测由于VEGFA是miR-29b的潜在粑基因，miR-29b的作用可能与VEGFA的修饰有关。一项112例胶质瘤患者与54例健康对照者的研究[24]也显示，miR-182可能不是低级别胶质瘤诊断的特异性标记物，但是高级别胶质瘤患者的血miR-182表达水平显著高于低级别胶质瘤和健康对照组；表明miR-182是胶质瘤预后评估的独立影响因素。

胶质瘤患者的预后评估主要依靠MRI检查，但这种检查价格较贵且不方便。所以研究者迫切希望在易于采集的血浆miRNA中，寻找一种能够监测胶质瘤患者预后的生物标记物。有研究显示，血浆miR-210表达也与患者的预后评估有关。2015年Lai等[25]通过对比136例不同级别胶质瘤患者与50例对照者的血浆miR-210表达水平，证实胶质瘤患者血浆miR-210表达水平较对照组增加约7倍；分析发现胶质瘤患者的血浆miR-210表达水平增高与肿瘤分级和预后相关(均P<0.001)。同年，Shao等[26]通过分析70例胶质瘤患者和70例健康对照者的血miR-454-p表达水平发现，胶质瘤患者的miR-454-p表达水平显著高于健康对照者，而胶质瘤患者手术后的血浆miR-454-p表达比术前明显下调；并且血miR-454-p表达水平与患者的总生存期相关。

经中德园管委会批准，沈阳市规划和国土资源局经济技术开发区分局组织网上挂牌交易的一处工业用地已于2018年9月21日被华晨宝马获得。此地块位于沈阳经济技术开发区浑河二十六街西侧、开发二十五号路北侧，土地面积566 764.82 m2，竞得人为华晨宝马汽车有限公司。这将是继华晨宝马大东工厂、铁西工厂建成之后，又一个规模巨大的汽车制造厂，不仅对沈阳产业发展起到巨大的牵动作用，也必将深刻地影响着中国汽车产业的发展。

随后更多的研究观察到胶质瘤患者某些血浆miRNAs的异常表达与总生存期相关。Li等[27]的研究表明，胶质瘤患者的血miR-137表达显著下调，血miR-137低表达可能预示存活率差。Chai等[28]的研究也表明，胶质瘤患者的血miR-199a-3p表达明显下调，血miR-199a-3p低表达患者的总生存期更短。2017年的新近研究显示，胶质瘤患者的血浆miR-182-5[29]、miR-485-3p[30]、miR-203[31]、miR-376家族[32]、miR-122[33]表达特异性下调，与总生存期相关。但这些结论也还需要大样本和前瞻性研究进一步验证，以确定miRNAs能否成为有效的预后评估的生物标记物。

图6所示为CHSOS的1H-NMR谱图，图中1处位移归属为Si—CH3上氢的位移，2和3分别为与Si相连的亚甲基氢的位移，6峰为N—CH3上氢的位移，而化学位移为 3.5的宽峰是多种氢的重叠峰，如C—OH、醚链上的亚甲基上的氢。和图5(b)比较可知，归属于环氧基上的氢的位移，即 2.6，2.8，3.1 处的位移在图4中消失，同时出现6峰，即N—CH3上氢的位移[19]。因此可证明环氧基发生开环反应，并将三甲胺盐酸盐阳离子试剂引入，综上所述，合成目标产物。

2.4 组合microRNAs的相关研究 自从2012年Yang等[34]发现，7种血浆miRNA的不同组合可以有效鉴别恶性星形细胞瘤与良性星形细胞瘤、星形细胞瘤与其他原发性脑肿瘤以来；研究者开始寻找不同组合血浆miRNAs作为胶质瘤诊断分级与预后评估的标记物，期待组合血浆miRNAs比单一血浆miRNA拥有更高的敏感性和特异性。Yang等的研究还发现，胶质瘤患者的血浆总miRNA的水平较低，使用RT-qRCR验证后发现7个miRNAs，包括miR-15b*、-23a、-133a、-150*、-197、-497、548b-5p的表达水平比对照组显著降低；此发现提高了血浆miRNA作为诊断恶性星形细胞瘤的生物标记物的可能性。随后Zhi等[35]研究证实了9种miRNAs中的3个miRNAs组合是一个独立其他临床病理因素的重要的预后评估指标；其还观察到星形细胞瘤患者血液中9种miRNAs，包括miR-15b-5p、-16-5p、-19a-3p、-19b-3p、-20a-5p、-106a-5p、-130a-3p、-181b-5p、-208a-3p的表达水平均比对照组显著增高，而手术后这9种miRNAs的表达水平明显降低。作者在之后的分类分析中发现，miR-20a-5p、-106a-5p、-181b-5p的上调与星形细胞瘤的临床晚期阶段相关，Kaplan-Meier生存分析显示miR-19a-3p、-106a-5p、181b-5p的高表达与患者的生存率显著相关。Zhao新近研究[36]发现，胶质瘤患者的血miR-20a-5p和miR-106a-5p组合表达上调，与患者生存率差有关，也为Zhi的研究结论提供新的证据；还发现血miR-222-3p、miR-17-5p表达上调和miR-145-5p下调组合与胶质母细胞瘤的预后相关，胶质瘤患者血液中的miR-222-3p、miR-17-5p、miR-20a-5p和miR-106a-5p表达上调，miR-182、miR-145-5p表达下调。以往的研究[37-38]已证明，恶性肿瘤细胞会增加外泌体的排放，包裹在外泌体中的miRNA被释放进入体液参与肿瘤的生物学行为调控。Manterola等[39]从胶质母细胞瘤患者血浆中分离的外泌体中发现了1种小核RNA(RNU6-1)和2种miRNA(miR-320，miR-574-3p)过表达；进一步验证发现，单独的RNU6-1或miR-320/miR-574-3p/RNU6-1联合可以区分胶质母细胞瘤患者与健康对照者，是胶质母细胞瘤诊断的生物学标记物。

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3 miRNAs与外泌体

今人对黄庭坚词集的整理颇为重视，版本众多。然而，每个版本所收黄庭坚词的数量却多寡不同。不计断句，仅就篇幅完整的词作进行统计，则《全宋词》和《全宋词补辑》二者合计189首；龙榆生校本《豫章黄先生词》收词181首；严寿澂校点《山谷词》收词187首；刘琳等《黄庭坚全集》收词184首，又在补遗中收录11首；朱德才《增订注释秦观黄庭坚词》收录黄词191首；马兴荣、祝振玉校《山谷词校注》收词179首，另有补遗9首，存疑18首。这种状况源于对部分词作著作权的确认辨别有异。这说明，对部分词作著作权的归属问题进行辨识仍有待于学界努力。以下笔者尝试对此作简要考辨。

综上所述，血浆miRNA在胶质瘤方面的研究日新月异，这些研究均显示了血浆miRNAs作为胶质瘤诊断与预后评估的生物学标记物的优势，尤其是组合血浆miRNAs的高敏感性与高特异性，可为胶质瘤的诊断、分级、治疗、预后评估提供潜力巨大的生物学标记物。但对此仍要面对不少问题，如miRNA作用机制复杂，有少数研究的结果相反，个体化和其他疾病对血浆miRNAs表达的干扰，胶质瘤及其他中枢神经肿瘤对照组的样本量不足等；这些都需要进一步的研究，继续探讨血浆miRNAs的功能与作用机制，并进行更大样本的多中心临床研究论证来解决。

[参 考 文 献]

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中国药科大学市场营销专业的培养目标，强调从培养具有社会主义核心价值观人才的要求出发，培养具备管理学、经济学的基本理论和知识，掌握市场营销相关领域的基本知识和基本技能，具备系统的药学知识，能够在医药工商企业从事市场营销工作及营销管理工作的复合型、国际化、创新型高素质营销人才。这就要求市场营销专业在医药营销人才培养方面及时进行调整与革新，探索医药市场营销类课程教学与人才培养的国际化模式，逐步提升市场营销专业在全国医药市场营销学科领域的影响力。

2.5 miRNA的鉴别诊断作用 miRNA在鉴别胶质瘤与其他脑肿瘤起到作用。Wang等[40]研究分析了胶质瘤(WHO Ⅱ～Ⅳ级，30例)、垂体腺瘤(10例)、脑膜瘤(10例)、术后2周的胶质母细胞瘤患者(10例)、联合放化疗1个月的胶质母细胞瘤患者(10例)的血miRNAs表达水平，进一步证实miR-21在胶质瘤患者血浆中表达上调，miR-128和miR-342-3p明显下调，且三者在其他脑肿瘤中表达正常；表明血浆miR-21、miR-128、miR-342-3p诊断胶质瘤的特异性。Tang等[41]测定66例胶质瘤、11例垂体腺瘤、32例脑膜瘤、14例听神经瘤患者的血浆miR-185表达水平，发现胶质瘤患者的血浆miR-185表达显著增高，而其他良性脑肿瘤无明显变化；其中胶质母细胞瘤患者经过手术与化疗后，血浆miR-185表达水平几乎恢复到正常水平。D’urso等研究[42]证实，血浆miR-15b和miR-21同样可作为一个组合，能够区分胶质瘤与其他各类脑肿瘤或疾病，包括中枢神经系统大B细胞淋巴瘤(PCNSL，36例)、继发性脑转移瘤(16例)、各种神经疾病(30例)；其诊断胶质瘤的敏感性及特异性可以达到90%和100%；同时研究显示，胶质瘤患者的血miR-15b和miR-21表达显著上调，miR-16表达显著下调。

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通过对血浆miRNA产生与作用机制的研究[8-9，43]，证明外周血miRNA评估胶质瘤的诊断与预后的能力是可靠的。胶质瘤细胞核中的初级miRNAs(primariy mircroRNAs,pri-miRNAs)在RNA聚合酶Ⅱ作用下转录形成后，被核酸核酸内切酶Drosha-DGCR8切割产生发卡样前体miRNAs(precursor microRNAs,pre-miRNAs),pre-miRNAs转移至胞质后被Dicer酶最终处理为成熟的18～22 nt的miRNAs。这些miRNAs一部分被整合进RNA沉默复合物(RISC)，基于与mRNAs的匹配程度调控肿瘤细胞的基因表达；另一部分则进入细胞内吞包膜向内凹陷形成的包含mRNA、cirRNA、DNA片段、各种分泌蛋白等物质的多泡内涵体，多泡内涵体与细胞膜结合后，释放出直径约40～150 mn的细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)，这种小的EVs又被称为外泌体(exosome)。外泌体有效保护包裹其内的miRNAs，这些外泌体既可以被肿瘤细胞或肿瘤微环境中的正常细胞摄取，继续参与基因调控，也可以随血流传播；而外泌体的浓度变化也反映了释放其的肿瘤细胞内的miRNAs浓度变化。

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印发《黑龙江省人民政府办公厅关于做好农业节水工作的意见》，全面安排部署农业节水工作。哈尔滨市阿城区、讷河市、大庆市大同区、绥棱县4个县(区)通过县域节水型社会达标建设技术评估和行政验收。双鸭山市与北京国泰公司合作，在完成市人民医院合同节水管理试点建设的基础上，成立双泰节水科技有限公司，实施新的合同节水项目，实现合同节水企业、用水户共赢[3]。

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团结友爱精神和协作能力是凝聚力的根本体现，团队凝聚力的培养一定要高度重视团结互助精神的坚守。团队中队员之间关系融洽、团结友爱，运动队整体实力、运动员个人能力就能得以正常甚至超水平的发挥，凝聚力就会更强。患难见真情，平时力量训练的帮助与保护；训练后相互按摩放松；训练前后跨栏架、跳高垫的借还；训练、比赛中队员受伤的帮助与协助、比赛前协作检录、收纳衣服、鞋子；比赛中的鼓励、加油；比赛后的关切等都能体现队员之间的团结友爱之情。年轻教师要善于在训练、比赛的小细节处注重培养队员团结友爱的精神，促进团队凝聚力的培养和增强。

[43] Skog J,Würdinger T,Van Rijn S,et al.Glioblastoma microvesicles transport RNA and proteins that promote tumour growth and provide diagnostic biomarkers[J].Nat Cell Biol,2008,10:1470.