慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)是在慢性肝病基础上，患者受到急性损伤因素刺激，短期内肝脏功能出现急剧恶化，病情进展迅速、死亡率高[1]。慢性乙型肝炎的急性加重被认为是ACLF发生的高危因素之一[2]，在中国约9 300万慢性乙型肝炎患者，约占全球的1/3，因此HBV相关性肝病是我国ACLF最常见病因。据报道，HBV-ACLF是由宿主和病毒相互作用，进而引起的肝脏严重免疫损伤[3]，其疾病严重程度及预后准确判断对于临床治疗至关重要。目前，临床较常见的肝衰竭预后评分系统为CTP评分、SOFA评分、MELD评分，其中CTP评分以白蛋白、腹水、肝性脑病、胆红素、凝血酶原时间(prothrombin time,PT-S)计算分值，但肝性脑病的程度较易受观测者主观因素影响，统一度不高；基于呼吸、凝血、心血管和中枢神经系统等因素的SOFA评分，被国外学者认为是评估ACLF临床严重程度较为合适的模型之一。然而，由于我国ACLF病因与国外不尽相同，对于SOFA评分能否适合用于我国HBV-ACLF患者预后判断尚待进一步研究。肌酐、胆红素、PT-S、国际化标准比值(international normalized ratio,PT-INR)及病因组成的终末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)，临床应用相对广泛，其中血肌酐升高常发生在肝衰竭的终末期，因此对于早中期肝衰患者的预后临床价值不高。该研究将HBV-ACLF患者的肝功能与血凝参数纳入Logistic回归方程建立新型预测模型，并探讨该模型在评估HBV-ACLF患者预后的临床价值，从而为临床治疗提供较为可靠的判断依据。

1 材料与方法

1.1 病例资料 回顾性分析2013年5月～2017年5月于安徽医科大学第二附属医院感染科住院并确诊为HBV-ACLF 的患者124例，男98例，女26例。临床诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》和《肝衰竭诊治指南》的诊断标准，入选原则为：① HBsAg(+)并无合并其他肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒以及HIV感染的患者；② 无合并严重心脑血管疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等疾病者；③ 无合并酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪肝等疾病；④ 排除药物所致肝衰竭；⑤ 均给予常规药物(抗感染、核苷类似物和护肝药物等)治疗无肝脏移植史。随访获得患者病情转归情况，按临床结局分为生存组和死亡组，其中生存组96例，死亡组28例。

脉岩多呈北西向及北东向产出，主要类型有细粒花岗岩脉、花岗斑岩脉、闪长玢岩脉、安山玢岩脉、英安玢岩脉等。

1.2 指标选择及评分 收集所有研究对象的基本信息及实验室数据，选择肝脏功能及炎症程度指标如下：总蛋白(total protein, TP)、白蛋白(albumin, ALB)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transferase, GGT)、PT-S和PT-INR等。通过MELD计算公式得出MELD分值，计算公式为：3.8×LN[TBIL(μmol/L)/17.1]+11.2×LN(INR)+9.6×LN[CRE(μmol/L)×0.011 31]+6.4×病因(胆汁性或酒精性为0，其他为1)。CRE：肌酐 (creatinine)。

1.3 统计学处理 数据采用SPSS 17.0和Graphpad Prism 5统计软件进行处理，正态分布变量数据以表示，非正态分布变量数据以中位数和四分位距[M(IQR)]表示，分类数据以百分比表示。两组间比较采用Mann-Whitney检验，相关性分析用Spearman相关检验，以P<0.05为差异有统计学意义。将单变量、多变量引入Logistic回归分析，筛选HBV-ACLF独立预测因素，建立新型预测模型。根据新型预测模型、MELD分值绘制相应的受试者工作特征(ROC)曲线，并比较两者ROC曲线下面积(area under curve, AUC)。

2 结果

2.2 基于Logistic回归的新型预测模型的建立 将患者有统计学意义的生化指标纳入Logistic回归方程，单变量分析显示HBV-ACLF风险值与4个指标相关，分别为ALT(OR=1.001,P<0.05)、AST(OR=1.001,P<0.05)、DBIL(OR=1.008,P<0.05)和PT-S(OR=1.092,P<0.05)。进一步通过Logistic回归多变量分析有意义的指标，结果发现仅DBIL(OR=1.011,P<0.05)与PT-S(OR=1.087,P<0.05)是HBV-ACLF患者结局的独立预测因素，见表2。在独立预测因素的基础上，建立回归模型：

2.1 研究对象的一般情况 纳入研究的124例HBV-ACLF患者年龄为29～65岁，其中男98例，女26例，按照临床结局分为生存者和死亡组，两组的人口统计学和临床特征见表1。其中，生存组与死亡组的ALB、ALT、AST、DBIL、GGT、PT-S及MELD评分相比具有统计学意义(P<0.05)。

表1 研究对象的一般情况

项目生存组(n=48)死亡组(n=14)F/t值P值性别(男/女,n)72/2426/21.0860.248年龄[岁,M(IQR)]47.00(36.25～54.75)45.00(40.75～49.00)1.9910.421TP[g/L,M(IQR)]57.30(52.27～64.82)58.60(56.22～64.97)0.7940.340ALB[g/L,M(IQR)]29.85(25.85～33.15)28.40(25.60～29.62)3.0400.046ALT(U/L, x±s)436.98±390.521023.57±1319.915.742<0.001AST(U/L, x±s)499.67±458.691179.43±1267.554.131<0.001TBIL[μmol/L,M(IQR)]292.65(215.75～442.12)349.85(273.82～408.08)0.3020.321DBIL[μmol/L,M(IQR)]157.95(96.40～209.18)188.25(146.85～243.50)6.0900.026ALP[U/L,M(IQR)]121.00(93.50～150.50)140.50(100.75～212.00)0.3610.881GGT(U/L, x±s)75.92±53.3183.64±59.481.2010.049PT-S[s,M(IQR)]19.00(16.87～27.22)32.25(20.55～48.20)4.6420.002PT-INR( x±s)1.87±0.401.93±0.540.3900.274MELD评分( x±s)32.33±4.4735.71±2.732.6810.013

表2 研究对象观察指标的单变量与多变量分析

变量单变量SEP值多变量SEP值ALB(g/L)0.933(0.818,1.064)0.0670.299--ALT(U/L)1.001(1.000,1.002)<0.0010.032--AST(U/L)1.001(1.000,1.002)<0.0010.018--DBIL(μmol/L)1.008(1.000,1.017)0.0040.0471.011(1.001,1.021)0.0050.030GGT(U/L)1.003(0.992,1.013)0.0050.638--PT-S(s)1.092(1.031,1.157)0.0290.0031.087(1.024,1.154)0.0300.006

2.4 新型预测模型与HBV-ACLF患者MELD评分的相关性 MELD评分是终末期肝脏疾病患者肝脏移植死亡风险评估重要参数，分析新型模型与MELD分值相关性发现回归模型与MELD分数呈正相关性(r=0.629, P<0.0001)，见图2。提示新型预测模型也是患者肝移植风险评估的重要参数。

图1 两组新型预测模型比较

与生存组比较：*P<0.0001；纵坐标代表根据新型模型计算的实验组的模型值

2.3 比较新型预测模型在生存组和死亡组的差异 根据新型预测模型计算生存组与死亡组的模型值，运用t检验比较分析，结果发现生存组的新型模型值为0.183，死亡组的新型模型值为0.903，死亡组明显高于生存组，差异有统计学意义(P<0.000 1)，如图1。提示新型模型对预测HBV-ACLF短期临床结局具有临床价值。

Logistic回归属于概率型非线性回归，是分析因变量为定性变量的常用统计分析方法。研究危险因素时，常需要使用多变量Logistic回归分析方法，从来自研究对象的自变量中筛选独立因素。本研究采用Logistic回归分析显示，ALT、AST对HBV-ACLF患者预后存在一定价值，但非独立危险因素。本结果也证实了Yuen et al[9]研究结果，即 ALT、AST并不影响HBV-ACLF患者的预后，低蛋白血症、凝血酶原时间延长、胆红素升高、肝性脑病等才是影响HBV-ACLF患者预后的主要因素，ALT、AST对肝衰竭的预后判断价值不大[10]。

由HBV感染介导肝脏炎症损伤-修复反应，导致肝星状细胞激活，并诱导多种细胞因子的分泌，进而细胞外基质大量沉积，最终形成肝纤维化或肝硬化等慢性肝病[4]。目前研究认为，HBV相关性肝病发病机制复杂，免疫及缺血低氧性损伤、促炎症细胞因子释放、中性粒细胞功能障碍等在HBV相关性肝病的发生发展过程发挥重要作用，多因素的参与及协同作用导致HBV相关性肝病进展迅速，预后较差，其中，HBV-ACLF患者3个月生存率仅为54%[5]。因此，及时的预后评估对临床治疗方案的选择具有重要的指导意义。HBV-ACLF预后评估指标及模型一直在被学者积极研究探索[6～8]，本研究通过HBV-ACLF患者常用的肝功能及凝血参数为观察指标，尝试建立一个新型的预后预测模型。

记录两组患儿在治疗结束后的治疗疗效、不良反应的发生率、临床表现消失时间。不良反应包括了呕吐、头痛、腹泻；治疗疗效的评定规范即为：显效：在治疗结束后，患儿的咳嗽、头痛等临床表现全部消失，体温回归正常；有效：在予治疗结束后，患儿的咳嗽有所减轻，体温回归正常；无效：在治疗结束后，患儿的咳嗽并未减轻，体温没有回归正常，总有效率=显效率+有效率。

图2 新型预测模型与MELD评分间关联

横坐标代表根据新型模型计算的实验组的模型值，纵坐标代表MELD评分值

图3 新型预测模型与MELD评分对HBV-ACLF患者的ROC曲线

3 讨论

从上面的统计对比看，总体上，中方的报道更倾向使用对话性扩展资源，预留较大的对话空间，允许读者对“一带一路”具有其他的立场观点。下文我们将结合例子对上述统计结果所表现出的立场态度倾向进行更为具体的解读和讨论。

2.5 新型预测模型与MELD分值对HBV-ACLF患者预后的评估价值 ROC曲线比较分析新型预测模型、MELD评分预测HBV-ACLF患者短期预后的临床价值，如图3所示，新型预测模型AUC为0.966，95%可信区间为0.885～0.995，特异性为87.5，敏感性为95.4%，MELD评分的AUC为0.722，95%可信区间为0.594～0.829，特异性为38.6，敏感性为89.6%，Z检验分析显示新型预测模型的AUC大于MELD评分，特异性与敏感性更高，差异有统计学意义(P<0.05)。

多因素Logistic回归显示DBIL与PT-S是HBV-ACLF的独立预测因素。DBIL是由衰老红细胞裂解产生的间接胆红素与葡萄糖醛酸结合形成，其水平反映肝脏的储备能力，当发生HBV-ACLF时肝细胞大量坏死，肝功能受损，肝脏代谢胆红素能力下降导致肝内淤胆，产生严重黄疸，血清胆红素水平升高，是诊断HBV-ACLF的重要依据。有研究[11]报道胆红素是影响HBV-ACLF预后的重要因素之一，可以作为HBV-ACLF重要的预后预测指标，而本次研究结果也证实了胆红素在评估HBV-ACLF预后的重要价值。当肝衰竭时凝血因子合成减少，凝血功能障碍， PT延长的程度与肝脏受损程度及肝脏合成各因子的受阻程度正相关，能准确的反映肝脏合成功能及坏死程度。本研究显示PT-S是HBV-ACLF的独立预测因素，这一结论也与国内外学者的观点基本一致[12-13]。

本次研究构建的回归方程和预测模型是建立在Logistic回归筛选出的HBV-ACLF独立预测因素DBIL与PT-S基础上，比较生存组与死亡组的回归模型值发现死亡组明显高于生存组，差异有统计学意义。提示新型模型在预测HBV-ACLF患者3个月临床结局方面具有一定的特异性和敏感性。有研究者认为影响HBV-ACLF预后最主要的因素是胆红素和MELD评分，PT-INR、HBV-DNA载量等都属于次要因素[13]。其中MELD评分对于终末期肝病患者有很好的预测短期生存情况的能力[14],Cordoba et al[15]研究发现ACLF患者的预后好坏及发生多器官衰竭的概率与MELD分值成正比，是目前国际上通用的作为HBV-ACLF的预后评分。为进一步分析新型模型对HBV-ACLF患者预后评估的价值，将新型预测模型及MELD评分的相关性进行分析发现两者呈正相关性，MELD评分越高，新型模型数值越大。继而以ROC曲线比较MELD评分与新型模型的预测HBV-ACLF预后能力，显示新型模型的AUC(0.966)明显高于MELD评分的AUC(0.722)，差异有统计学意义，表明相较与广泛应用的预后指标MELD评分而言，本研究建立的新型回归模型在预测HBV-ACLF患者3个月临床结局方面更有临床价值。

本研究通过Logistic回归方程分析影响HBV-ACLF预后的独立预测因素，并建立回归方程及新型预测模型，该模型由常规参数DBIL、PT-S组成，为临床早期发现HBV-ACLF患者的病情发展及诊疗提供依据。作为回顾性研究存在单中心研究以及未考虑基因型等因素缺陷，本研究结论仍需进一步完善。

3）岩体性质及地质构造：坡体由杂谷脑组第二段第6、7层大理岩组成，岩层产状 N40°～55°E/NW∠35°～40°。其中第 6层岩性为中厚层角砾状、条纹状大理岩,灰黑色大理岩夹绿片岩透镜体。主要断层：（1）NEE向陡倾断层；（2）NWW向中陡倾断层；（3）NE-NEE向中倾断层（顺层挤压带）。研究区边坡有限元计算模型及网格划分如图1所示。

参考文献

[1] 汤伟亮, 赵钢德, 董志霞, 等. 肝衰竭预后危险因素及预后模型建立的研究[J].传染病信息,2011,24(3):159-62.

[2] Wong V W, Wong G L, Yiu K K, et al. Entecavir treatment in patients with severe acute exacerbation of chronic hepatitis B[J]. J Hepatol, 2011, 54(2):236-42.

[3] Xu Z, Ren X, Liu Y, et al. Association of hepatitis B virus mutations in basalcore promoter and precore regions with severity of liver disease:an investigation of 793 Chinese patients with mild and severe chronic hepatitis B and acute-on-chronic liver failure[J]. Gastroenterol, 2011, 46(3):391-400.

[4] 吴钦梅, 尤 红. 中国乙型病毒性肝炎肝硬化研究现状[J]. 中国病毒病杂志, 2014, 4(1):7-10.

[5] Fan H L, Yang P S, Chen H W, et al. Predictors of the outcomes of acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. World J Gastroenterol, 2012, 18 (36):5078-83.

[6] Huang C,Yu K K,Lu Q, et al. Validation of prognostic scores to predict short-term mortality in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure:the CLIF-C OF is superior to MELD, CLIF SOFA, and CLIF-CACLF[J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(17):e6802.

[7] Gao F, Sun L, Ye X, et al. Development and validation of a prognostic model for acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017,29(6):669-78.

[8] 甘巧蓉, 江晓燕, 张 鑫, 等. 基于角蛋白18的回归模型对乙型肝炎肝衰竭预后的意义[J]. 中华肝脏病杂志, 2016, 24(7):518-22.

[9] Yuen M F, Sablon E, Hui C K, et al. Prognostic factors in severe exacerbation of chronic hepatitis B[J]. Clin Infect Dis, 2003, 36 (8):979-84.

[10] 彭新国, 姚津剑, 于伟玲, 等. 重型乙型肝炎预后荟萃分析[J].中华实验和临床感染病杂志, 2011, 5(1):14-9.

[11] Xu C L, Hao Y H, Lu Y P, et al. Upregulation of toll-like receptor 4 on T cells in PBMCs is associated with disease aggravation of HBV-related acute-on-chronic liver failure[J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2015, 35(6):910-5.

[12] 尹朋博, 曾庆磊, 李晶晶, 等. 乙肝相关性慢加急性肝衰竭的 TBIL、WBC、HGB、PT、PTA、INR变化趋势分析[J]. 河南医学研究, 2015, 25 (3):403-6.

[13] Wlodzimirow K A, Eslami S, Abu-Hanna A, et al. A systematic review on prongnosticindicators of acute on chronic liver failure and their predictive value for mortality[J]. Liver Int, 2013, 33 (1):40-52.

[14] 周 健, 叶俊茂, 王雪丽, 等. 三种评价指标在肝衰竭患者人工肝治疗短期预后中的作用[J]. 中华危重症医学杂志, 2011, 4(1):13-8.

[15] Cordoba J, Ventura-Cots M, Simon-Talero M, et al. Characteristics, risk factors, and mortality of cirrhotic patients hospitalized for hepatic encephalopathy with and without acute-on-chronic liver failure (ACLF)[J]. J Hepatol, 2014, 60 (2):275-81.