动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)[1]是大血管病变的基本病理改变,2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)病人发生AS的概率较高,已成为T2DM致残、致死的主要原因。颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis,CAS)[2]与全身动脉粥样硬化具有相同的病理基础,是AS病变程度的局部体现。目前,临床上对T2DM合并CAS常采用联合用药治疗,研究表明,阿托伐他汀能在有效调脂的同时改善血管内皮功能,是对抗动脉粥样硬化发展的较好用药。而抗血小板药如西洛他唑、阿司匹林等均被证实对糖尿病导致的大血管病变有积极的影响。本文将以前瞻性对照实验分别观察阿托伐他汀与西洛他唑、阿司匹林联合用药对T2DM合并CAS的效果,比较两种治疗方案的疗效及安全性,以期对临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料

本组入选病例为我院2014-05～2016-06内分泌科收治的2型糖尿病伴颈动脉粥样硬化病人,共120例。其中男性69例,女性51例,平均52.7±11.2岁,病程≥6mo,全部符合ADA(美国糖尿病协会2010)糖尿病诊断标准[3],颈动脉超声提示颈动脉内中膜厚度>1.5mm,颈动脉内膜硬化斑块≥1级,均签署知情同意书。排除标准:(1)明确的器质性心脑血管疾病史者;(2)合并有严重肝肾及造血系统疾病、甲状腺功能不全、腹主动脉瘤、系统性红斑狼疮及严重贫血者;(3)严重症状性颈动脉狭窄(狭窄程度>70%);(4)近期出现糖尿病酮症及酸中毒者;(5)对相关研究药物过敏者。

1.2 分组

将120例入选对象按随机数字表法分组,即对照组和实验组,每组60例,2组病人均给予基础胰岛素联合口服降糖药标准治疗,均接受治疗性饮食、运动康复干预,做好重要危险因素控制。在此基础上,对照组加用阿托伐他汀(1次/d,20mg/次)联合阿司匹林(1次/d,100mg/次)治疗;实验组则采用西洛他唑(2次/d,100mg/次)与阿托伐他汀(1次/d,20mg/次)联用的治疗方案,疗程均为12mo。2组病人一般资料(包括性别、年龄、病程、收缩压、体重、身高等)、入组前血清学指标及血糖波动参数等差异无统计学意义(P>0.05)。药品提供:阿托伐他汀(规格:20mg/片,北京嘉林药业生产);西洛他唑(规格:50mg/片,浙江为康制药有限公司生产)。

1.3 方法

疗程中加强随访观察,分别记录两组病人以下各项试验指标:(1)用彩色多普勒检测治疗前后两侧颈动脉内中膜厚度(IMT)、测量并计算斑块参数(包括:纵切面上最大厚度Tmax及斑块最大面积Smax);(2)观察血糖、血脂、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)等实验室指标;(3)记录2组不良反应的发生情况。血糖和血脂测定用AU5400全自动生化分析仪完成,HK法检测血糖,血脂用PAP法,HbA1c采用高效液相离子交换实验法。

1.4 统计学分析

应用SAS软件进行统计分析,计量资料以表示,组间比较用t检验,计数资料用χ2检验进行比较,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组随访情况及安全性评价

2组病人治疗期间均按规定完成用药及随访要求,无失访病例。疗程中,2组病人均未发现与药物相关的严重不良反应,实验组2例曾出现轻至中度头痛,对照组1例出现一过性转氨酶轻度升高(低于正常高值的1/2),1例出现轻度消化道不适,均未予特殊处理而自行缓解。

2.2 两组治疗前后相关血糖、血脂水平,IMT积分及斑块控制情况的改变

2型糖尿病(T2DM)是目前全球面临的严重健康问题之一,T2DM可引起多系统损害,是颈动脉硬化发生的独立危险因素[4]。众所周知,T2DM伴随血管并发症的病理基础是动脉粥样硬化(AS),其引发的一系列靶器官损害是T2DM病人致死致残的主要原因之一。研究显示[5,6],T2DM病人慢性、亚临床炎症性反应下,血糖波动幅度增加,进而通过影响血脂、血压来累及或加重全身血管内皮功能损伤,而这种动脉血管病变是动脉硬化发生和发展的主要影响机制。

回顾性分析该中心治疗的患有阴道炎的老年糖尿病患者96例的资料为研究对象，按照时间段为对照组与观察组，每组48例，其中前者为对照组，给予雌激素软膏治疗；后者为观察组，在雌激素软膏治疗的基础上给予保妇康栓的治疗方案。观察组患者年龄（57.6±5.12）岁；对照组患者年龄（58.0±4.89）岁。两组患者在年龄、糖尿病病程均差异无统计学意义（P＞0.05）。

 

表1 两组治疗前后主要生化指标的变化情况

  

指标TG(mmol·L-1)TC(mmol·L-1)FPG(mmol·L-1)LDL-C(mmol·L-1)HbAlC(%)HDL-C(mmol·L-1)对照组治疗前2.37±0.886.48±0.917.36±1.983.61±0.817.62±1.671.24±0.31治疗后2.03±0.62●3.21±0.51●6.15±1.21●2.21±0.72●6.15±1.23●1.43±0.33●实验组治疗前2.36±0.916.49±0.877.35±2.033.64±0.827.61±1.661.24±0.33治疗后1.53±0.59●○3.22±0.62●6.13±1.08●2.16±0.67●6.18±1.24●1.63±0.44●○

组内与治疗前比较,●P<0.05;与对照组比较○P<0.05

 

表2 两组治疗前后IMT积分、斑块控制情况

  

指标IMT/mmSmax/mm2Tmax/mm对照组治疗前2.16±0.5225.37±11.032.63±0.48治疗后1.64±0.28●18.69±7.23●2.14±0.51●实验组治疗前2.16±0.5725.52±10.622.64±0.37治疗后1.25±0.31●○14.72±6.24●○1.59±0.36●○

组内与治疗前比较,●P<0.05;与对照组比较○P<0.05

3 讨论

经12mo的满疗程治疗,两组病人TG、TC、FPG、HbA1c、HDL-C、IMT、Tmax、Smax等指标均较治疗前改善明显(均为P<0.05),而与对照组比较,实验组TG、HDL-C、MT、Tmax、Smax等5项指标的改善更为显著(均为P<0.05)(见表1,2)。

试验数据分析在实用统计分析及其计算机处理平台（DPS）（唐启义等，1997）上进行，经DMRT法进行差异显著性分析，评价药效[2]。

鉴于脂质浸润以及内皮损伤反应为颈动脉粥样硬化的主要发病因素,对于T2DM合并颈动脉粥样硬化病人,他汀类药物已被作为临床常规用药而得到广泛应用。他汀类药物在此类疾病的药效学除源自其控制及改变血脂异常效应外,还与其改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化以及防止血栓形成等作用密切相关。研究证实[1,2,7],早期进行强化的他汀类药物治疗能使T2DM合并颈动脉粥样硬化病人内皮功能障碍得到改善,氧化应激及炎症反应水平得到降低,从而延缓动脉粥样硬化发展。阿司匹林与西洛他唑均属于抗血小板聚集药物,阿司匹林通过抑制血小板环氧合酶(COX)的活性,减少血栓素A2(TXA2)的合成,阻断由TXA2诱导的血小板聚集和血栓形成,并通过COX依赖和非依赖的分子途径增加NO合成、促ATLs释放等机制使心血管获益,有利于改善T2DM诱导的动脉粥样硬化发展。西洛他唑(Cilostazol)[8,9]是一个非常有发展前景的抗血小板药物,具有较强的抗血小板聚集、血管舒张及保护内皮细胞功能的作用。该药通过选择性抑制磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)活性,促血小板、血管平滑肌和内皮细胞环磷腺苷(CAMP)升高,同时阻断cAMP降解来实现抑制血小板及血管扩张。有报道,西洛他唑可有效减轻动脉内中膜厚度(IMT),具有预防动脉粥样硬化、抗动脉斑块血栓形成的功能,且还有改善血脂异常、调节血糖及保护血管内皮功能的作用。本研究采用单中心对照实验,就入选的T2DM合并颈动脉粥样硬化病人,在基础降糖药治疗及饮食、运动干预基础上,以阿托伐他汀分别联合西洛他唑与阿司匹林给予分类治疗,结果显示:西洛他唑联用阿托伐他汀对T2DM合并颈动脉粥样硬化的治疗效果明显高于阿司匹林联用阿托伐他汀,经12mo治疗,“西洛他唑+阿托伐他汀”方案在改善TG、TC、FPG、HbA1c、HDL-C、IMT、Tmax、Smax等指标表达方面优于“阿司匹林+阿托伐他汀”方案,从而间接表明该方案在降脂、减轻AS程度等方面更有优势。其机制与西洛他唑起效比阿司匹林更快,具有较强的抗血小板聚集和扩张血管,且对血管内皮细胞保护性更好等多重机制有关。

综上所述,与阿司匹林+阿托伐他汀的用药方案相比,采用西洛他唑+阿托伐他汀治疗,对2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化临床疗效有增强作用,且安全性较好,在2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化治疗中,西洛他唑可以作为阿司匹林的良好替代药物,值得临床推广应用。

事情办完，他们朝我的坟丘鞠了几个躬，还烧了一把钱纸。我看到小六子去一个壕沟的沟底撒了一泡热尿。完毕，他就也随了那些人走了。他走的时候一定在想：这个可恶的外乡人，你到底死了。你真该死，没错，你是该死！

参考文献

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[2]胡荣芳,宫立程,吴金义,等.阿托伐他汀钙治疗2型糖尿病合并颈动脉粥样硬化的系统评价[J].中国老年学杂志,2015;35(6):1515-1517

[3]2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议[J].中华心血管病杂志,2014;42(8):633-636

[4]邢素环,王雪梅,刘艳,等.糖尿病病人颈动脉彩色多普勒超声检测的临床意义[J].内蒙古医科大学学报,2015;37(2):164-166

[5]Hai-feng chen,Liang-Di xie,Chang-sheng Xu.The signal transduction pathways of heat shock protein 27 phosphorylation in vascular smooth muscle cells[J].Molecular and Cellular Biochemistry,2010;21(1):178-182

[6]Inaba Y,Chen JA,Bergmann SR.Carotid plaque,Compared with carotid intima-media thickness,More accurately predicts coronary artery disease events:a meta-analysis[J].Atherosclerosis,2012;19(1):33-37

[7]JBRandsc EJ,Ten katec GL,et al.Carotid intima-media thickness for cardiovascular riskassessment:systematic review and meta-analysis[J].Atherosclerosis,2013;228(1):1-11

[8]韩金涛,张会敏.糖尿病的抗血小板治疗[J].继续医学教育,2013;27(3):46-50

[9]翟万庆,李瑞霞,宋丽艳,等.西洛他唑对阿司匹林抵抗的短暂性脑缺血发作的抗血小板作用观察[J].中国全科医学,2014;17(21):2504-2506