1 音乐治疗与精神分裂症

音乐治疗目前没有确切的定义,随着对音乐治疗的深入研究,由美国音乐治疗协会主席Bruscia.K提出了被大多数学者公认的权威解释,即音乐治疗是一个科学、系统的治疗过程,在这一过程中必须包括有经过专门训练的音乐治疗师、音乐、被治疗者这三个因素。音乐治疗师利用音乐体验的各种形式,帮助被治疗者达到健康的目的[1,2]。音乐治疗分为:主动治疗,即参与者需要参与弹奏、演唱等一系列的活动中;被动治疗,即参与者只需要聆听,不需要参与其中。音乐治疗作为一种临床干预措施,广泛地用于多种疾病治疗和康复的过程。

1.1 音乐治疗机制

音乐治疗主要是通过影响物理、心理、生理作用实现其独特治疗的主要功能[3]。不同的音乐风格可以使人产生不同的情绪变化,情绪变化影响免疫应答机制,免疫和内分泌系统受到中枢神经系统调节[4];音乐治疗生理作用是通过同频共振效应,对中枢下丘脑、边缘系统及脑干网状结构等产生直接影响,从调节神经内分泌、改善情绪和大脑皮层的功能[5,6];通过音乐治疗也可以改善神经元的可塑性[7]。因此,神经、内分泌和免疫系统参与音乐治疗的过程。

1.2 音乐治疗与精神分裂症的相关研究

精神分裂症(Schizophrenia)作为精神科常见的严重的精神疾病,其不良的预后对病人、家人、社会有极大的影响。该病的临床特征包括特殊的思维、知觉、情感和行为等多方面的障碍和精神活动与环境不协调[8]。具体表现为阳性症状、阴性症状及认知功能缺损:阳性症状表现为兴奋、幻想、思维混乱等;阴性症状主要以情感淡漠,思维贫乏和意志缺乏等的表现;认知功能缺损主要表现为执行功能和工作记忆能力受损[9,10]。随着生物学技术在精神科领域的推广运用,人们对疾病的认识有了较大的进步,但并无重大突破。关于精神分裂症的治疗,临床上仍以抗精神病药物为主。目前临床使用的抗精神病药物对阳性症状疗效较为显著,但对阴性症状和认知损伤的疗效尚缺乏循证医学证据。由于阴性症状和认知缺陷对病人社会功能和整体预后影响显著,诸多学者积极探索非药物治疗的手段,试图通过改善阴性和认知症状,以改变病人的整体预后和结局,促进病人全面康复。

1.2.1 音乐治疗用于不同发病时期精神分裂症病人 一项实验对处于恢复期的首发精神分裂症病人(150例)给予音乐辅助治疗,将病人分为实验组和对照组,两组的治疗均给予足量疗程的抗精神病药物治疗。实验组在此基础上给予音乐治疗,治疗时间是5mo。结果表明:常规临床治疗的基础上进行音乐治疗有促进首发精神分裂症病人康复作用[11]。为了缓解长期住院病人出现的焦虑情绪反应,将82例伴有焦虑情绪长期住院的精神分裂症病人随机分为两组,即治疗组和对照组。治疗组给予常规抗精神病药物治疗及护理,在此基础上给予音乐治疗3mo。治疗组经过音乐干预后结果表明:音乐治疗可以改善长期住院精神分裂症病人伴有的焦虑情绪[12]。一项研究是音乐治疗对于精神分裂症康复期病人认知功能的影响探讨,80例康复期精神分裂症病人随机分为两组,研究组采取常规治疗和音乐治疗,对照组采取常规治疗。治疗时间是6mo,治疗后的效果采用量表评估,结果发现音乐治疗能改善精神分裂症康复期病人的认知功能[13]。关于精神分裂症慢性衰退期病人认知功能的研究,该试验纳入30例衰退期精神分裂症病人,随机分为对照组和实验组各15例。经过8wk时间干预,治疗前后采用量表评估,结果表明:音乐治疗能改善精神分裂症慢性衰退期病人的认知功能[14]。难治性精神分裂症病人经过电休克治疗技术可能出现记忆及认知功能的障碍,一项研究是对难治性精神分裂症病人电休克治疗的同时采用音乐治疗,经过治疗,能有效减少病人的恐惧[15]。

1.2.2 不同的参与方式 在一项研究中,音乐治疗师对于音乐的选择是根据评估病人,包括病情、受教育程度、病人对音乐的理解来制定音乐治疗计划[11]。在对长期住院伴有焦虑的精神分裂症病人的研究中,音乐治疗师选用具有振奋精神、调节神经功能的音乐处方。每周一～周五上下午各30min[12]。一项研究是音乐治疗对精神分裂症康复期病人康复效果、社会功能及生活质量的影响,实施音乐的是一名受过音乐治疗师专业培训的护士。研究组采用轻柔舒缓、振奋精神、消除疲劳、促进食欲的曲调轮流交替进行。听音乐1h/d,1mo为1个疗程,共计6个疗程[16]。一项对音乐治疗干预精神分裂症衰退期病人的研究,以再创造式和即兴表演式音乐治疗的方法为主,以奥而夫音乐治疗法为辅,采用团体音乐治疗的形式,2次/wk,45min/次.连续16wk[14]。一项研究音乐治疗对慢性精神分裂症病人及其社会功能的影响中,研究者采用音乐治疗和团体音乐治疗,1次/wk,音乐治疗60min/次,团体音乐治疗45min,共计1a的时间[17]。一项研究对精神分裂症病人采用自我松弛音乐疗法,治疗前让病人排空大小便。采用舒适的体位,然后以亲切温和的言语对病人进行引导,20min/次。治疗结束后进行10min的感觉交流,鼓励病人说出内心的感觉和体验,并给予肯定和指导。5次/wk,30min/次,连续治疗4wk[18]。

随着对TLRs在精神分裂症中的认识,一项研究提出精神分裂症的TLRs免疫炎症发病机制假说,阐述TLRs参与精神分裂症免疫炎症反应的潜在风险机制[34]。研究表明 产前感染将诱导母体免疫炎症激活导致后代神经发育受损和行为异常[35],母体免疫炎症引起的行为异常的具体发病机制还未完全明确,可能是由于产前感染导致TLR激活。一项研究是对两组精神分裂症病人(精神分裂症尸检组、精神分裂症组)及与其各组相匹配的对照组采用两种不同的实验方法,探讨TLR4信号通路在精神分裂症中的改变,表明固有免疫TLR4信号通路的细胞因子表达在精神分裂症尸检组前额叶是有所改变;MyD88细胞因子的基因多态性与精神分裂症发病风险有显著相关[36]。

坚持以人为本的管理原则，从施工人员自身利益角度出发加强员工的思想教育工作，提升员工自身保证工程质量与安全意识。通过标语、影像等对水利施工现场安全重要性进行宣传，使员工时刻警惕施工问题的发生。其次，施工单位要加强对员工的人文关怀，切实解决员工的实际困难，以此提高员工的满意度与归属感。利于提升员工责任意识，认真完成每一项施工工作，服从现场管理者的管理。一方面保证施工质量，维护施工环境安全。另一方面处理好与其他员工间关系，避免因人际纠纷造成现场安全问题发生。

1.2.4 不同的精神病理症状 音乐治疗主要针对于病人的阴性症状、认知功能、社会功能等方面研究。通过音乐治疗可以提高病人的认知功能、改善精神分裂症病人的个人和社会功能[19,20]。Ⅱ型精神分裂症病人接受6wk音乐干预治疗之后,阴性症状有明显改善[21]。

1.2.3 不同的量表评估 大量研究表明,在对音乐治疗前、后的效果评价大都是针对不同的研究目的而采用不同的量表评估。一般常用的是韦氏成人智力量表、韦氏记忆量表、阳性和阴性症状量表、阴性症状评定量表、社会功能缺陷量表、简明精神病理评定量表、威斯康星卡片分类测验进行评定。对护士采用的是精神护理观察量表。

进家门后，乔振宇举双手投降：“老婆，我错了，有比较才有高下，我是身在福中不知福，同学们的经验教训让我明白了，娶了你是我这辈子最英明伟大的壮举！”我打掉他高举的双手：“两口子之间没有一枝独秀的，齐头并进才是双赢！刚才的菜有点辣，我想喝果汁。”乔振宇一个箭步冲向厨房……

2 精神分裂症的免疫研究

2.1 适应免疫在精神分裂症中的研究

固有免疫(Innate Immunity)是机体出生以后就有的非特异性免疫,又称为非特异性免疫(Nonspecific Immunity)。作为机体的第一道抵抗病原体和非特异性损伤信号。固有免疫在机体中作用较广泛,与抗原结合时即发挥效应,但是无记忆性,具有稳定遗传性,也是特异性免疫的基础。参与固有的免疫细胞如单核-巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、自然杀伤细胞等,其识别免疫原没有高度的特异性,但可以通过一类模式识别受体去识别病原微生物表达称为病原体相关模式分子的结构。病原相关分子模式(Pathogen Associated Molecular Pattern,PAMP)是非特异性、高度保守的分子结构。模式识别受体(Pattern-Recognition Receptors,PRRs)作为一类主要表达于固有免疫细胞表面识别一种或者多种的PAMP的识别分子。PRRs通过识别PAMP后启动免疫反应,引起炎症因子和趋化因子的释放,清除病原体参与免疫调节等[28]。PRR在人体内的识别受体包括清道夫受体、甘露糖受体、甘露糖结合凝集素、脂多糖结合蛋白、C反应蛋白、Toll样受体等。目前在PRRs中Toll样受体(Toll-like receptors,TLRs)是研究最为广泛深入的。越来越多的研究显示,TLRs在固有免疫中参与多种疾病的病理过程,如感染性疾病、自身免疫性疾病、中枢神经系统疾病等[29,30]。TLRs是最早在果蝇中发现的Ⅰ型跨膜蛋白,参与果蝇胚胎发育时背腹侧多极性的建立。迄今为止,已经发现哺乳动物Toll样受体家族有13个成员,其中人体内1-10TLRs[31]。不同的TLRs识别不同的病原体的PAMPs,介导炎症反应[32,33]。

2.2 固有免疫在精神分裂症中的研究

适应性免疫(Adaptive Immune)是指体内特异性T细胞/B细胞接受抗原刺激后产生一系列生物学效应的过程。参与适应性免疫细胞主要是T细胞和B细胞。根据T细胞分泌的细胞因子不同分为促炎症(T辅助细胞I型,Th1)和抗炎症系统(T辅助细胞Ⅱ型,Th2)[26]。Th1主要分泌IL-1α、IL-1β、IL-2、TNF-α和IFN-γ等细胞因子,Th2主要分泌IL-4、IL-10等细胞因子。大量研究表明细胞免疫通路Th1-Th2系统之间失衡[27],参与了精神分裂症的病理生理过程。

音乐治疗的方法是多样的,大多数研究均是在治疗前用量表对病人进行症状的评估,当音乐治疗之后对病人再次进行量表评估。但是,对于量表的评估会有一些评估者的主观因素影响,因此考虑研究设计是否采用双盲后对病人进行评估,这些都是影响音乐治疗效果评估的混杂因素。音乐治疗在治疗精神分裂症病人的机制处于思辨水平。音乐治疗作为最早运用于临床的非药物治疗的方法,可缓解病人的应激状态,调节机体免疫系统功能[22,23],可能通过改善神经元的可塑性而对疾病的阴性和认知症状起治疗作用[24,25]。然而,现有的证据显示免疫应答异常参与精神分裂症的发生发展过程。免疫应答是由多种免疫细胞参与调节、保护机体的过程。因此,本研究重点讨论的音乐治疗与免疫之间可能存在的相关性,根据免疫应答的特点、获得的形式以及效应机制,可以将免疫应答分为固有免疫和适应性免疫。

实施乡村振兴战略，是党中央深刻把握世情党情国情农情，着眼于党和国家事业全局，着眼于决胜全面小康、建设社会主义现代化强国作出的重大战略决策。这是因为在这一伟大跨越过程中，最艰巨最繁重的任务在农村，最广泛最深厚的基础在农村，最大的潜力和后劲也在农村。要解决社会主要矛盾、实现“两个一百年”奋斗目标，实现全体人民共同富裕，必然要将乡村振兴落到实处。

2.3 精神分裂症病人细胞因子水平的变化及关联性

精神分裂症病人存在免疫应答紊乱,而且细胞因子在精神分裂症的发病过程中发挥重要作用。一项研究是采用夹心酶联免疫分析方法检测难治性精神分裂症病人血清中IL-2水平,对病人的精神病理症状采用阳性与阴性症状评估量表(The Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS),通过研究发现难治性精神分裂症病人血清IL-2与正常对照相比显著的增高,血清中IL-2水平与认知具有显著的正相关性,然而与阳性症状具有负相关性[37]。检测首发精神分裂症病人血浆因子水平,入院时基线水平与正常对照组相比IL-6、TNF-α水平显著增高,经过4wk治疗之后,与治疗前相比病人血浆IL-6的水平下降,TNF-α水平与治疗前相比无变化,表明精神分裂症病人处于免疫激活状态[38]。精神分裂症病人加重期期与缓解期相比血浆中IL-6和TNF-α水平无显著差异,但是在急性发作期、缓解期与正常对照组相比IL-6水平增高、TNF-α水平下降。IL-6水平与发病年龄、未治疗精神疾病持续时间呈正相关[39]。在一篇关于精神分裂症病人尸检脑部炎症因子检测分析结果的Mate分析中,许多混杂因素都对实验结果造成影响,但大多数的研究结果表明神经炎性因子会有增加或者下降的结果[40]。通过对40例精神分裂症病人的外周静脉血与TLR的激活剂培养24h后,采用酶联免疫吸附法测定细胞上清液中的IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α的细胞因子水平,发现精神分裂症病人外周血释放的细胞因子水平与正常对照相比有所增加[41]。细菌脂多糖刺激精神分裂症病人外周静脉血单核细胞后用流式细胞术方法检测TLRs与IL-1β细胞内浓度,发现精神分裂症病人TLR4的基础水平表达增高,当刺激之后与对照组相比表达有所下降;病人IL-1β浓度与刺激之前相比有所下降[42]。一项研究是探讨炎症因子与一般认知之间关联性,表明精神分裂症病人血清中sTNF-R1、IL-1Ra细胞因子水平与一般认知功能具有负关联性[43]。一项研究是探讨长期用抗精神药物的难治性精神分裂症病人血清中TNF-α水平与正常对照组相比下降水平,TNF-α水平与认知功能具有负相关性[44]。

综上所述,研究表明精神分裂症病人细胞因子水平的变化与精神病理症状具有相关性。音乐治疗是非药物治疗方法中报道的最多的,循证基础最好,大量文献提示音乐治疗之后可能对阴性症状、社会功能和某些认知缺陷具有一定疗效。神经、内分泌和免疫系统参与音乐治疗的过程。既往在音乐治疗精神分裂症的研究中采用的是在精神科常规治疗基础上进行音乐治疗干预方法,对音乐治疗之前后的效果采用采用量表的评估。但是,对病人的治疗前后的生化指标研究的较少。因此,当精神分裂症病人进行音乐治疗干预之后,可以检测病人外周免疫应答情况,考察音乐治疗之后病人精神病理症状的改变与外周免疫应答改变之间的相关性。总之,音乐治疗后精神病理症状的改变可能与精神分裂症病人的炎症因子改变具有相关性的,有待于临床的进一步的研究,证实精神分裂症经过音乐治疗后会有免疫炎症的改变,从而为寻找评估音乐治疗疗效的客观免疫生物指标并为指导音乐治疗在临床上的广泛应用提供理论依据。

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