青少年1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM)是一种全身慢性代谢性疾病,在我国的发病率逐年上升[1]。既往研究表明1型糖尿病影响下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamiC-pituitary-gonadal,HPG)[2],在血糖控制不佳时导致青少年生长延迟和青春期发育迟缓,甚至成年后自然闭经早、怀孕率低、死产率高。青春期前后体内各种内分泌激素的变化也会干扰胰岛素的作用,使这一时期的血糖控制愈加困难。然而,关于青少年1型糖尿病月经情况国内罕有报道,本文将分析青少年1型糖尿病病人的月经情况,并探讨可能影响月经的相关因素,以助于改善1型青少年糖尿病女性的月经状况。

摘 要：产学结合是商务领域培训应用型电子商务人才的主要方法。针对电子商务专业产学结合培训的内容以及目前存在的培训模式和培训计划问题进行研究，着手于课程体系、起草规划案、培养学生能力、企业和学校深度合作的发展等方面，对相关专业领域的模式进行合理有目的性的开发。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2010-01～2016-12收治的月经来潮青少年女性糖尿病病人89例,糖尿病诊断标准均依据《儿童和青少年1型糖尿病临床实践指南摘要》,且病人糖尿病发病及治疗时间早于月经初次来潮时间。

正说着，斜刺里一八九团百十号人旋风一般从鬼子的侧翼包抄过来。一八九团是德械试装团，有二个连已经换装了德械，个个戴着神气的德式钢盔，踩着锃亮的半高皮靴，人人怀里还抱着一支美式汤姆森冲锋枪，一边冲锋一边扣着扳机，子弹便像蛇吐的信子，长长地往鬼子堆里舔，所到之处，无不鬼哭狼嚎。

1.2 研究方法

通过询问家属及病人病史,采集病人的一般情况:发病年龄、病程、个人史、家族史及月经情况。回顾性分析病人月经初潮当年的各项检测指标:包括体格检查(身高、体重、腰臀比)、实验室检测(血糖、C肽、血脂、尿白蛋白)及胰岛素治疗情况等。

1.3 统计学分析

将BMI及糖化血红蛋白四分位后,随着BMI值的升高,各组间月经初潮年龄逐渐降低,月经周期紊乱发生率增加,月经天数及月经量无明显变化(见表4)。此外,随着糖化血红蛋白的升高,各组间月经初潮年龄增加,月经周期紊乱发生率升高,月经天数、月经量无差异。矫正了病人病程、空腹血糖、空腹C肽因素后,多元线性回归模型结果显示初潮年龄与BMI负相关(b=-0.681;P<0.001),与糖化血红蛋白值成正相关(b=0.834;P<0.001)(见图1、表5)。

2 结果

2.1 病人的一般资料

在问卷调查中，居民按照自己的理解，对各个指标的重要性程度进行选评（分类效果仍采用公众支持率、管理执行难度、公众识别与实施难度收集相关信息，确定指标权重），重要程度从高到低依次为很重要、较重要、一般、较不重要和不重要。将得到的分类效果权重赋予综合正确率指标，可得分类投放方案评价指标权重如表2所示。

本研究中病人的初潮年龄为7～18岁。起病年龄最小4岁,最大15岁,平均年龄8.58±1.83岁。病程平均3.40±2.45a,存在明显差异,且初潮年龄越大组,病程也越长。此外,随着初潮年龄增加,各组间BMI值逐渐减小,且组间存在一定的差异性。腰臀比各组间无差异。初潮年龄15～18岁组酮症起病发生率最高,但各组间并无差异。随着组间初潮年龄越大,胰岛素用量也越小,存在明显差异(见表1)。

 

表1 一般资料

 

Tab.1 Basic information

  

初潮年龄(岁)7～10(n=24)11～12(n=36)13～14(n=16)15～18(n=13)P起病年龄(岁)7.96±1.378.50±1.708.94±2.388.58±1.900.432年龄(岁)9.50±0.83411.50±0.50713.31±0.47916.23±1.0920.000病程(a)1.54±1.473.03±1.734.38±2.186.69±2.560.000身高(cm)142.23±7.23151.14±6.89156.00±7.68161.00±8.960.010体重(kg)39.56±7.8941.79±8.2046.75±7.1249.32±7.560.013BMI(kg/m2)19.90±0.9419.21±0.6018.95±0.5618.28±0.560.000腰臀比0.78±0.140.79±0.120.77±0.100.78±0.050.534酮症起病(%)70.866.768.876.90.789胰岛素用量(u/kg·d)1.02±0.320.91±0.230.86±0.150.83±0.390.003

2.2 个人生长史及家族史

既往的研究表明初潮年龄与体内脂肪含量密切相关,初潮年龄偏早组较初潮年龄适中组及偏迟组的女性BMI值更高。此外,肥胖将导致月经初潮年龄提前,且肥胖组女孩性激素水平显著升高。本研究也发现青少年1型糖尿病病人月经初潮年龄与BMI呈负相关,且初潮年龄越小,体内甘油三脂水平越高。众所周知,月经来潮需要人体内一定的脂肪积累[6],因为脂肪细胞会产生瘦素,作用于下丘脑,在脂肪储存达到一定量时,其通过影响神经通路从弓状核向下丘脑的投射而允许青春期发育[7]。肥胖的青少年体内瘦素水平可能更高,进而导致月经初潮年龄的提前。有研究表明,血清中的瘦素水平每升高lng/mL,月经初潮年龄平均提前1mo[8]。Teresa[9]对6～8岁女孩随访7a的数据进行相关性统计分析,发现在纳入BMI等混杂因素后,只有血中瘦素水平的变化值与初潮年龄提前相关,并能帮助预测初潮年龄(R2=0.153;P=0.005)。

2.3 影响初潮年龄的实验室指标

青少年1型糖尿病可影响病人的垂体发育,出现生长迟缓和青春期发育延迟。研究认为青少年1型糖尿病病人的垂体发育较正常组推迟12～16mo,而近5a的文献报道垂体发育延迟6mo左右[3,4]。月经初潮是女孩性成熟的重要标志之一,同样也会受1型糖尿病的影响。近些年来青少年1型糖尿病的治疗水平大大提高,但病人的月经初潮年龄仍晚于健康女孩[5]。学者们认为月经异常在1型糖尿病病人中普遍存在,尤其年轻女性,应被列入青春期关注主要问题之一。目前国内仍罕见相关的研究,本文详细阐释了青少年1型糖尿病病人的月经情况并分析了可能对其产生影响的因素。

 

表2 个人史及家族史

 

Tab.2 Personal history and family history

  

初潮年龄(岁)7～10(n=24)11～12(n=36)13～14(n=16)15～18(n=13)P足月产(%)91.791.793.892.30.659出生时体重(kg)2.64±0.723.71±0.953.60±1.033.47±0.850.723母乳喂养史(%)75.088.987.564.60.459居住地(城市百分比)87.579.276.9750.000父亲发育年龄(岁)14.33±0.7014.39±0.7713.00±0.8914.38±1.040.628母亲发育年龄(岁)13.83±0.6414.72±1.2815.50±0.9715.31±0.480.264

 

表3 实验室指标

 

Tab.3 Laboratory characteristics

  

初潮年龄(岁)7～10(n=24)11～12(n=36)13～14(n=16)15～18(n=13)P空腹血糖(mmol/L)6.29±0.347.33±1.057.03±0.556.85±0.800.297空腹C肽(nmol/L)0.39±0.130.36±0.140.23±0.110.19±0.090.000餐后2h血糖(mmol/L)8.63±1.197.08±1.448.08±1.527.39±0.460.135餐后2h C肽(nmol/L)0.37±0.150.44±0.050.39±0.030.46±0.120.096糖化血红蛋白(%)6.56±0.696.75±0.426.95±0.888.17±1.290.000甘油三酯(nmol/L)1.23±0.141.17±0.051.12±0.130.98±0.160.000总胆固醇(nmol/L)4.13±0.343.67±0.634.44±0.964.38±1.200.368高密度胆固醇(nmol/L)1.37±0.061.35±0.101.47±0.091.38±0.110.546低密度胆固醇(nmol/L)3.41±0.133.35±0.123.43±0.133.31±0.090.481肌酐(μmol/L)54.79±5.3449.50±6.9240.26±9.0151.30±8.300.527尿白蛋白/肌酐(mg/g)3.26±1.801.31±1.720.88±1.383.65±4.470.725GADA(阳性率)62.566.762.561.50.321ICA(阳性率)41.738.937.538.50.593IAA(阳性率)33.336.131.330.80.731

2.4 月经情况与BMI、血糖控制情况密切相关

所有统计学分析在SPSS20.0软件上进行,结果均以表示,分组方法采用四分位数法。正态分布的计量资料组间比较采用方差分析。利用简单线性回归模型评价变量间的相关性,并绘制相关性曲线图。

3 讨论

初潮年龄与空腹血糖无关。初潮年龄7～10岁、11～12岁、13～14岁、15～18岁,空腹C肽水平依次为0.39±0.13nmol/L、0.36±0.14nmol/L、0.23±0.11nmol/L、0.19±0.09nmol/L,呈现逐渐减低趋势,且具有明显的统计学差异(P=0.000)。不同初潮年龄组间餐后血糖及C肽水平无明显差异。初潮年龄越大,糖化血红蛋白值越高(7～10岁:6.56±0.69;11～12岁:6.75±0.42;13～14岁:6.95±0.88;15～18岁:8.17±1.29;P=0.000)。初潮年龄越大,甘油三酯水平越低(P=0.000),而总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白各组间无显著差异。尿白蛋白/肌酐组间无差异。GADA、ICA 、IAA阳性率无显著差异(见表3)。

那么，在脱贫成效评估中，如何才能做到精准呢？可以通过 “大数据”与 “小数据”相结合，并辅以 “个别访谈”的方法实现。所谓 “大数据”评估，是涵盖所有评估对象的 “普查”；而 “小数据”则是涵盖部分评估对象的 “抽查”。运用 “大数据”评估，可以掌握宏观层面的脱贫状况；而运用 “小数据”，则可以掌握微观层面的脱贫状况；与此同时，对脱贫户进行 “个别访谈”，则可以进一步补充、完善 “评估数据”的不足之处，做到 “精准”“无遗漏”。于是，通过现代数据技术与传统评估技术的结合，可以实现脱贫成效的精准测算。

初潮年龄与出生时是否足月产及出生时体重无关。与产后喂养情况也无相关性。初潮年龄越大,各组间居住在城市的比率依次递减;与父亲及母亲的发育年龄无关(见表2)。

  

 

图1 月经初潮年龄与其影响因素相关性研究

 

Fig.1 The association between menstruation age and its related influencing factors

此外,青少年1型糖尿病病人初潮年龄与血糖控制情况密切相关。一项德国的研究表明随着糖化血红蛋白升高,病程的增加,月经初潮会被延迟。Gaete[8]的研究发现随着HbA1c每增加一点,月经周期可延长5.1d。持续的高血糖水平会使血中糖基化终产物(advanced glycation end,AGE)增加,进而抑制促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)的激活,影响垂体发育补充后,其促性腺激素及性腺激素可恢复正常水平[10]。此外,有文献报道残余β细胞功和月经初潮的延迟。本研究人群中也发现随着糖化血红蛋白值的升高,月经周期紊乱发生率增高,月经天数、月经量并受影响;血糖控制较差的1型糖尿病病人出现月经异常的原因有很多:首先,许多1型糖尿病病人本身就存在低促性腺激素性性腺功能减退[11]。利用链尿酶素诱导胰岛素缺乏的大鼠模型,其下丘脑基质内金属蛋白酶表达下降,大鼠存在性腺功能减退,再给予基质金属蛋白酶能对于闭经也存在着重要影响。那么血糖控制良好、月经周期正常的病人可能具备良好的胰岛功能,本研究的病人中也发现随着空腹C肽水平逐渐减低,糖化血红蛋白水平越高,病人的初潮年龄的增加。此外,高糖化血红蛋白导致月经周期紊乱的发生率增加,可能与高血糖对卵巢的直接作用有关,体外实验已证明高血糖会使得大鼠卵泡成熟延迟且凋亡增加[12]。

还有学者认为1型糖尿病月经异常可能与卵巢性高雄激素、性腺激素结合球蛋白、胰岛素样生长因子-1水平降低,LH/FSH比值升高,较高PCOS发病率有关[13]。由于胰岛素和胰岛素样生长因子-1受体分布在卵巢各部[14],较大的胰岛素剂量可以刺激健康女性卵巢膜细胞类固醇激素的合成,并通过刺激颗粒细胞影响卵泡的形成,因此胰岛素对卵巢的直接作用可能导致月经的不规律。此外,GnRH的分泌减少和胰岛素缺陷而导致的低促性腺激素水平会使青少年1型糖尿病病人的卵巢功能受到影响[15]。1型糖尿病病人月经异常,可能与不同程度高雄激素血症及其它一些内分泌紊乱有关,甚至还会伴有一定程度的胰岛素抵抗。因此,在临床诊疗过程中,要在胰岛素不足和过量中获取平衡。

综上所述,儿童1型糖尿病女性在青春期发育阶段会面临很多的问题,容易出现体内激素水平的紊乱,导致血糖控制不良,影响性腺功能的异常。本研究发现病程长、胰岛功能差、血糖控制不达标均会延迟青少年1型糖尿病病人的月经初潮年龄。因此,注意饮食、调节体重、控制血糖及合理利用胰岛素,均会有利于改善青少年1型糖尿病病人的月经情况。

 

表4 月经情况与BMI、糖化血红蛋白的关系

 

Tab.4 The association between menstruation and BMI,menstruation and HbA1c

  

BMIQ1(BMI≤18.665)Q2(18.66519.80)P初潮年龄13.59±2.6712.26±1.9411.85±1.549.83±1.300月经周期(紊乱%)22.731.834.845.50月经天数4.27±0.943.87±0.974.04±0.723.94±0.420.491月经量(正常%)77.386.479.181.80.52糖化血红蛋白Q1(HbA1c≤6.325)Q2(6.3257.40)P初潮年龄10.91±2.0711.61±1.4111.63±1.5614.00±2.900月经周期(紊乱%)27.331.839.1500月经天数4.14±0.353.78±0.853.79±0.724.50±1.000.328月经量(正常%)68.272.778.272.70.129

 

表5 多元线性回归模型

 

Tab.5 Multiple linear regression model

  

模型非标准化系数标准系数B标准误差试用版tSig.(常量)15.3754.2003.6610.000BMI-0.6810.184-0.256-3.7050.000糖化血红蛋白0.8340.1480.3325.6480.000

a.因变量:初潮年龄;b.矫正了病程、空腹血糖、空腹C肽

参考文献

[1]王克安,李天麟,李新华,等.中国儿童1糖尿病发病率的研究[J].中华内分泌代谢杂志,1999;15(1):3-7

[2]Arrais RF,Dib SA.The hypothalamus-pituitary-ovary axis and type 1 diabetes mellitus:a mini review[J].Hum Reprod,2006;21(2):327-337

[3]Picardi A,Cipponeri E,Bizzarri C,et al.Menarche in type 1 diabetes is still delayed despite good metabolic control[J].Fertil Steril,2008;90(5):1875-1877

[4]Danielson KK,Palta M,Allen C,et al.The association of increased total glycosylated hemoglobin levels with delayed age at menarche in young women with type 1 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab,2005;90(12):6466-6471

[5]Raha O,Sarkar B,Godi S,et al.Menarcheal age of type 1 diabetic bengali indian females[J].Gynecol Endocrinol,2013;29(11):963-966

[6]Rohrer T,Stierkorb E,Heger S,et al.Diabetes-patienten-verlaufsdaten(dpv)initiative:delayed pubertal onset and development in german children and adolescents with type 1 diabetes:cross-sectional analysis of recent data from the dpv diabetes documentation and quality management system[J].Eur J Endocrinol,2007;157(5):647-653

[7]Dunger DB,Ahmed ML,Ong KK.Early and late weight gain and the timingofpuberty[J].Mol Cell Endocrinol,2006;254(255):140-145

[8]Gaete X,Vivanco M,Eyzaguirre FC,et al.Menstrual cycle irregularities and their relationship with hba 1 c and insulin dose in adolescents with type 1 diabetes mellitus[J].Fertil Steril,2010;94(5):1822-1826

[9]Gavela-Pérez T,Navarro P,Soriano-guillén L,et al.High prepubertal leptin levels are associated with earlier menarcheal age[J].J Adolesc Health,2016;59(2):177-181

[10]Castellano JM,Navarro VM,Roa J,et al.Alterations in hypothalamic kiss-1system in experimental diabetes:early changes and functional consequences[J].Endocrinology,2009;150(2):784-794

[11]Griffin ML,South SA,Yankov VI,et al.Insulin-dependent diabetes mellitus and menstrual dysfunction[J].Ann Med,1994;26(5):331-340

[12]Chang AS,Dale AN,Moley KH.Maternal diabetes adversely affects preovulatory oocyte maturation,Development,And granulosa cell apoptosis[J].Endocrinology,2005;146(5):2445-2453

[13]谷伟军.1型糖尿病血糖控制与月经周期相关性研究进展[J].药品评价,2015;12(11):14-16

[14]陈秀娟,赵杰,刘芳.胰岛素样生长因子系统与多囊卵巢综合征关系研究进展[J].内蒙古医科大学学报,2011;33(3):256-259

[15]王秀秀,李威,匡洪影,等.1型糖尿病青春期女性的卵巢功能[J].中国妇幼健康研究,2009;20(6):748-750