勃起功能障碍（ED）是指男性不能持续获得和维持足够的阴茎勃起以完成满意的性生活。其他类型的性功能障碍，如早泄和低性欲有时会发生，然而，男性中最常见和最具破坏性的问题是ED。马萨诸塞州男性衰老研究发现，40～70岁的男性中有52%报告有某种形式的ED [1]。大于40岁的中国男性，ED的患病率估计为40.56% [2]。ED患病率随年龄增加而升高。许多因素可能导致男性性功能障碍，包括身体和心理状况，合并症和使用的药物。生活方式和行为以及雄激素缺乏症（通常是睾丸激素水平下降）也可能影响性功能。一项对30～79岁男性的研究显示，24%的男性睾酮水平低于300 ng/dL[3]。高血压、糖尿病和心血管疾病等疾病以及抑郁和焦虑等心理疾病也导致中老年男性性功能障碍。心血管疾病和高血压导致动脉狭窄和硬化，导致阴茎血流量减少，影响勃起功能。糖尿病是性功能障碍的常见病因，因为它可以影响阴茎的血管和神经。男性糖尿病患者出现ED的可能性比未患糖尿病人群高4倍，患病时间平均提前15年[4]。肥胖也与几种性功能障碍的发展相关，包括性欲减少和ED发作增加[5]。有数百种药物有ED的副作用[6]。采用根治性前列腺切除术、放射疗法或使用性激素疗法等治疗方法治疗前列腺癌的男性，可能会伴随出现ED[7]。吸烟、过度饮酒和违法药物也与ED有关[8]。

口服磷酸二酯酶-5（PDE5）抑制剂通常被认为是治疗ED的有效疗法。睾酮水平较低的ED患者，雄激素治疗能改善对PDE5 抑制剂无反应患者的勃起功能，与PDE5抑制剂合用可能有协同效应[9]。但是糖尿病合并ED或根治性前列腺切除术的ED患者对这些药物反应不佳[10]。因此，需要寻找克服当前可用的口服药物缺陷的新治疗策略。许多研究人员试图开发靶向中枢和外周不同分子途径的新药。对靶向多巴胺和黑皮质素受体的中枢作用模式的治疗剂，在其临床前模型中对阴茎勃起的有效性进行了深入研究。同时，还研究了多种具有外周作用模式的药物，靶向可溶性鸟苷酸环化酶，Rho激酶途径等。生物疗法通过恢复或再生海绵状血管内皮细胞，海绵体神经或抑制继发于神经血管功能障碍的组织缺氧的组织纤维化来恢复NO生物利用度，对ED来说是一种有希望的治疗方法。已经报道了血管生成、神经再生以及抗纤维化的各种临床前试验。本文回顾了PDE5抑制剂治疗、雄激素治疗，介绍了临床或临床前研究中ED的治疗方法，包括靶向药物疗法，蛋白质疗法和基因疗法。

1 PDE5抑制剂治疗

阴茎海绵体中的PDE5能水解环磷酸鸟苷（cGMP），使其浓度降低，抑制阴茎海绵体平滑肌松弛。PDE5抑制剂可减少cGMP的降解而提高其浓度，促使海绵体平滑肌舒张从而增加阴茎动脉血流，阴茎海绵窦充血、膨胀，促进阴茎勃起[11]。目前，口服PDE5抑制剂已成为ED治疗的首选方式，并且因其使用方便、安全、有效，也易被多数患者接受。目前国内常用的PDE5抑制剂包括西地那非、他达拉非和伐地那非，这3种PDE5抑制剂的药理作用机制相似，口服后在性刺激状态下能诱发有效勃起，对ED患者总体有效率80%左右。

MF58是轴向引线玻璃封装型，阻值范围0.1～5000KΩ，体积小、稳定性好、可靠性高，使用温度范围-40～+300℃，热感应快、灵敏度高。

服用PDE5抑制剂的方法包括按需治疗和规律治疗。可以根据需要使用，在性接触前1 h左右服用。西地那非按需治疗的推荐剂量分别是50、100 mg，其对一般ED人群的治疗有效率分别为77%和84%[12]，他达拉非按需治疗的推荐剂量为10、20 mg，其对一般ED人群的治疗有效率分别为67%和81%[13]，伐地那非治疗的推荐剂量为10、20 mg，其对一般ED人群的治疗有效率分别为76%和80%[14]，治疗过程中可根据疗效与不良反应调整剂量。规律治疗是另一种可供选择的方式。小样本的临床研究显示每日连续服用西地那非50 mg，4周可改善海绵体动脉血流及血管内皮功能，且停药后血管内皮功能仍有改善[15-16]。研究发现心血管风险升高的ED患者隔天1次服用20 mg他达拉非，4周后血管内皮功能有显著改善，且停药2周后效果仍持续[17]。也有研究发现2次/d服用伐地那非10 mg，连续6月后，可改善糖尿病ED患者的勃起功能及血管内皮功能[18]。西地那非与伐地那非两种药物半衰期较短，规律治疗是否较按需治疗更有优势，仍需更多的循证医学证据。他达拉非具有半衰期长（17.5 h）及有效浓度可维持36 h的特点，小剂量每日服用已广泛应用于临床。他达拉非每日剂量为2.5～5 mg /d，也已被FDA批准用于治疗BPH症状[19]。

迄今为止，还没有多中心双盲或三盲的研究比较上述3种PDE5抑制剂的疗效。治疗时应让患者了解各种PDE5抑制剂的药物特点和可能出现的副作用，特别是它们不会立即引起勃起，需要在性刺激的情况下才会引起勃起的事实。部分患者，特别是糖尿病合并ED或根治性前列腺切除术的ED患者对这些药物反应不佳。严重的内皮功能障碍和海绵体神经损伤是主要原因[20-21]。由于PDE5抑制剂的作用依赖于内源性NO形成，如果内源性生物可利用的NO由于严重的内皮功能障碍或神经损伤而不足，则PDE5抑制剂可能不足以将cGMP的水平提高到必要阈值以上。此外，PDE5抑制剂不能逆转与ED相关的潜在血管或神经功能障碍。由于全身性血管舒张和严重低血压的风险，PDE5抑制剂禁止与硝酸盐联用[22]。

2 雄激素治疗

如同人体中大多数其他器官系统一样，功能的改变和减退是衰老过程的正常结果。内分泌系统也是如此，特别是睾丸产生睾酮的水平。睾酮的减少会伴随而来阴茎勃起功能障碍，也会导致阴茎血流供应的减少。除此之外，心血管疾病风险的增加、肌肉萎缩、骨密度和性欲降低，所有这些因素都与睾酮代谢相互作用[9]。雄激素通过四种主要机制在维持勃起功能方面发挥关键作用：NO合酶释放受损；PDE5表达和活性改变；海绵体神经功能受损；阴茎静脉闭塞性疾病[23]。雄激素对海绵体中平滑肌组织的功能具有显着影响[24]。研究表明睾酮和ED之间有密切的关系，并且表明睾酮治疗对于越来越多的受影响的男性而言可能是有价值的选择。

由于仪器自身测量误差、路面真实条件与仿真模型存在少许出入以及人员读数误差等客观因素外，可认为试验所得数据与理论仿真一致。即与梯形机构比，回转支承式转向方式有效改善了人员操作力，提高了设备可操作性。

睾酮水平较低的ED患者，雄激素治疗，也称睾酮替代疗法能改善对PDE5 抑制剂无反应患者的勃起功能，与PDE5抑制剂合用可能有协同效应[9]。雄激素补充治疗睾酮水平低下的ED患者是安全的，但对于前列腺癌或前列腺癌转移患者，补充雄激素可能会刺激癌症进展[25]，可以视为禁忌症。对于睾酮水平正常的ED患者，睾酮补充治疗是否能改善勃起功能则缺乏循证医学证据。目前用于ED治疗的口服雄激素主要是十一酸睾酮胶囊。

3 靶向药物疗法

虽然口服PDE5抑制剂在大多数患者中有效，但对于所有患有ED的男性来说，它们并不令人满意。因此，随着阿扑吗啡批准上市用于治疗ED,许多研究人员试图开发靶向中枢和外周不同分子途径的新药。靶向中枢的包括黑皮质素受体激动剂、多巴胺能激动剂、克拉维酸（紫杉醇）。靶向外周的包括可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和Rho激酶抑制剂。

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还有积薪师父！他的棋室也是星雨喜欢待的地方。星雨他们刚来万花谷的时候，春雨绵绵，乍暖还寒，王积薪听子虚道人乌有先生两个老家伙回来讲，说有四个孩子误打误撞，破了媪妇谱，忙亲自跑到弘道部来，见到袁安、李离、上官星雨三人，又是作揖又是打拱，一定要东方宇轩作证，由他来拜三个少年做老师：“破解媪妇谱是我一生的志业，现在大功告成，你们三个就是我的恩人，小师父在上受我一拜！”

ABT-724是一种选择性多巴胺D4受体激动剂，它在大鼠模型中成功诱导阴茎勃起，且没有如恶心和呕吐的副作用[30]。ABT-670相较于ABT-724具有相似的功效，而且有更好的口服生物利用度[31]。但是目前仍没有进一步的临床试验。克拉维酸通过血清素和多巴胺的上调而在大鼠模型中诱导阴茎勃起，刺激雄性大鼠的性行为[32]。在一项IIb期临床试验中，克拉维酸改善了39例ED患者的勃起功能[33]。可溶性鸟苷酸环化酶活化剂和Rho激酶抑制剂已在部分临床试验中被证明可以改善勃起功能[34]。但是，由于没有显示出优于目前可用的口服PDE5抑制剂，所以停止了进一步的研发。

4 蛋白质疗法和基因疗法

在ED患者的阴茎组织中的蛋白质可能无法正常起作用，替换这些蛋白质可能会改善勃起功能。蛋白质疗法和基因疗法旨在提供正确的蛋白质或生成蛋白质及相关产物的基因。实验动物模型证明勃起功能有所改善。人体研究也部分证实了这种疗法的成功。

4.1 血管生成

阴茎是血管丰富的器官，血管内皮在调节血管张力和血流中起重要作用。ED通常与内皮功能障碍直接相关。内皮细胞可以通过各种机制受损，其中大多数机制会导致组织的氧化应激。导致氧化应激的许多原因与导致高血压、糖尿病和血脂异常的生活方式有关。内皮细胞功能障碍导致内皮依赖性血管舒张的减少以及白细胞对内皮的粘附增加。内皮细胞损伤导致各种后遗症，包括ED，其他类型的血管收缩，动脉粥样硬化和血栓形成[35]。因此，重新建立阴茎组织的微血管系统，恢复内皮功能，可能可以治疗ED的潜在病症并克服口服PDE5抑制剂的局限性。

许多研究者报道了血管生长因子治疗的临床前期结果，如血管内皮生长因子（VEGF），血管生成素和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。在这些生长因子中，VEGF和血管生成素是最广泛研究的。在去势、糖尿病、血脂异常诱发的ED的大鼠模型中，VEGF基因或蛋白质在海绵体内的作用可以诱导恢复勃起功能[36-38]。然而，据报道VEGF的不受调节的连续表达会促进形成渗漏、不稳定的血管，与内皮细胞衍生的壁血管肿瘤的形成有关[39]。这限制了VEGF的治疗效用。相比之下，血管生成素-1在可以促进生成无渗漏、稳定、成熟的血管。血管生成素-1和血管内皮生长因子的共同作用增强了侧支血管形成[40]。在糖尿病性ED和血脂异常ED的小鼠模型中，单次注射腺病毒介导的合成血管生成素-1基因，或两次注射海绵体内合成的血管生成素-1蛋白，都可以显着增加海绵体内皮细胞增殖，内皮型一氧化氮合酶磷酸化和cGMP表达，并降低活性氧的产生[41-42]。尽管前景值得关注，大规模生产重组蛋白的困难限制了该疗法的临床应用。

血管生成素-4也在血管生成中起关键作用。血管生成素-4蛋白的局部递送通过海绵状血管内皮细胞的再生和活性氧生成的抑制来恢复内源性Akt-NO途径，诱导糖尿病小鼠勃起功能的恢复。然而，血管生成素-4蛋白对糖尿病引起的ED的作用有限，勃起功能恢复的持续时间相对较短[43]。apelin是G蛋白偶联的APJ受体的内源性配体，apelin及其受体在许多组织中表达，特别是在心脏和血管的内皮细胞和平滑肌细胞中。在将apelin蛋白注射入高胆固醇血症小鼠的阴茎1 d后观察到勃起功能显着恢复，此后勃起功能返回到基线值。apelin对勃起功能的有益作用主要是通过内皮型一氧化氮合酶的活化和减少活性氧介导的内皮细胞凋亡。需要进一步的研究来开发APJ的有效激动剂并确定apelin重复给药对勃起功能长期恢复的作用[44]。

bFGF是一种血管生长因子，皮下注射水凝胶介导的bFGF蛋白可以预防平滑肌萎缩，增加海绵体内压力，并改善海绵体神经损伤小鼠的勃起功能[45]。肾上腺髓质素是一种具有血管舒张和促血管生成活性的血管活性肽。腺病毒介导的肾上腺髓质素的过度表达显着改善了糖尿病大鼠的勃起功能。其过度表达与血管内皮细胞钙粘蛋白和内皮型一氧化氮合酶的表达增加有关[46]。

4.2 神经再生

海绵体神经是阴茎主要的自主神经支配。海绵体神经损伤（CNI）是根治性前列腺切除术后ED的主要原因，即使采取双侧保留神经的方法和微创方法治疗，一定程度的CNI是不可避免的。海绵体神经功能的恢复是神经保护或再生策略的最终目标。神经营养因子是诱导神经元存活，发育和功能的蛋白质家族。神经营养因子包括脑源性神经生长因子，神经营养因子-3，神经胶质细胞系源性神经营养因子和生长分化因子-5在ED动物模型中通过海绵体神经的保护或神经再生部分恢复了勃起功能[47-49]。SHH在神经损伤后在成熟细胞中上调，因此被认为在神经再生中起作用。人研究将SHH应用于具有ED的CNI动物模型，并证实了海绵体神经再生，抑制了阴茎凋亡并改善了勃起功能[50]。随访研究证实了这些结果，并采用了纳米纤维水凝胶递送等技术延长海绵体神经中SHH的存活时间[51]。

神经损伤诱导蛋白1与胚胎发育期间的血管退化有关，具有炎症特性，已被作为与CNI有关的ED的治疗靶点被研究。用单克隆中和抗体局部治疗可增加阴茎nNOS，减少内皮细胞凋亡，促进海绵体内皮细胞增殖并诱导阴茎内内皮型一氧化氮合酶和PKB的磷酸化。与对照组相比，高剂量单克隆中和抗体治疗的CNI大鼠模型的勃起功能恢复率高于90%[52]。在糖尿病大鼠ED模型中，神经损伤诱导蛋白1阻断促进阴茎血管生成和神经再生，最终导致勃起功能恢复。神经胶质细胞生长因子-2是神经生长因子家族成员之一，具有神经保护和神经修复特性。神经胶质细胞生长因子-2在海绵体神经损伤引起的勃起功能障碍的大鼠模型中具有神经保护作用，同时保留无髓鞘的海绵体神经纤维[53]。免疫因子FK506对阴茎神经具有神经保护作用。在广泛海绵体神经损伤后可保留海绵状组织结构并促进大鼠勃起功能恢复[54]。

4.3 抗纤维化

促纤维化因子增加、海绵体纤维化是ED的重要原因之一。在各种促纤维化因子中，转化生长因子-β（TGF-β）被认为是最相关的成纤维细胞因子。TGF-β1在STZ诱导的糖尿病大鼠的阴茎海绵体组织和CNI小鼠中表达上调。TGF-β1通过激活受体相关的Smads（包括Smad2和Smad3）来介导其纤维化作用[55]。TGF-β-Smad2 / 3信号通路介导平滑肌细胞凋亡并抑制内皮细胞增殖[56]。血管紧张素II活化可能通过Smad和非Smad途径参与海绵体细胞凋亡和纤维化从而导致ED。单独使用血管紧张素II拮抗剂能改善组织学和分子变化，但其对勃起反应的影响较小[57]。抑制TGF-β信号传导途径可能对ED的治疗更有效。

Smad7是一种抑制性Smad蛋白，通过负反馈环路阻断TGF-β1信号传导。最近报道，将编码Smad7基因的腺病毒单次注射到CNI小鼠的阴茎海绵体中显着降低了细胞外基质蛋白（包括PAI-1，纤连蛋白，I型胶原和IV型胶原）的产生并诱导内皮一氧化氮合酶磷酸化，通过增强内皮细胞功能和抗纤维化作用成功地恢复了勃起功能[58]。P144是一种TGF-β1拮抗剂肽，与西地那非协同作用，可以通过改善糖尿病大鼠的海绵体纤维化来增强勃起反应[59]。

参考文献：

我国对于该领域的相关研究大多还停留在水泵机组能效、泵站工程、给水或污水处理能耗等方面，属于水系统中单个环节的能耗研究，缺乏针对城市或区域层面的水系统整体水—能关系的研究，对水在终端消费环节的能耗研究也基本处于空白状态。这种情况的产生主要是由于过去对给排水能耗的研究多是从企业成本角度出发，目的是提高企业的生产效率和降低生产成本，没有从城市节能减排和可持续发展的角度关注城市水资源开发利用的能耗。

5 结论

PDE5抑制剂和雄激素治疗ED是目前临床上常见的药物治疗方法，但是部分患者对这些药物反应不佳。因此，需要克服当前可用的口服药物缺陷的新治疗策略。许多靶向中枢通路（黑皮质素或多巴胺受体激动剂）或外周途径（可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，Rho激酶抑制剂）的临床试验显示，其功效、副作用相对于PDE5抑制剂缺乏明显优势，未得到进一步的临床应用。

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蒋玉泉(1858—？)，谱名同垣，字伯厚，一字味经，又字微谨，浙江余姚人。光绪戊戌科(1898)进士。戚渠清的问业师，与同年蔡元培、徐维则同年友善。蔡元培日记有多处记载，1894年7月28日日记，“晤蒋味经同年”；1896年2月30日，“看味经不遇”；10月12日，“蒋味经同年来”。1899年1月25日，“致蒋味经同年书，附征信录百册(余姚)”[2]210。蔡元培在绍郡中西学堂任总理时还把招生广告寄给蒋玉泉，请其分发。辑有《国朝文选》60册。

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作为农村的一所独立高级中学，学校除了坚持提高教育教学质量之外，还努力发展校园文化建设。校园社团是学生课余时间施展才华、展示风采的大舞台，是提高学生自我管理能力的重要载体，是学校课堂的有益补充和延伸。学校社团在丰富学生学习生活的同时，也推动了学校的文化建设的发展，也成为了校园文化的一道亮丽的风景线。

自建国以来，中国的学校教育一直是重理轻文。大学生的整体教育模式，除专业课之外，大部分时间在学习英语、考各种职业资格证书，极少有人会自觉学习本国的优秀文化传统，更没有太多学生去静心反思个人的道德行为，伦理诚信等问题，同时高校缺少了人文教育、道德精神的培养即高尚人格塑造等全面教育模式，流于表面文章，没有深入地研究与解决实际问题。

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农业科研活动具有内在的特殊性和科技成果的外部性，需要采用适合的评价指标体系。评价体系中引入中长期影响因素，为真实反映出农业科研项目的绩效，笔者认为评价指标中应当包括成果转化效益指标和发展能力指标，以反映中长期影响因素。引入成果转化指标旨在促进科研与市场对接，激励农业科技成果转化，将财政对农业科研经费的投入转化成农业现实生产力的进步。引入发展能力指标，主要是把科研单位整体实力提升纳入评价范围，包括人才培养与流动，条件改善等方面的内容，这将有利于引导科研人员更加关注农业科研项目的长期影响，全面反映农业科研项目的长期效益。

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镜头动作是微视频创作中的一种重要剪辑因素。它指因摄像机位置有目的的移动而带来和构成的镜头的运动变化。它是视频特有的艺术元素，剪辑时要尽可能的充分发挥其独特的功用[1]。专业拍摄中运动性镜头有推、拉、摇、移、跟等多种方式，各有特色和艺术感染力。比如推镜头，指对象位置不动，镜头与画面逐渐靠近，画面外框逐渐缩小，画面内的景物逐渐放大，使观众的视线从整体看到某一布局，引导观众更深刻地感受角色的内心活动，加强情绪气氛的烘托。再比如移镜头，指摄像机横向移动拍摄，可以把行动着的人物和景物交织在一起，形成一种富有流动感的拍摄方式，产生强烈的动感和节奏。

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从表2可以看出，从1级到3级，土壤 pH 降低，酸性越来越强，水田中作物所需氮养分呈上升趋势，磷养分下降。从 4 级到 6 级，氮含量逐渐减少，磷养分逐渐上升；从1级到6级，旱田土壤中钾养分大幅度减少，硼养分递增，锌含量整体呈递减趋势。在水田中，有机质在各级别土壤中的含量差别不大，但在旱田中整体呈减少趋势[7]。

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黑皮质素受体激动剂，例如黑素Ⅱ和布美诺肽，其有效性和安全性已经在ED患者中得到了评估。20名男性心理性或器质性性ED患者中。在没有性刺激的情况下，黑素Ⅱ导致其中17人阴茎勃起。然而，相当一部分患者出现严重恶心和打哈欠等不良事件[26]。布美诺肽鼻内给药可显着改善糖尿病ED患者或PDE5抑制剂治疗无效患者的勃起功能[27-28]。常见的副作用包括恶心和高血压。此外，完成了两项针对女性性功能障碍的布美诺肽III期临床试验[29]。

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②寒武系清虚洞组(Є2q)：根据岩性和岩相特征可分下段（灰岩段）和上段（白云岩段），且下段又分为四个亚段。现自下而上简述如下：

[44]Kwon MH,Tuvshintur B,Kim WJ,et al.Expression of the Apelin-APJ pathway and effects on erectile function in a mouse model of vasculogenic erectile dysfunction[J].J Sex Med,2013,10(12):2928-41.

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动物世界中也有偏侧优势的现象吗？有，没准你家的猫咪就是常喜欢用左前爪的左撇子呢。来自英国的研究人员以42只家猫为研究对象，让它们完成一项复杂的取食任务——从一个窄口罐子中取出金枪鱼肉。结果发现，在十几次的取食测试中，21只母猫有20只都使用右爪。而21只公猫中有20只习惯用左爪……研究人员说，家猫对左右爪的使用偏好只有在完成一些较复杂的任务时才十分明显。这就好比对人来说，打开一扇门用左右手都可以轻松搞定，但涉及用筷子或写字这样的复杂行为时，就开始体现出左手或右手使用偏好。

[46]Nishimatsu H, Suzuki E, Kumano S, et al. Adrenomedullin mediates adipose tissue-derived stem cell-induced restoration of erectile function in diabetic rats[J].J Sex Med,2012,9(1): 482-93.

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图5（a）中实线是基于Delaunay三角网的线面混合数据中轴线提取结果，虚线是本文提出算法的中轴线提取结果。重点放大线面连接处，从（b）图中可以看出，对于混合数据Delaunay三角网仅能提取面状要素中轴，无法保留原有的单线数据，该中轴线与原有线状数据未建立拓扑关系。图5（c）中本文所提出的基于形态学的细化方法则能很好的避免以上问题。

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