冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，它是指冠状动脉发生粥样硬化而引起管腔狭窄或闭塞从而导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。当今社会心血管疾病的发病率和病死率逐年升高，其发病年龄范围也越来越广，有逐渐年轻化的趋势。值得注意的是，冠心病一旦发生，会严重影响心功能，甚至导致患者死亡，它现在已成为威胁人类健康的首要疾病[1-3]。核因子κB(nuclear factor of kappa B,NF-κB)是一种分布和作用均十分广泛的真核细胞转录因子，它与动脉粥样硬化的发生有着直接关系[4]，其可能作为启动因子之一而导致冠心病的发生与发展。

1 冠心病概述

冠心病发生可能是由于多种因素如脂质沉积、内皮损伤、血管平滑肌细胞(smooth muscle cell，SMC)增殖突变、单核/巨噬细胞作用和慢性炎症反应等综合作用的结果。多环节、多路径相互联系相互作用使得冠心病的发病机制错综复杂。因此，对冠心病的深入研究将有助其发病机制的探讨。

1.1 高血脂是冠心病发生的主要因素

高血脂症导致动脉粥样硬化形成，促发冠心病的具体机制尚无统一定论。具体机制有几个方面：①外源性途径合成乳糜微粒及内源性途径合成极低密度脂蛋白增加，使富含甘油三酯的脂蛋白增加，蓄积在血管内；经胆固醇与成分中的甘油三酯交换导致低密度脂蛋白增高，而高密度脂蛋白降低，血脂异常继而引发动脉粥样硬化[5]。②富含甘油三酯的脂蛋白在血液中能促进细胞释放凝血酶，潜在性的抑制纤溶蛋白溶解，经直接促凝效应导致血栓的形成[6]。③高血脂也可经氧化应激介导，触发低密度脂蛋白氧化，交感效应，血管收缩，炎症反应等诱发冠心病[7]。

1.2 内皮损伤是促使冠心病发生的主要环节

造成内皮损伤的因素主要有氧化型低密度脂蛋白和非血脂因素：氧化型低密度脂蛋白具有细胞毒性，可以直接损伤内皮细胞；非血脂因素可以直接抑制内皮细胞增殖，也可以促进细胞因子的过量生成，引起细胞形态改变[8]。损伤的内皮细胞可使一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)的量减少进而导致NO量减少发生，继发血管收缩，白细胞、血小板黏附聚集，并诱导SMC增生以及单核细胞黏附[9]，诱发冠心病。

这些先进的知识分子在积极宣传马克思主义的同时，也在宣传着马克思主义中国化的思想。李大钊指出：“一个社会主义者，为使他的主义在世界上发生一些影响，必须要研究怎样可以把他的理想应用于环绕着他的实境。”［7］34他认为社会主义者“应该细细地研考马克思的唯物史观，怎样应用于中国今日的政治经济情形”［7］711。这里所说的“环绕着他的实境”和“中国今日的政治经济情形”，实际上指的就是中国的“基本国情”问题。这也表明，中国共产党人在宣传马克思主义的过程中，实际上也在使马克思主义中国化，只是这时还是朦胧的、无意识的。

1.3 SMC增生是冠心病发生的主要成因

SMC增生、迁移直接导致血管壁增厚，同时异常的SMC分泌细胞外基质物质和其他活性物质，导致内膜进一步增厚，血管再狭窄[10]，并伴有脂质吞噬，形成肌源性泡沫细胞，增生迁移形成纤维帽。

1.4 炎症反应作为核心因素贯穿冠心病全程

NIK是IKK的上游激酶，各种NF-κB的激活因素汇聚于NIK水平。NIK与IKK异源二聚体具有寡聚化倾向，活化的NIK具有激活IKKα或IKKβ能力。

2 NF-κB信号转导通路

TNF-α的作用:TNF-α由中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞产生，既是NF-κB通路活化的诱因也是NF-κB通路调节的靶基因，作为关键因子影响冠心病的发生与发展。TNF-α通过血小板源性生长因子促进血栓形成，同时趋化白细胞，促进SMC增生参与斑块形成，内膜增厚及内皮细胞损伤；TNF-α直接损伤血管内皮细胞，通透性增高，引发脂质在血管壁的沉积；TNF-α可抑制脂蛋白酶活性，使脂质降解受阻，促进斑块的形成[19]；TNF-α能调节细胞黏附分子、趋化因子的表达诱导单核细胞迁移、SMC增生，促进泡沫细胞的形成；TNF-α可以激活NIK导致NF-κB通路进一步活化，加重冠心病的病程。

2018年11月29日，国家重点研发计划“公共安全风险防控与应急技术装备”重点专项“应急救援特种防护材料关键技术研究与应用示范”、“复杂环境工程抢险关键技术研究及应用示范”和“社会化应急服务体系关键技术研究”等三个项目启动暨实施方案论证会在北京召开。范维澄院士、国家减灾委专家委副主任闪淳昌等项目咨询专家组、科技部社发司、中国21世纪议程管理中心、国资委综合局、工信部运行局、应急管理部科信司及项目参与单位代表、项目骨干等200余人参加了会议。

IL-8的作用:IL-8能活化中性粒细胞并牵引其移动到血管内皮下，同时引起细胞内游离钙离子增加，致使细胞发生变形，活性氧增加，导致血管内皮损伤，并能反馈于NF-κB通路，进一步引起NF-κB通路活化;同时IL-8具有不能被血清灭活的特性而能在局部持续发挥作用，使损伤进一步加重。IL-8还能促进其他因子表达，如白三烯、NOS,可致血管通透性增加[18]，引起脂质积聚、SMC异常增殖、泡沫细胞形成等，诱发冠心病。

IKK有3个亚基,分别是激酶亚基(IKKα、IKKβ)和调节亚基(IKKγ)。IKKα、IKKβ都含有N端激酶结构域、中间亮氨酸拉链模体(LZ)、C端螺旋-环-螺旋模体(HLH)。激酶结构域具有降解IκB的作用。LZ模体与IKK形成二聚体有关，在体外存在同源二聚体和异源二聚体,而体内仅存在IKKα、IKKβ异源二聚体。HLH模体与IKKγ结合发挥调节作用。

各种炎症因子的作用诱发血管内皮细胞分泌黏附因子和趋化因子促使脂质沉积；又可促使单核细胞迁移，分泌多种炎症因子，进一步加重炎症反应；促进巨噬细胞对低密度脂蛋白的摄取转化为泡沫细胞；促进内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂，促发血栓形成[11-12]。炎症反应作用于病程的各个阶段，影响着冠心病的发生发展。

3 NF-κB信号通路与冠心病

跌倒是患者跌坐在地面、地板或一些更低的平面上的非预期事件;住院患者中，跌倒作为负性事件的发生率最高，是社区人群的3倍［1-2］。跌倒已给患者、家人及社会带来沉重的负担。防范住院患者跌倒是医院护理质量管理中的一个重要方面，也是评价医院医疗护理质量的一个重要指标［3］。实施系统化的跌倒安全教育与管理，对跌倒的预防起着至关重要的作用。2012年2月起，我们依据以循证实践原则和方法构建的《住院患者跌倒预防临床实践指南》(《指南》)，以护士和患者为切入点，通过对我院4个病区实施系统化的跌倒安全教育管理，效果显著，现报道如下。

冠心病是一种炎症性疾病，在其形成与发展过程中有大量炎症因子的参与。活化的NF-κB通路调节多种基因的表达，包括促炎症细胞因子、细胞黏附分子、趋化因子、血小板源性生长因子、组织因子、NOS等，对冠心病的发生发展有十分密切的影响。

3.1 肿瘤坏死因子α介导NF-κB通路参与冠心病发生发展

高效解法：∵∠CMP=∠OHP=90°, ∴∠CPM=90°-∠CPO=∠POH，又CP=OP，∴△PCM ≌△OPH， OH=2PH=（2√ 5/5）PO，S△ OPM =OH²/2=4/5 。

IL-6的作用:IL-6参与血管内皮损伤，诱导单核细胞聚集于血管内皮加重炎症反应；也能促进SMC和成纤维细胞增生，释放血小板源性生长因子，致使血小板数量增多，促进血栓形成；同时IL-6能加速脂质沉积，促进斑块形成，诱发冠心病。IL-6还能调节其他细胞因子和黏附分子的表达[16-17]，进一步加重炎症反应。

IκB的家族成员共有8个，分别是：IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε、Bcl-3、IκB-R、P100、P105。所有的IκB都具有3到7个锚蛋白重复序列与RHD结合位点相互作用，以与NF-κB形成三聚体的形式隐蔽NLS，抑制NF-κB核易位。N端存在信号反应区，具有丝氨酸磷酸化位点及泛素化位点，在IκB的降解中起重要作用。大部分的IκB的C端存在PEST序列以稳定分子和抑制NF-κB与DNA结合。

NF-κB是一种真核细胞核转录因子，它负责调控多种基因尤其是免疫反应和炎症反应相关基因的表达。其通路的成员有NF-κB、NF-κB抑制蛋白(inhibitor-κ binding protein,IκB)、IκB激酶(IκB kinases,IKK)和NF-κB诱导性激酶(NF-κB inducing kinases,NIK)。在静息状态下NF-κB以二聚体形式存在，其结构N端存在保守区域称为Rel同源区(RHD)，内含DNA结合位点、二聚体化结构域和核定位信号(NLS)。

肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)是NF-κB通路的重要激活物，也是引起冠心病中斑块形成、内膜增厚、内皮功能紊乱的重要因素[13]。TNF-α与特异性跨膜受体(TNFR)结合后，在胞浆中形成TNFR相关死亡结构域、受体作用蛋白、TNFR相关因子复合物，该复合物有活化NIK进而活化IKK的功能。活化的IKK作用于IκB，使其丝氨酸发生磷酸化，即IκBα的32位和36位、IκBβ的19位和23位、IκBε的18位和22位。其中IκBα仅起到短暂作用。因为IκBα的启动子也有κB位点，活化的NF-κB可以上调IκBα的mRNA水平，新合成的IκBα会抑制NF-κB的活化形成反馈调节[14]。IκBβ不具有该效应而能持续作用在炎症反应中。磷酸化的IκB继而被泛素蛋白连接酶降解，暴露NF-κB的RHD区域，协同NLS作用发生核易位，调节多种基因的表达[15]。主要表现为单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞分泌的白介素6(Interleukelin-6,IL-6)、IL-8、TNF-α明显增多，各种炎症因子之间的相互作用致使冠心病的发生。各炎症因子介导冠心病发生的具体机制为：

早在2009年，多晶硅就被定位为十大产能过剩行业之一。中国有95%的市场在国外，国内仅有5%的市场。出于对产能优化和利用绿色资源的考虑，开发国内市场显得十分必要。

3.2 IL-1介导NF-κB通路参与冠心病的发生发展

IL-1是NF-κB通路的激活物之一。IL-1首先激活NIK，活化的NIK作用于IKK的激酶结构域和HLH，后者起内源激活物作用和激酶结构域相互作用形成有功能性的IKK复合物。其中NIK对IKKα的亲和力强于IKKβ，产生的效应也强于后者。具体机制为：NIK活化IKK的T环磷酸位点，活化的IKKβ引起C端丝氨酸聚集区的自身磷酸化而降低IKK活性；IKKα没有自身磷酸化效应而能快速降解IκB。

在IL-1介导的NF-κB通路中IKK主要活化IκBβ，IκBβ的19位和23位丝氨酸发生磷酸化而被泛素连接酶降解，NF-κB的RHD区域暴露发生核易位，调节多种基因的表达,除TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1外，还包括细胞黏附分子、趋化因子、血小板源性生长因子、组织因子、NOS等。细胞黏附分子和趋化因子可诱导循环中的单核细胞黏附于动脉内膜；组织因子能改变内皮表面的凝血平衡诱发血栓形成；血小板源性生长因子、NOS对细胞的增殖、活化、分泌起调节作用，过度增殖的细胞又会产生新的细胞因子[20]。各种因子相互作用，导致内皮损伤、脂质堆积、血栓形成、SMC增生和单核/巨噬细胞迁移，诱发冠心病。

3.3 其他因素介导NF-κB通路与冠心病

①氧化应激因素：细胞内活性氧的增多，造成内皮损伤引起炎症反应，同时能直接作用于IκB使其降解,激活NF-κB通路[20]上调TNF-α、IL-6、IL-8的表达，诱发冠心病。②血脂异常因素：高浓度的低密度脂蛋白、氧化型低密度脂蛋白和高不饱和脂肪酸都具有前氧化特性，可以造成氧化应激活化NF-κB[21]，同时自身也作为冠心病的直接因素参与疾病的发生。③高血糖因素：高血糖能促使血管内皮细胞的NF-κB活化，也能促使血管SMC的NF-κB活化，导致组织因子、黏附分子、炎症分子的高表达，致使内皮损伤、脂质堆积、SMC异常增生、泡沫细胞形成，诱发冠心病。

4 结语与展望

NF-κB通路在冠心病发生发展中起着至关重要的作用，其调控对冠心病的发展有决定性的影响。伴随科学技术迅速发展，NF-κB的通路调控机制将会更加明确，对冠心病的发生发展将有更进一步的认知。从信号转导的各个部分进行人为干预,将会是对冠心病的预防、控制和治疗的一个重要方向。

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