肺癌发病率居世界恶性肿瘤第2位，是恶性肿瘤死亡的主要原因，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)最为常见，约占肺癌总数的85%～90%，其中大部分患者在确诊时已处于中晚期，75%的临床诊断为局部和远处转移[1-2]。大多数晚期NSCLC患者化疗有效率最高的也只在20%～40% 之间，中位生存期8～10个月，在初次化疗3～4周期后大多数晚期NSCLC的患者病情出现了进展[2-4]，总的疗效仍不理想。而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)在延长该类患者生存期及改善生活质量方面显示出一定的优势。EGFR-TKI如吉非替尼等对EGFR敏感突变型患者有显著疗效，无进展生存期(progression free survival，PFS)显著延长[2,5]，但是目前临床应用也遇到了的瓶颈问题，几乎所有患者都不可避免地在10～14个月后出现病情进展[6]。为提高EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的综合治疗效果，本研究探讨对于EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者一线治疗选择吉非替尼或者化疗，及其进展后予以交叉使用化疗和吉非替尼治疗模式的优劣，现作初步报道如下。

其中表示个体标准决策矩阵与子组Ey（y=1，2，…，r）决策矩阵DEy（y=1，2，…，r）之间的不一致性（曼哈顿距离）。

1 资料和方法

1.1 病例与分组

2012年1月至2017年10月本科室收治的所有EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的初治患者，纳入标准：⑴经病理确诊类型为NSCLC；⑵经影像学检查明确分期为晚期患者(ⅢB～Ⅳ期)；⑶至少有1个可测量的病灶；⑷检测EGFR为敏感突变型；⑸年龄≥18岁；⑹无严重心、肺、肝、肾功能损害；⑺PS评分≤2分；⑻未作放化疗的初治患者；⑼签署知情同意书；⑽ 按要求接受二线治疗。入选61例随机分为观察组(31例)和对照组(30例)，两组患者性别、年龄、吸烟状态、一般状况PS评分及临床分期方面的差异无统计学意义(P＞0.05)，详见表1。

“行了，别婆婆妈妈了。我猜你钱包里的现金不会超过五千块，五千块赌买一张纸和五十万，这还需要犹豫吗？你真是个傻子呀？知道吗？不是天上每天都掉馅饼的。”

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 观察组先予以一线吉非替尼治疗，至疾病进展再予以二线化疗；对照组先予以一线化疗，至疾病进展再予以二线吉非替尼治疗。吉非替尼方案为吉非替尼片250 mg，口服，每天1次。化疗方案为培美曲塞二钠或多西他赛联合铂类，其中培美曲塞二钠500 mg/m2，静脉注射，第1天用药静脉滴注＞l h，每21 d为1个周期，培美曲塞二钠使用前按说明书给予激素预处理及补充叶酸和维生素B12。多西他赛75mg/m2，静脉注射，第1天用药，每21 d为1个周期，用药前也要按说明书给予激素预处理。但根据患者对药物的毒副反应的严重分级情况用药量可以酌情调整。

 

表1 两组一般情况比较 例(%)

  

两组各项比较P＞0.05

 

项目 观察组(n=31)对照组(n=30)性别 男 12(38.7)13(43.3)女19(61.3)17(56.7)年龄 ＜6520(64.5)23(76.7)≥6511(35.5)7(23.3)吸烟状态 有12(38.7)14(46.7)没有19(61.3)16(53.3)一般状况评分0 4(12.9)7(23.3)126(83.9)22(73.3)21(2.2)1(3.3)临床分期 ⅢB2(6.5)6(20.0)Ⅳ29(93.5)24(80.0)

1.2.2 疗效评价和观察指标 ⑴采用实体肿瘤的疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展 (PD)评价；⑵疗后随访：客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)、肿瘤无进展生存期(PFS)、中位无进展生存期(mPFS)。

两组一、二线治疗后临床疗效的差异均无统计学意义(均P＞0.05)。一线治疗后，观察组ORR高于同期的对照组，而二线治疗后，观察组ORR低于同期的对照组(P＜0.05)，详见表2。

1.3 统计学处理

近年来，EGFR-TKI治疗突破了传统治疗晚期NSCLC的瓶颈，多项指南推荐的EGFR-TKI药物也可作为一线药物治疗晚期NSCLC敏感突变型患者，但使用EGFR-TKI治疗的患者终究都会出现病情的进展[7]。EGFR-TKI药物目前已常规应用于EGFR敏感突变型晚期NSCLC的一线、二线及以上治疗选择中，在哪种治疗时机中合理使用，使得该类患者获得最多的临床获益成为研究热点之一。而在NSCLC患者的一、二线治疗交叉引用也需要更多临床数据支持，才能制定更优的临床决策，也要考虑在二线治疗的目标应该类似于那些在第一线治疗的初衷：延长生存期，减少治疗毒性反应和提高生活质量。

2 结果

2.1 随访结果

一线治疗后，观察组的mPFS较对照组长(14.52个月 vs 8.3个月，P=0.010)，见图1；二线治疗后，观察组的mPFS较对照组短(7.0个月 vs 13.22个月，P=0.041)，见图2。观察组和对照组中位OS差异无统计学意义(24.63个月vs 21.26个月，P= 0.738)，见图3。

2.2 临床疗效

档案信息数据关联分析是为了解决数字档案资源异构和分散的问题，通过对数字化档案的关联构建和数据融合，形成一个信息资源整体，实现数字化档案信息资源之间的关联链接并充分挖掘数字档案隐含的信息。因此本文提出了基于多源数据融合的档案信息关联模型，该模型通过分视图提取档案信息特征，分析档案信息特征之间的相关关系并对特征信息进行数据融合，形成整体的档案信息关联图，从而实现档案实体与档案实体之间的关联分析。

2.3 生存分析

 

表2 两组患者一线治疗后临床疗效比较 例(%)

  

与对照组比较：aP＜0.05。

 

观察组对照组31 30 2(6.5)0 15(48.4)8(26.7)10(32.2)13(43.3)4(12.9)9(30.0)54.9%26.7%a87.1%70.0%

 

表3 两组患者二线治疗后临床疗效比较 例(%)

  

与对照组比较：aP＜0.05。

 

观察组对照组31 30 0 2(6.7)6(19.4)12(40)10(32.3)6(21.4)15(48.4)10(33.3)19.4%51.6%a46.7%66.7%

采用电话随访、患者住院及门诊复查，随访截止日期为2017年10月。随访率为100%，随访时间为5～63个月。

  

图1 两组患者一线治疗后无进展生存期分析的Kaplan-Meier曲线

  

图2 两组患者二线治疗后无进展生存期分析的Kaplan-Meier曲线

  

图3 两组OS对比的Kaplan-Meier曲线

3 讨论

所有数据采用SPSS22.0软件进行统计学处理，应用单因素χ2检验、Fisher确切概率法、Kaplan-Meier、Log-rank检验处理相关数据，以P＜0.05差异为有统计学意义。

基于LoRa的城市环境数据监测可视化系统设计…………………………………………………… 崔建强，张建民，邱明杰，亓晓龙，尹子良，徐 艳（37）

故本组研究观察一线吉非替尼治疗与一线含铂类化疗相比的ORR分别为54.9%和26.7%；mPFS分别为14.52、8.3个月，差异均有统计学意义(P＜0.05)。这与目前国内外研究结果相似，在OPTIMAL多中心Ⅲ期随机对照研究中主要对比了厄洛替尼与标准化疗在一线治疗EGFR基因突变阳性的NSCLC患者临床疗效，结果显示厄洛替尼组的PFS延长(13.1个月vs 4.6 个月，P＜0.001)、ORR升高(83% vs 36%，P＜0.001)[8]，但两组的OS差异无统计学意义(22.8个月 vs 27.2个月，P=0.2663)[9]。文献研究报道在晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者，一线治疗给予EGFR-TKI直至病情进展，得到总体缓解率为90%，mPFS为8.3个月，mOS为19.5个月，较传统一线化疗更优，也提高了生活质量[10]。田春琴等[11]对比EGFR-TKI与化疗一线治疗非小细胞肺癌的疗效并进行meta分析，结果提示对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，在一线治疗的选择中予以EGFR-TKI与化疗相比，EGFR-TKI提高了ORR也延长了PFS，临床也体现了更大的获益。

本组研究观察二线吉非替尼治疗与二线含铂类化疗相比ORR分别为46.7%和19.4%；mPFS分别为13.22、7.0个月，差异均有统计学意义(均P＜0.05)，这与目前国内外文献报道也相似。在ICOGEN的研究中[12]提示，在一线或二线化疗失败的EGFR基因敏感突变型的晚期NSCLC患者中，特别是ORR方面埃克替尼组优于化疗组，不良反应也明显少于化疗组，患者依从性更好。因此，EGFR-TKI也适用于EGFR 基因敏感突变型的晚期NSCLC患者，二线治疗中使用EGFR-TKI似乎更优于传统化疗，这种方式选择能够提高疗效，减少不良反应。然而本组研究中的吉非替尼与化疗在EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者中一线和二线交叉对比中，其采用先予以一线吉非替尼治疗至疾病进展再予以二线化疗组，和采用先予以一线化疗至疾病进展再予以二线吉非替尼治疗组的中位OS为别24.63、21.26个月，差异无统计学意义(P＞0.05)，未来不排除更新的结果或更大样本量带来不一样结果的可能性。Miyauchi E等[13]发现二线治疗以铂类为基础的化疗似乎是在EGFR突变的患者使用吉非替尼失败后也能很好的获益，也表明二线化疗的疗效与一线化疗相似。Tseng等[14]回顾性分析了105名EGFR突变的NSCLC患者显示，在第一线和第二线给予EGFRTKI或者以铂类为基础的化疗的治疗效果相似，也在亚组分析中得到EGFR-TKI一线治疗并不影响培美曲塞联合顺铂二线治疗的疗效，两者的疗效并没有相关性。

综上所述，对于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，无论一线还是或者二线，EGFR-TKI均优于化疗，但两种序贯方式在OS上并没有差异。但由于本研究观察病例数较少，且有很多混杂因素干扰，研究结果可能存在有偏倚，尚需进一步扩大样本的多中心研究，其结果可能对EGFR敏感突变型晚期非小细胞肺癌患者的治疗具有指导作用。

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