大黄酸广泛的生物活性[1-2],与平面状的1,8-二羟基蒽醌结构单元关系密切,但其特殊的平面结构以及结构中存在的羟基和羧基导致该化合物溶解度差,生物利用度低。近年来,研究人员为了改善大黄酸的理化性质,提高生物利用度,围绕大黄酸的羧基进行系列衍生化研究[3-4],主要合成途径是先将大黄酸酰氯化,然后与各种类型的胺偶联,存在产率低,合成效率不高等问题。

虽然布鲁姆从未明确公开讨论“生产”的问题，但是其误读理论所显示的斗争性和互文性可以和马克思主义的艺术生产论形成一种二元辨证的对话关系，尽管布鲁姆的理论天平总是滑向文本的审美自足性。然而“生产”维度的切入有可能为解读布鲁姆开拓一个新的解释方位，从而在文学的独立审美性和意识形态性之间实现彼此制衡。可是依然需要警惕将布鲁姆看作是一个马克思主义者，他将作品的审美性置于至高无上的位置，正如马克思在讨论美学标准问题的时候，始终将美学的标准置于历史的标准之前。

连续流微反应器,是一种建立在连续流动基础上的微通道式反应器,具有充分混合物料[5],传质快,安全性高,绿色环保等特点。为了发展高效构建大黄酸酰胺衍生物的制备方法,我们用常规方法获得活化酯中间体1之后,利用组合化学的合成策略,运用连续流反应技术,平行合成4个大黄酸酰胺衍生物。

绿色科技创新突破了传统科技创新的内涵，是紧紧围绕可持续发展的思想，充分考虑科技创新所带来的经济效益、社会效益、生态效益，会使绿色科技创新成为农业可持续发展的核心依托。

1 实 验

1.1 仪器和试剂

Bruker AVⅢ-400MHz DRX-400型核磁共振仪 (NMR)；Waters Micromass Platform LCZ Mass Spectrometer waters micromass型液质联用(LC-MS)；旋转蒸发仪(郑州科泰实验仪器设备有限公司),本文所用试剂和溶剂都是市售的化学试剂。

常温下,将化合物1(0.5 g,1.31 mmol)的乙酸乙酯(4 mL)溶液缓慢滴加到含炔丙胺(108 mg,2.01 mmol)、三乙胺(0.3 mL,2.12 mmol)的乙酸乙酯(1.5 mL)中,于油浴锅中45℃反应30 min,监测反应完全后,自然冷却至室温,用稀盐酸调酸,缓慢析晶,抽滤得化合物2(305 mg,收率72%)。

1.2 实验方法

  

图1 化合物2的合成Fig.1 The synthesis of compound 2

冰浴条件下,将三氟乙酸酐(5.4 mL,0.04 mmol)滴加到N-羟基丁二酰亚胺(3.0 g,0.03 mmol)中,N2保护,搅拌15 min后移至室温反应过夜,监测反应完全后,向滤液中分别加入甲苯和二氯甲烷溶液,减压浓缩后将其溶于二氯甲烷中,冰浴条件下,缓慢滴加到含大黄酸(1.5 g,5.28 mmol)、吡啶(4.5 mL,0.06 mmol)的二氯甲烷溶液中,室温下反应1 h,监测反应完全后,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得化合物1(2.0 g,收率100%)。

为了高效快速合成大黄酸酰胺衍生物,基于连续流反应技术,我们利用组合化学的合成策略,平行合成了4个大黄酸酰胺衍生物,合成路线见图3。具体的操作流程同化合物2,唯一区别是,我们通过增加一个四通阀,可以改变氨的种类,让其连续不断地和底物活化酯反应,实现快速制备酰胺化合物的方法。

近代科学没有在中国产生的原因，除了前面所说的社会史(即外史)因素之外，还有思想史(即内史)的因素。其中包括：我国古代没有发展出严格的形式逻辑的推理方法；古代数学的表述形式较落后，数学应用于自然科学中的程度较低；实验理性不够发达等。

合成得到的4个大黄酸酰胺衍生物如下:

  

图2 化合物2的连续化合成路线Fig.2 The continue synthesis of compound 2

2 结果与讨论

 

表1 化合物2的连续化反应条件优化Table 1 Continuous reaction condition optimization of compound 2

  

条件 R1温度/℃ R1保留时间/min炔丙胺的当量 收率/%常规45 30 1.5 72 1 25 30 1.5 55 2 45 30 1.5 70 3 65 30 1.5 78 4 85 30 1.5 71 5 65 10 1.5 69 6 65 20 1.5 73 7 65 40 1.5 77 8 65 30 1.0 67 9 65 30 1.3 72 10 65 30 1.8 84 11 65 30 2.0 83

(a):收率84%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.92(s,2H),8.70(d,J=7.6 Hz,1H),8.15(d,J=1.6 Hz,1H),7.84(t,J=7.6 Hz,1H),7.79～7.75(m,2H),7.42(dd,J=8.4 Hz,J=1.2 Hz,1H),4,16～4.08(m,1H),1.19(d,J=6.4 Hz,6H)；MS(ESI):m/z calcd.For C18H15NO5[M+H]+326.1,found 326.5[M+H]+。

如果说人工智能取代部分劳动者是社会发展的必然，那么在这一置换过程中，原有岗位上的劳动者权益必须得到充分保护。不能认为取代是理所当然发生的，所谓潮流不可抗拒是就宏观层面的经济意涵而言的，在微观层面人工智能取代劳动者必然涉及劳动关系的解除或者变更，其必须符合劳动法上的相应条件——包括实体条件和程序条件。

  

图3 大黄酸酰胺衍生物的连续化合成路线Fig.3 The continue synthesis of rhein amide derivatives

基于常规合成方法,我们以炔丙胺为例,采用微反应器连续化合成并优化反应条件,流程图见图2。将含有炔丙胺、三乙胺的乙酸乙酯溶液经P1进入M1模块中,同时将化合物1的乙酸乙酯溶液经P2进入M1中,两者充分混合后,进入到反应模块R1中,控制反应温度和停留时间,从P模块收集产物,冷却至室温,用稀盐酸调酸,缓慢析晶,抽滤,干燥得化合物2,其结果如表1所示。

我们以炔丙胺为例,分别考察了反应温度、反应停留时间、炔丙胺的当量比对反应产率的影响。结果如表1所示,首先我们探究了四个温度梯度对反应产率的影响,当温度为45℃时,与常规方法比较,产率变动不大；当温度升高至65℃时,产率显示最高为78%,故我们选取此温度为反应的最适温度,在其他条件不变的情况下,我们考察停留时间对产率的影响,对比发现,当反应停留时间为30 min时,产率维持最高为78%。基于此,为了进一步提升产率,我们继续探究了炔丙胺的当量比对产率的影响,结果显示,随着炔丙胺量的增加,产率也逐渐增加,当炔丙胺当量比控制在1.8时,产率达到84%,较常规方法得到了很大的提升。综上分析,我们通过微反应器连续化合成,并筛选出最佳反应条件,当反应温度为65℃,反应停留时间为30 min,氨基化合物的当量比为1.8时,为合成大黄酸酰胺衍生物的最佳反应条件。

(b):收率83%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:12.71(s,1H),11.92(s,2H),9.31(t,J=5.9 Hz,1H),8.18(d,J=1.7 Hz,1H),7.88～7.83(m,1H),7.81～7.76(m,2H),7.43(dd,J=8.3 Hz,J=1.2 Hz,1H),3.97(d,J=5.8 Hz,2H)；MS(ESI):m/z calcd.For C17H11NO7[M+H]+342.1,found 342.2[M+H]+。

(c): 收率81%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.92(s,2H),9.42(t,J=5.8 Hz,1H),8.19～8.16(m,1H),7.85(t,J=7.9 Hz,1H),7.81～7.75(m,2H),7.43(d,J=8.2 Hz,1H),4.07(d,J=5.7 Hz,2H),3.68(s,3H)；MS(ESI):m/z calcd.For C18H13NO7[M+H]+356.1,found 356.5[M+H]+。

(d):收率88%；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.91(s,2H),8.88(s,1H),8.14(s,1H),7.84(t,J=8.0 Hz,1H),7.76(d,J=7.2 Hz,2H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),3.14(t,J=6.0 Hz,2H),1.74～1.67(m,4H),1.63～1.61(m,2H),1.23～1.17(m,3H),0.98～0.92(m,2H)；MS(ESI):m/z calcd.For C22H21NO5[M+H]+380.1,found 380.7[M+H]+。

3 结 论

本文开展了一种连续化平行合成大黄酸酰胺衍生物的方法,在合成产率和效率方面明显优于常规方法,为后续运用组合化学的策略,利用连续流化学技术,快速高效地合成化合物库提供了一定的借鉴作用。

参考文献

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[2] ZHOU Y X,XIA W,YUE W,et al.Rhein:A Review of Pharmacological Activities[J].Evidence-Based Complementary Alternative Medicine,2015,2015(1):578107.

[3] 陈秋荷,皮荣标,陈景考.大黄酸及其衍生物:合成与药理作用研究进展[J].药学研究,2016,35(3):161-167.

[4] ZHU X,YE X,SONG L,et al.Synthesis and hypoglycemic activity evaluation of rhein amide derivatives[J]. Medicinal Chemistry Research,2013,22(5):2228-2234.

[5] YAO X,ZHANG Y,DU L,et al.Review of the applications of microreactors[J].Renewable&Sustainable Energy Reviews,2015,47:519-539.