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榄香烯抗肿瘤活性机理及其衍生物活性研究进展

更新时间:2009-03-28

根据中国市场调查中心的数据显示,在众多抗肿瘤药中,植物类抗肿瘤药的用药份额一直处于各类抗肿瘤药之首,最新数据显示,2010年其市场份额已增长到37.14%,发掘和利用天然药物的抗肿瘤活性成分成为当前抗肿瘤药物研究的热点.榄香烯(Elemene)是从中药姜科植物浙八味温郁金(温莪术)中提取分离的倍半萜烯类化合物,主要成分为β-榄香烯(化学名为1-甲基-1-乙烯基-2,4-二异丙基环己烷),具有抗瘤谱较广,疗效确切,毒副作用轻微等优点[1-3].榄香烯的抗癌活性在20世纪80年代首次被中国研究者发现,它是一个不含环氧、硝基、蒽环、苯环等毒性基团的抗癌植物药,对人体肺癌、肝癌、脑瘤、鼻咽癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌、骨转移癌等多种癌细胞都具有显著的抑杀作用[4],与紫杉醇等药物相比,过敏反应、消化道反应较为轻微,且未发现明显的骨髓抑制、心肝肾损害、神经毒性及胃肠道毒性等不良反应.此外,榄香烯还可以预防和逆转铂类、5-FU、紫杉醇以及分子靶向药(TKI)的耐药性.但是,榄香烯半萜化合物的性质(只含有碳、氢两种元素)导致其水溶性很低,不易被人体所吸收,目前仅以榄香烯脂质体、榄香烯乳用于临床.为此人们开始对榄香烯的结构进行改造,在不破坏β-榄香烯基础骨架结构及其双键的前提下,引入羟基、氨基等亲水性基团,以期提高它的水溶性.β-榄香烯的结构修饰研究从20世纪70年代开始,发展至今,已知合成的β-榄香烯衍生物的数目已有150余种,涉及到含硫、含氮、醇类、醚类、酯类、糖苷等几个大类.本文对榄香烯的抗肿瘤机制以及β-榄香烯衍生物的抗肿瘤活性进行归纳总结,希望能为后续工作者提供参考.

1 β-榄香烯抗肿瘤主要机制

抗肿瘤药物榄香烯乳能延长患者生存期,减轻患者的病痛,提高患者生活质量,β-榄香烯为其主要成分,因此研究β-榄香烯的抗肿瘤机制具有现实意义.近30年来,人们一直致力于β-榄香烯抗癌活性的研究,相继发现了许多的作用通路、靶点以及相关基因,主要包括诱导癌细胞凋亡、抑制癌细胞增殖和生长、抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭、抑制肿瘤血管生成、逆转耐药及增敏、诱导细胞保护性自噬等.

1.1 诱导细胞凋亡

细胞凋亡是一个由基因调控的主动而有序的细胞自我消亡过程,根据诱导细胞凋亡的因素进行分类,又可分为以下几类.

1.1.1 阻滞细胞周期

细胞周期是细胞进行自我增殖的过程,阻断肿瘤细胞的细胞周期能够抑制肿瘤细胞的增殖和生长.Yao等人[5]在实验中用β-榄香烯处理胶质母细胞瘤细胞系,结果导致p38 MAPK磷酸化,细胞周期阻滞于G0/G1期,细胞增殖作用被抑制;抑制p38 MAPK使β-榄香烯调解的抗增殖作用减弱.Dai等人[6]的研究结果表明β-榄香烯对细胞凋亡具有促进作用,β-榄香烯能诱导HepG2细胞的细胞周期阻滞在G2/M期.Mao等人[7]的研究发现β-榄香烯注射液能诱导细胞发生S期阻滞,并在mRNA和蛋白质水平上下调α-微管蛋白,抑制微管的聚合.

[31] ZHANG Y, MU X D, LI E Z, et al. The role of E3 ubiquitin ligase Cbl proteins in β-elemene reversing multi-drug resistance of human gastric adenocarcinoma cells[J]. Int J Mol Sci,2013,14(5):10075-10089.

“我想要拍一张柔道摔的照片,然后我绕着整个健身房试了各种角度和场地。我发现要找到一个令我满意的背景很困难,最后我选择了让Dylan和Carys在格斗笼里进行拍摄。”

细胞凋亡过程受到各种细胞因子的严密调控,包括生存素(Survivin)、促凋亡因子Fas/FasL和Bax、抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-x1等.大量研究表明,β-榄香烯能够调控这些基因在多种肿瘤细胞中的表达,从而促使细胞发生凋亡.Zhang等人[8]在研究中发现,β-榄香烯促进人胶质瘤细胞凋亡与生存素自身的下调以及生存素与乙肝病毒X蛋白结合的相互作用有关.Wang等人[9]分析了凋亡相关基因、肿瘤转移相关基因(癌基因)和细胞凋亡之间的内在关联,并研究了β-榄香烯在分子水平上诱导膀胱癌T24细胞凋亡的作用机制,发现β-榄香烯确实下调了肿瘤细胞中Survivin、Bcl-xL和Mta-1的表达.Li等人[10]发现,β-榄香烯使肺癌细胞中Bcl-2的表达降低,Bax的表达增加,并引起DNA修复酶裂解.Li等人[11]检测到β-榄香烯处理后肺癌A549细胞中抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-x1的表达水平减弱.Zuo等人[12]发现,榄香烯能抑制Bcl-2在腹水型肝癌细胞系Hca-F25/CL-16A3中的表达.Li等人[13]研究了β-榄香烯对人脑胶质瘤U87细胞的作用,发现β-榄香烯能诱导G0/G1期细胞发生周期阻滞.且用β-榄香烯处理后,caspase-3、caspase-8和caspase-9的致活作用增强,促凋亡因子Fas/FasL和Bax的mRNA和蛋白表达均上调,而抗凋亡蛋白Bcl-2表达下降.

1.1.3 影响酶的活性

拓扑异构酶I(TopoI)和拓扑异构酶IIα(TopoIIα)在DNA复制、转录过程中发挥着重要作用,它们主要通过两个连续的转酯化反应,断开或链接DNA主链的磷酸二酯键,介导DNA单链或双链的瞬时断裂和再连接,使DNA的拓扑结构发生变化.因此,抑制TopoI和TopoIIα的活性能够抑制肿瘤细胞的增殖.Gong等人[14]的研究结果表明β-榄香烯以剂量和时间依赖性方式显著抑制了HepG-2细胞的增殖,诱导了肿瘤细胞的S期阻滞和凋亡,并下调了TopoI和TopoIIα蛋白的表达.Lee等人[15]的实验结果显示,β-榄香烯诱导A2780和A2780/CP细胞发生持续的G2/M期阻滞,这是由细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶表达的改变介导的,包括CDC2、 cyclinA和cyclinB1的下调以及p21WAF1/CIP1和p53蛋白的上调.

1) 单风管集中式再加热定风量空调系统(见图1)从空调中央处理机吹出的风量恒定,以提供空调区域所需的冷(暖)气。当空调区域负荷变动时,通过末端再加热系统调节送风温度,以满足室内温度的舒适度要求。在该系统中,空调中央处理机接通电源之后以恒定的转速运行,风量是恒定的,控制简单;采取空气集中处理方式,节省空间,便于维护;系统初期投入成本相对较少。

1.2 抑制肿瘤细胞迁移和侵袭

肿瘤侵袭和转移是一个复杂多步骤的过程,抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭是β-榄香烯发挥抗癌活性的一个重要机制.Zhu等人[16]的研究结果显示,β-榄香烯抑制细胞增殖、促进细胞凋亡,削弱胶质母细胞瘤的侵袭力,并抑制动物移植瘤的生长.实验中发现,干细胞标志物CD133和ATP结合盒家族G2成员以及间质细胞标记物N-钙黏着蛋白和β-联蛋白的表达水平显著下调,而体内外分化相关因子胶质纤维酸性蛋白、Notch1、音猬因子以及上皮标志物E-钙黏着蛋白的表达水平均上调.Shi等人[17]研究了β-榄香烯抑制小鼠眼内黑色素瘤生长的潜在机制,发现β-榄香烯通过下调uPA,uPAR,MMP-2和MMP-9的表达来抑制肿瘤的生长.Zhang等人[18]发现β-榄香烯(40 mg/mL)阻止了TGF-β1诱导的人乳腺癌MCF-7细胞的表型转化.β-榄香烯可以通过降低Smad3的表达和磷酸化抑制TGF-β1诱导的核转录因子(SNAI1, SNAI2,TWIST和SIP1)mRNA和蛋白表达的上调,其中Smad3是介导TGF-β1信号通路的中心蛋白.

1.3 抑制肿瘤血管生成

[35] GUAN C, LIU W, YUE Y, et al. Inhibitory effect of β-elemene on human breast cancer cells[J]. Int J Clin Exp Pathol,2014,7(7):3948-3956.

1.4 逆转耐药及增敏作用

细胞放射敏感性是指一切照射条件完全一致时,机体器官和组织对辐射反应的强弱和速度快慢情况.增强肿瘤细胞的放射敏感性有利于提高药物的杀伤作用.Liu等人[22]的研究结果首次证明了β-榄香烯能增强胃癌细胞的放射敏感性,其机制涉及PAK1信号的抑制.Zou等人[23]发现榄香烯对A549细胞具有放射增敏作用,其分子作用机制可能与DNA-PKcs基因表达的下调有关.Li等人[24]表明,β-榄香烯通过线粒体介导的内源性凋亡途径使非小细胞肺癌细胞对顺铂敏感性增强,此途径涉及Bcl-2家族蛋白和凋亡抑制蛋白.Li等人[25]发现β-榄香烯通过下调Survivin和HIF-1α增强肺腺癌细胞的放射敏感度.Tong等人的研究[26]也证明了β-榄香烯使肺癌细胞中mTOR,HIF-1α及Survivin表达下调.Zou等人[27]表明,β-榄香烯与紫杉醇的联合治疗对卵巢癌和前列腺癌具有体外协同抗肿瘤活性,β-榄香烯显著增强了卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性,诱导细胞发生G2/M期阻滞和细胞凋亡.

β-榄香烯还可逆转肿瘤细胞的耐药性,增强药物的抗癌疗效.Yao等人[28]研究结果表明β-榄香烯增强了A549/DDP细胞对顺铂的敏感性,逆转了A549/DDP细胞的耐药性.Zhang等人[29]通过基因调控网研究了β-榄香烯在人乳腺癌抗阿霉素(ADR)-MCF-7细胞(MCF-7/ADR)和抗多西紫杉醇(DOC)-MCF-7细胞(MCF-7/DOC)中对多药耐药的逆转效应,发现β-榄香烯能影响MDR相关miRNA的表达,随后调控靶基因PTEN和P-gp的表达,因而可以影响外泌体的含量并通过外泌体诱导减少抗性的传导[30].Zhang等人[31]的研究结果显示,用β-榄香烯处理SGC7901/ADR细胞导致了Akt磷酸化的下调以及E3泛素连接酶c-Cbl和Cbl-b的显著上调.更重要的是β-榄香烯可显著增强阿霉素对SGC7901/ADR移植裸鼠的抗肿瘤活性.Li等人[32]的研究结果表明,β-榄香烯通过caspase介导的细胞凋亡途径激活线粒体,明显促进了雄激素非依赖性前列腺癌细胞株DU145和PC-3两种细胞系中顺铂诱导的细胞凋亡性死亡.Zeng等人[33]最近的研究表明,榄香烯逆转肺癌化疗耐药的作用可能与其抑制CDK8基因表达相关.

1.5 诱导细胞的保护性自噬

自噬是细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程,是真核细胞特有的生命现象.有研究显示[34],自噬是一种保护机制,使肿瘤细胞免受低营养、电离辐射和化疗所致的损伤而继续生存.许多研究表明,自噬现象抑制了β-榄香烯的抗肿瘤作用.Guan等人[35]观察到,β-榄香烯能通过诱导细胞凋亡显著抑制体外培养的乳腺癌细胞的生长,但同时也诱导了LC3-I到LC3-II的转化以及溶酶体的形成,这表明了自噬作用的激活.Lin等人[36]的结果表明,β-榄香烯抑制HepG-2细胞增殖的同时也诱导了细胞的保护性自噬而使细胞凋亡受抑制.当细胞自噬作用被羟化氯喹抑制时,榄香烯注射液的促凋亡作用增强.Liu等人[37]在β-榄香烯处理的细胞中观察到强大的自噬作用.β-榄香烯抑制了PI3K/Akt/mTOR/p70S6K1的活性,用小干扰RNA敲减苄氯素1基因,或与自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤或氯喹联合处理,显著提高了β-榄香烯的抗肿瘤作用.总的来说,β-榄香烯除了诱导细胞凋亡之外,还诱导了癌细胞的保护性自噬.抑制自噬作用可显著增强β-榄香烯对肿瘤细胞的细胞毒性.因而联合β-榄香烯与自噬抑制剂可能成为一种更好的肿瘤治疗选择.

2 榄香烯衍生物的抗肿瘤作用

为了提高β-榄香烯的治疗效果,很多科研工作者在不破坏β-榄香烯基础骨架结构及其双键的前提下,对其进行结构修饰,发现了越来越多β-榄香烯衍生物的抗肿瘤活性,主要包括氨基酸类衍生物、哌嗪类衍生物、醇类衍生物、吲哚类衍生物以及糖苷类衍生物等.

2.1 β-榄香烯氨基酸衍生物

徐莉英等[38]合成了15个β-榄香烯氨基酸和β-榄香烯氨基酸甲酯衍生物,体外试验结果显示,大部分目标化合物对人癌细胞HL-60、HeLa、SGC-7901的IC50值低于β-榄香烯.以小鼠腋下移植瘤为模型对其中一种氨基酸甲酯衍生物进行体内抗肿瘤试验,结果显示,其对Lewis肺癌LL/2、肝癌H22的生长有显著抑制作用.Yu等人[39]报道了β-榄香烯衍生物β-榄香烯-13-色氨酸(ET)的抗肿瘤作用,发现其在低于40μmol/L时就可以抑制白血病细胞NB4生长并诱导凋亡,其机制主要涉及细胞内H2O2的蓄积以及caspase-3的活化.Yu等人[40]合成了β-榄香烯色氨酸甲酯(ETME).ETME能在低于40 μM的浓度下诱导人白血病HL-60和NB4细胞发生凋亡,其诱导细胞凋亡的能力与过氧化氢(H2O2)的产生、线粒体膜电位的下降以及被过氧化氢酶阻断的caspase-3的激活有关.

2.2 β-榄香烯哌嗪类衍生物

王敬敬等[41]制得23个β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物.用MTT 法测定其中21种化合物对人宫颈癌细胞、人肝癌细胞、人纤维肉瘤细胞等10种细胞的增殖抑制作用,发现其活性大多高于β-榄香烯.Yu等人[42]研究了5种新型β-榄香烯哌嗪衍生物(DX,DX2,DX3,DX4,DX5)对人白血病HL-60、NB4、K562和HP100-1细胞的抗增殖和凋亡效应.结果显示含有仲胺的DX1、DX2和DX5在抑制细胞生长和诱导细胞凋亡方面比DX3和 DX4更强,这些新型β-榄香烯哌嗪衍生物通过减少c-FLIP水平并产生过氧化氢,导致死亡受体和线粒体介导的细胞凋亡途径被激活,从而诱导细胞凋亡.Ding等人[43]的实验证实,β-榄香烯衍生物13,14-双(顺-3,5-二甲基1-哌嗪基)-β-榄香烯(Iii)对体外培养的人癌细胞具有广谱的细胞毒性,其中包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、肝癌和结肠癌,以及白血病细胞系,平均IC50为3.44μmol/L.

2.3 β-榄香烯醇类及酯类衍生物

Li等人[44]比较了β-榄香烯酮类衍生物与β-榄香烯醇类衍生物对脑肿瘤细胞株A172, CCF-STTG1和U-87MG的细胞毒作用.结果显示,β-榄香烯醇类衍生物Lr-1和Lr-2与β-榄香烯具有相同的抗肿瘤疗效,而酮类衍生物Lr-3比β-榄香烯低效.张兴忠等人[45]合成了10个未见报道的β-榄香烯醇酯类化合物,并进行体外抗癌活性筛选.结果表明,所合成的多个化合物对3种人癌细胞HL-60、HeLa、SGC-7901的IC50值低于β-榄香烯.

2.4 β-榄香烯吲哚类衍生物

[16] ZHU T, LI X, LUO L, et al. Reversion of malignant phenotypes of human glioblastoma cells by β-elemene through β-catenin-mediated regulation of stemness-, differentiation and epithelial-to-mesenchymal transition-related molecules[J]. J Transl Med,2015,13:356.

2.5 β-榄香烯糖苷类衍生物

糖类化合物是生命体中的三大物质基础之一,在细胞识别,信号传导等诸多生理活动中有着重要的作用,将糖基引入榄香烯结构中,不但会大大增加榄香烯的水溶性,增加其对受体的亲和力,还能很好的提高它的抗癌活性.张殊佳等[47]通过化学合成法合成了一系列β-榄香烯含氧糖苷衍生物、含硫糖苷衍生物以及含硒糖苷衍生物.此后,又有研究者采用酶法催化合成了β-榄香烯葡萄糖苷,发现在相同浓度,相同时间作用下,β-榄香烯葡萄糖苷比β-榄香烯对A549、U251、Hela 3种癌细胞的杀伤率都要高.

2.6 β-榄香烯金属配合物类衍生物

Ren等人[48]合成了3种新型的含N,N,N三齿配体和三羰基铼的β-榄香烯衍生物,且实验结果表明这几种衍生物对Lewis肺癌细胞和Hela细胞株的抗增殖活性明显增强,IC50值大幅下降.Sun等人[49]合成了β-榄香烯单取代的胺、醚和铼配合物,其实验结果表明,与母体β-榄香烯相比,β-榄香烯单取代胺和三羰基铼衍生物在对宫颈上皮样癌HeLa细胞的体外抗增殖活性明显改善.这些衍生物能降低Rb磷酸化和细胞周期D1蛋白的表达,从而将细胞周期阻滞在G1期.

3 结语与展望

综上可知,β-榄香烯具有广谱抗肿瘤作用及多种作用机制,随着肿瘤分子机制研究的深入,以及生物芯片技术、微阵列技术、蛋白组技术等新技术的不断发展,未来人们对β-榄香烯及其衍生物抗肿瘤机制的研究将会更多地倾向于针对肿瘤的发生发展过程中众多环节,确证靶点.此外,通过体内外抗肿瘤活性研究发现大多数β-榄香烯衍生物在水溶性和抗肿瘤活性方面较β-榄香烯均有所提高.因此,对天然药物β-榄香烯进行结构优化以发现水溶性和抗肿瘤活性更好的抗肿瘤药物仍具有广阔的发展前景.

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工作队在入户走访时发现,一些落后的风俗习惯是曼来村部分佤族村民致贫的重要原因。例如,一些佤族村民下田干活,上山砍柴,出门打工都要“算日子”(即通过占卜选时间),但往往“日子对了,机会也没了”,既没有庄稼收成,也错过打工的机会。有的村民生病不看医生,而是按旧俗“杀鸡驱鬼”,杀一只鸡病不好就杀两只,还是不好就杀猪,往往病没好,好不容易养大的家禽家畜却都杀光了。

硒是人和动物必需的微量元素,其丰缺与人体健康有着密切关系[22]。土壤和植物中过量的硒,会导致人和动物中毒,患“碱毒病”和“蹒跚症”等慢性中毒症[23];土壤和植物中硒含量过低,又会引起人和动物发生克山病、大骨节病和白肌肤病等多种缺硒病[24]。但是,土壤和植物中硒含量适中,不仅能保持人体适当的硒营养,而且能提高机体的抑癌、抗癌能力,还对汞和砷的毒性有拮抗作用[21]。

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武芳莉等人[46]合成了15个未见文献报道的β-榄香烯吲哚衍生物,并测定其对K562白血病细胞的增殖抑制作用.结果显示14个目标化合物的活性高于β-榄香烯,由此说明在β-榄香烯结构中引入3-吲哚乙胺结构片段有利于提高此类化合物的抗癌活性.

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叶总在等待老贾过来的时候,也打量起这盒子钱。孟导心急,之前就已经看过了,盒子里一共1 4 1枚铜钱,大小各异,材质和成色也各有差异。至于值钱不值钱,有没有价值,孟导当然就不得而知了。

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“非遗”传承保护的关键因素是人的因素,这是物质文化遗产与“非遗”传承保护的根本区别所在。就“非遗”而言,人在技在,人亡技亡,培养“人才”与“非遗”传承保护同等重要。江苏既要加大“非遗”传承人的培养力度,提高他们传承“非遗”的尊严感和幸福感,又要加强“非遗”管理人才的培养,指导他们用专业的思路、专业的眼光、专业的技能从事“非遗”管理工作。“非遗”人才培养要注重理论和实践相结合,注重国际交流与国内研讨相结合,注重高校培养和专业培训相结合,以先进的文化理论培养适应新时代江苏文化发展的专业化“非遗”传承保护人才。

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生17:这道题的问题一个比一个难,后面一个都与前面一个有关系,是建立在前面问题的基础上的,所以解答这类问题时我们要回头看一看已经求解的内容,从中获得启发.

《坤舆图》说:“狮性最傲,遇者亟俯伏,虽饿亦不噬……又最有情,受人德必报。”所以狮子纹饰的精神之美也是历来受人称颂。狮子勇猛但是性情仁义,重情重义,知恩图报,狮子纹饰于是有四海升平,万国咸宁的美好寓意。

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我国食品企业与相关从业者的身影开始出现在国际食品学术会议上。大家通过参观考察国际知名食品企业、展开深入探讨、进行经验交流等方式展开广泛交流与国际合作,引进先进人才、管理方式、技术与设备,积极推进传统食品企业海外工业园区和经贸合作区的建设,并开始在主要销售市场设立传统食品物流中心与分销中心,如美国食品科技学会(IFT)年会暨展览会、世界食品科技大会等等。

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1.1.2 调控基因的表达

一些作者提出了需要两个小波变换的信号处理方法,在这些方法中其中一个小波是另一个小波的Hilbert变换。例如,Kingsbury提出的复小波变换[2-3];Ozturk等人提出的波形编码[4]。此外,Freeman和Adelson在可控滤波器组的开发中采用的Hilbert变换[5]。与此相关的兴趣是来自于Beylkin和Torrésani的论文[6]。低通滤波器h(n)和~(n)充分确定两个正交小波基,但如何选择h和,使它们产生的两个小波基将形成一对Hilbert变换?这是本文所讨论的问题。

[32] LI Q Q, WANG G D, REED E, et al. Evaluation of cisplatin in combination with β-elemene as a regimen for prostate cancer chemotherapy[J]. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology,2010,107(5):868-876.

[33] 曾晖,张永军,张爱琴. 榄香烯抑制CDK8基因表达逆转肺癌化疗耐药的实验研究[J].浙江中医杂志,2016, 51(1):59-61.

[34] LEVIN B, KLIONSKY D J. Development by self-digestion: molecular mechanisms and biological functions of autophagy[J]. Dev Cell,2004,6(4):463-477.

通过血管运输而获取氧气和葡萄糖等营养物质对于正常细胞和肿瘤细胞的存活都是必需的,如果没有建立起血管供给系统,原位和转移的肿瘤细胞的增殖速度都会受到明显抑制.因此,抑制肿瘤血管生成可以相应地抑制肿瘤的生长和转移.Yan等人[19]的实验结果表明,β-榄香烯能以剂量依赖性方式有效抑制CD44阳性胃癌干细胞样细胞(GCSCs)生存力,减弱这些细胞的血管生成能力.Li等人[20]的研究表明,β-榄香烯可直接干扰血管内皮细胞的增殖及细胞周期,阻滞细胞从G1期进入S期及G2期,并降低其成血管能力.Li等人[21]的进一步研究表明,β-榄香烯可以促进体外培养的血管内皮细胞凋亡,抑制血管内皮细胞的成血管能力,使血管内皮细胞在Matrigel胶中形成的管腔数目减少,同时能够抑制血管内皮细胞中基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的活性.

2012年3月7日,由中国水利水电科学研究院和新疆生产建设兵团水利局承担完成的农业科技成果转化资金项目“精细地面灌溉监控技术与设备示范应用”通过验收。

[36] LIN Y, WANG K, HU C, et al. Elemene injection induced autophagy protects human hepatoma cancer cells from starvation and undergoing apoptosis[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2014,2014:637528.

[37] LIU J, ZHANG Y, QU J, et al. β-Elemene-induced autophagy protects human gastric cancer cells from undergoing apoptosis[J]. BMC Cancer,2011,11(1):183.

[38] 徐莉英, 张兴忠, 杜惠莲, 等. β-榄香烯氨基酸衍生物的合成及抗肿瘤活性[J]. 中国药物化学杂志,2013,23(3):169-176.

[39] 于志瀛. β-榄香烯衍生物(ET)诱导NB4细胞凋亡的机制研究[J]. 中国中药杂志,2010,35(10):1324-1327.

[40] YU C Y, WANG R, XU L Y, et al. N-(β-Elemene-13-yl)tryptophan methyl ester induces apoptosis in human leukemia cells and synergizes with arsenic trioxide through a hydrogen peroxide dependent pathway[J]. Cancer Letters,2008,269(1):165-173.

[41] 王敬敬, 张美慧, 夏明钰, 等. β-榄香烯取代哌嗪酰胺类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究[J]. 中国药物化学杂志,2013,23(6):453-460.

[42] YU Z, WANG R, XU L, et al. β-Elemene piperazine derivatives induce apoptosis in human leukemia cells through downregulation of c-FLIP and generation of ROS[J]. PLoS One,2011,6(1):e15843.

[43] DING X F, SHEN M, XU L Y, et al. 13,14-Bis(cis-3,5-dimethyl-1-piperazinyl)- β-elemene, a novel beta-elemene derivative, shows potent antitumor activities via inhibition of mTOR in human breast cancer cells[J]. Oncol Lett,2013,5(5):1554-1558.

[44] LI Q Q, LEE R X, LIANG H S, et al. Anticancer activity of β-elemene and its synthetic analogs in human malignant brain tumor cells[J]. Anticancer Res,2013,33(1):65-76.

[45] 张兴忠, 徐莉英, 陶淑娟, 等. β-榄香烯醇酯类化合物的合成及抗癌活性研究[J]. 中国药物化学杂志,2007,17(1):13-17.

[46] 武芳莉, 唐虹, 惠子, 等. β-榄香烯吲哚衍生物的合成及其体外抗K562细胞增殖活性[J]. 中国药物化学杂志,2014,24(1):1-6.

[47] 杨兰义, 张殊佳, 郑学纺, 等. β-榄香烯含S,Se糖苷衍生物的设计合成[J]. 高等学校化学学报,2008,29(11):2187-2190.

[48] REN Y F, SUN Y H, CHENG K M, et al. Synthesis and radiolabelling of Re(CO)3-β-elemene derivatives as potential therapeutic radiopharmaceuticals [J]. Label Compd Radiopharm,2009,52. (5):139-145.

[49] SUN Y H, LIU G F, ZHANG Y Q, et al. Synthesis and in vitro anti-proliferative activity of β-elemene monosubstituted derivatives in HeLa cells mediated through arrest of cell cycle at the G1 phase [J]. Bioorg Med Chem,2009,17(3):1118-1124.

对照组患者给予多西他赛联合顺铂、氟尿嘧啶静脉治疗,试验组患者给予多西他赛联合顺铂、氟尿嘧啶腹腔灌注,多西他赛注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20020543)第1天和第2天1000 mg/(m2·d)静脉滴注,氟尿嘧啶注射液(上海旭东海普药业有限公司,国药准字H31020593)500 mg/(m2·d)静脉滴注,顺铂注射液(齐鲁制药海南有限公司,国药准字H20073652)75 mg/(m2·d)静脉滴注,腹腔灌注应用热化疗灌注机将顺铂75 mg/(m2·d)和氟尿嘧啶500 mg/(m2·d)分别溶于42~45℃的生理盐水内,3周为1个周期,共计化疗3个周期。

“我这辈子最大的幸福,就是自己所做的一切,都和祖国紧紧地联系在一起。我最大的心愿就是国家强起来,国防强起来。”

 
朱琳芳,王秋岩,吴慧丽,谢恬
《杭州师范大学学报(自然科学版)》2018年第02期文献

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