苯胺类化合物因其独特结构，在有机化学和医药合成中有着广泛的应用[1-5]，特别是N-甲基苯胺。而苯甲醛类化合物则因是构建重要活性化合物的常见结构单元而受到极大地关注。含有苯胺和苯甲醛这两个片段的4-甲氨基苯甲醛，因此也成为一种非常重要的有机中间体[6-7]。在抗肿瘤药物合成、复杂天然产物构建等领域[8]，该分子的合成工艺一直受到广大有机化学家和医药公司的广泛关注[1-7]。

目前，合成4-甲氨基苯甲醛的方法大致有以下几种：1）封管条件下，由4-溴苯胺和甲胺经Ullmann反应得到[8]；2）以N-甲基苯胺为原料，通过Vilsmeier反应利用DMF（N，N-二甲基甲酰胺）和POCl3一步反应得到[9]；3）以N-乙酰基保护的4-氨基苯甲醛为原料，先直接N-甲基化，再通过水解得到[10]。3条路线各有优点，如反应路线短、实验室小试易实现，但因使用封管、易水解POCl3、直接N-甲基化条件剧烈，都不易大量合成4-氨基苯甲醛。因此，发展一种高效合成4-氨基苯甲醛路线具有非常重要的意义。在此，通过对3种主要路线的综合考察和实验筛选，报道一条操作简单、收率高的高效合成4-甲氨基苯甲醛的方法：以4-乙酰氨基苯甲醛为原料，通过NBS（N-溴代丁二酰亚胺）催化原乙酸三乙酯得到缩醛，再利用CH3I进行N-甲基化，接着利用KOH水解脱掉N-乙酰基和缩醛得到目标产物。

1 仪器与试剂

虽然4-甲氨基苯甲醛结构非常简单，但是要进行4-甲氨基苯甲醛高效合成，还是有一定难度的。通过对其合成文献报道合成方法比较，选取了3种便宜易得原料，各具特点的反应方法进行了4-甲氨基苯甲醛的合成探索。实验用到的仪器与试剂如下。

1H NMR谱用Bruker AM-400(400MHz)型核磁共振仪测定，内标为TMS，δ(ppm)；质谱用Finnigan MAT-95 mass spectrometer测定；所用合成试剂均为分析纯，溶剂都经过标准除水干燥处理。

2 实验方法

2.1 以4-溴苯甲醛为原料的反应探索

参考文献方法进行（如图1），即在180℃封管状态下铜（用铜粉和CuI）催化直接与甲胺进行Ullmann反应24 h。该方法的优点：路线短，一步就能得到产物。但实验结果表明：封管反应操作难度大；反应温度高；反应体系复杂；需层析柱分离；且4-甲氨基苯甲醛的收率很低，仅有23%。这可能是由于原料具有醛基不稳定产生杂质导致体系复杂，而甲胺沸点低、较难胺化进一步导致收率低。为消除醛基的影响，利用原乙酸三乙酯将醛基变成缩醛进行保护，再进行Ullmann反应（如图1），但仍然以较低收率（39%）得到化合物3。虽然该路线避免了醛基存在的副反应，但总收率也只有33%；两步都要通过柱层析方法进行分离；同样存在封管反应操作难度大的问题。因此该方法不适宜大量制备4-甲氨基苯甲醛。

图1 以4-溴苯甲醛为原料的反应探索

2.2 以N-甲基苯胺为原料的反应探索

以N-甲基苯胺为原料，通过经典的Vilsmeier反应利用DMF和POCl3经过一步反应以较高收率（64%）得到4-甲氨基苯甲醛（如图2）。该方法的优点是实验室制备步骤短，原料试剂均廉价易得。但反应中使用的试剂POCl3腐蚀性强，对水敏感，对设备和操作要求高；且后处理过程需特别小心，容易冲料，甚至有爆炸危险；对物料的标准要严格控制。因此大量制备目标产物时谨慎考虑。

向2 000 mL反应瓶中加入4-乙酰氨基苯甲醛(100.0 g，0.61 mol)、无水乙醇(600 mL)充分搅拌后，慢慢加入原乙酸三乙酯CH(OC2H5)3(235 mL，1.2 mol)、NBS(4.0 g，0.022 mol)，室温条件下搅拌反应6 h，反应结束后，反应液加入100 mL饱和碳酸氢钠水中摇匀后，过滤后滤液旋干，加入500 mL水搅拌30 min后，抽滤，水洗洗涤，真空干燥24 h得白色固体143.0 g，收率98%。1H NMR(400 MHz，CDCl3) δ 7.51(d，J=8.4 Hz，2H)，7.43(d，J=8.4 Hz，2H)，5.48(s，1H)，3.62(dd，J=9.5，7.1 Hz，2H)，3.53(dd，J=9.5，7.1 Hz，2H)，2.18(d，J=3.4 Hz，3H)，1.24(t，J=7.1 Hz，6H)。 ESI-MS[M+H]m/z 238.4。

图2 以N-甲基苯胺为原料的反应探索

2.3 以4-乙酰氨基苯甲醛为原料的反应探索

以4-乙酰氨基苯甲醛为原料，首先考虑是直接将原料上N原子的氢原子在无水THF（四氢呋喃）低温溶液中反应掉，再作为亲核试剂与CH3I反应生成化合物4，如图3所示，该反应有杂质生产，需要通过柱层析法分离得到化合物4，收率只有63%；通过氢氧化钠水溶液水解掉乙酰基得到4-甲氨基苯甲醛，产物体系有杂质，也需要通过柱层析分离，收率为81%。总收率只有51%，且要经过两次柱层析，操作复杂，不便于大量制备。

[3]CAI S Y，YANG K，WANG D Z.Gold catalysis coupled with visible light stimulation：syntheses of functionalized indoles[J].Organic Letters，2014，16(10)：2606-2609.

[4]GUAN Z H，CHEN M，REN Z H.Palladium-catalyzed regioselective carbonylation of C-H bonds of n-alkyl anilines for synthesis of isatoic anhydrides[J].Journal of the American Chemical Society，2012，134(42)：17490-17493.

图3 以4-乙酰氨基苯甲醛为原料的反应探索

综合考虑，以4-溴苯甲醛、N-甲基苯胺为原料虽然路线短，但是由于实验操作难度大等原因，我们选取对4-乙酰氨基苯甲醛为原料合成方法的改进。

[2]HUANG L，MIAO H，SUN Y，et al.Discovery of indanone derivatives as multi-target-directed ligands against Alzheimer's disease[J].European Journal of Medicinal Chemistry，2014，87：429-439.

3 改进实验方法合成4-甲氨基苯甲醛

4-甲氨基苯甲醛合成路径如图4所示。

3.1 化合物5的合成

本届黄河国际论坛的主题是“流域可持续发展及河流用水权保障”，论坛围绕主题设立流域综合管理、健康河流与环境流量、应对气候变化、流域管理工作和新技术、水管理与公众参与等五大分论坛，同时召开了12个政府间合作及国际组织相关专题会议。国际水利相关新技术、新成果、新设备展览在论坛期间并行举办。

向1 000 mL反应瓶中加入化合物6(100.0 g，0.40 mol)、水(600 mL)，冰水浴降温至0℃后，加入KOH(89.0 g，0.40 mol)搅拌均匀，反应体系N2置换后，升温回流反应6 h，反应完全。冷却至室温，用乙酸乙酯(500 mL×3)萃取，有机层用饱和食盐水(1 000 mL×2)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥2 h，过滤旋干，油泵拉干得淡黄色固体52.7 g，收率98%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 9.75(s，1H)，7.73(d，J=8.6 Hz，2H)，6.63(d，J=8.6 Hz，2H)，4.47(br，1H)，2.95(d，J=5.2 Hz，3H)。ESI-MS[M+H]m/z 136.2。

图4 4-甲氨基苯甲醛的合成路线

3.2 化合物6的合成

向2 000 mL反应瓶中加入化合物5(100.0 g，0.42 mol)、现蒸无水THF(400 mL)搅拌均匀后，冰水浴降温至0℃，分批慢慢加入NaH(60%，28.0 g，0.70 mol)，加毕，在冰水浴下搅拌反应1 h后，向反应液中缓慢滴加入CH3I(44 mL，0.70 mol)，滴毕，移去冰水浴，室温反应1 h，反应完全。慢慢倒入冰中，搅拌均匀后，用乙酸乙酯(500 mL×3)萃取，有机层用饱和食盐水(1 000 mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥1 h，过滤旋干，油泵拉干得无色透明液体106.0 g，收率95%。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.53(d，J=8.3 Hz，2H)，7.19(d，J=8.3 Hz，2H)，5.52(s，1H)，3.70-3.51(m，4H)，3.26(s，3H)，1.88(s，3H)，1.26(t，J=7.1 Hz，6H)。ESI-MS[M+H]m/z 252.2。

3.3 4-甲氨基苯甲醛（化合物1）的合成

经过连续1 d的排水，水位标高由-2.2 m，下降到-3.2 m；顶板上浮高度由0.42 m，下降到0.27 m；底板上浮高度0.44 m，下降到0.28 m.

4 总 结

综上所述，通过多种反应路线的探索和比较，得到了一种以4-乙酰氨基苯甲醛为原料，经缩醛保护，N-甲基化反应，乙酰基和缩醛一步碱性水解高效制备4-甲氨基苯甲醛的方法，总收率91%。与其他合成方法比较，本文的制备方法具有试剂廉价易得、操作简单、反应条件温和等优点，为重要的有机中间体4-甲氨基苯甲醛的合成提供了一种高效、经济、便于大量制备的新方法。

参考文献：

透明质酸钠凝胶联合芬吗通预防高危人流术后宫腔粘连及对血清IL-10及IL-18水平的影响 ……………………………………………………………… 邓丽娜，等(8):966

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中国水利：2014年是深入贯彻落实党的十八届三中全会精神的第一年，安全监督任务将更加繁重。请您谈谈新一年的工作思路和重点。

分析反应收率低、操作难的最主要原因是苯环上醛基不稳定导致的，所以对该路线进行改进方法就是将醛基保护起来。

韩文彬发表了西方学界第一部关于中国摩崖石刻研究的著作，得益于赖非陪同他考察了峄山、泰山、洪顶山、徂徕山、葛山、尖山、水牛山等摩崖。韩文彬发现，每到一处，赖非对每一个石刻的每一个字都了如指掌。

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2.1 一般情况 两组新生儿中，27例由于镇静效果欠佳，未进行1H-MRS检查或1H-MRS基线欠稳被剔除。HIE组早产儿HIE的常规MR主要表现为：皮质下及深部白质多发点状异常信号，T1WI稍高信号，T2WI稍低信号；基底节区、丘脑在T1WI上呈均匀或不均匀高信号；可伴有脑室积血、蛛网膜下腔出血；2例早产儿可见脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia, PVL)。

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治疗后观察组与对照组的收缩压与舒张压都显著低于治疗前(P<0.05),治疗后观察组血压也显著低于对照组(P<0.05)。见表2。