砷是重金属致癌物质，随着工业的发展，砷剂对环境的污染及其造成人类的危害日益严重，这必将影响人类的健康，甚至引发癌症。饮用水和饮食是砷污染的两个重要途径[1]。目前，全球超过2亿人口的饮水安全面临着高砷的威胁[2]。世界卫生组织提出砷在饮用水中的最大允许含量为10 μg·L-1，超过其含量將影响人类的健康，也增加了肾癌、肺癌、肝癌等的风险[3]。在环境中砷剂以各种化学形式存在，接触低浓度砷会引发多种疾病，甚至致癌；接触高浓度砷对大多数生物体是致命的[4]。砷进入人体内被吸收后，破坏了细胞的氧化还原能力，影响细胞正常代谢，引起人体多脏器的损害，最为敏感的器官为肾脏和肝脏[5]。肾脏是砷剂及其代谢产物的主要排泄器官，因而其结构和功能易受到损伤。砷接触引起肾脏毒性已引起研究者们的广泛关注，并进行了大量的研究。肾脏疾病及其某些癌症的高发也可能与高砷暴露有关，而砷剂致肾损伤的机制目前仍有待进一步阐明。笔者就砷剂致肾损伤发病机制的研究进展作一综述。

1 氧化应激

氧化应激是砷剂致肾损伤的主要机制之一[6]。砷剂能够诱发机体处于氧化应激状态，产生大量的活性氧(ROS)自由基，造成机体不同组织器官的氧化损伤。ROS是正常新陈代谢的副产物，在肾脏中具有重要的生理作用。ROS生成增多，不能及时被清除，而相应的抗氧化系统活性降低，造成氧化或抗氧化失衡，即氧化应激[7]。血清中氧化应激标记物——丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)和谷胱甘肽(GSH)的水平均可反映机体脂质过氧化的程度和抗氧化的能力，常常作为评价氧化应激的有效指标[8]。砷可通过金属的氧化状态(如砷、铁、铜等之间的循环)，或通过与蛋白质和酶的巯基结合，以及干扰负责有害物质的代谢和排泄的主要抗氧化剂——GSH的形成，促进了炎症因子的增加，导致ROS在细胞内堆积，从而增加氧化应激[9]，砷剂诱发的这一系列反应导致机体氧化与抗氧化系统平衡失调，ROS自由基大量堆积，使肾脏中GSH代谢紊乱。Kharroubi等[10]研究显示，在砷剂染毒后，肾脏脂质过氧化程度增强，SOD、GSH-Px、GSH水平均明显升高，CAT活性显着降低，超氧阴离子自由基可能参与了砷的急性肾损伤过程，且随着剂量的增加，超氧阴离子自由基产生增多，并聚积于体内，促进组织细胞毒性，最终增强了肾脏的脂质过氧化反应，引起肾损伤。Zhang等[11]研究表明，在砷暴露后，ROS诱导的氧化损伤增加了肾脏中MDA和GSH的生成，细胞内在的抗氧化防御系统在消除自由基方面起着至关重要的作用，该防御系统包括酶促抗氧化和非酶促抗氧化系统。SOD和GPX都是重要的内源性抗氧化酶，它们通过歧化作用破坏了超氧阴离子自由基，并产生了H2O2。另外，GSH可通过调节砷甲基化代谢，并增加砷在肝胆的排泄，从而促进了砷在体内的解毒过程。由此提示，可以应用抗氧化剂来预防和治疗砷剂引起肾脏的氧化应激损伤。

2 细胞凋亡

砷剂已被证明能在肾脏组织中的多种细胞中产生毒性，包括肾小球血管内皮细胞和肾小管上皮细胞[12]。线粒体在细胞呼吸中起主要作用。在砷中毒后，抑制线粒体的呼吸功能，导致腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)的损失和ROS的产生，改变了细胞信号传导途径和基因表达模式，并诱导细胞凋亡[13]。Nasiry Zarrin Ghabaee等[14]研究发现，在砷剂染毒后，大鼠的肾小管上皮细胞肿胀，细胞腔面刷状缘损伤、变性、甚至坏死，近端小管上皮细胞空泡样变性，肾小管和肾小球的胞核萎缩，表明砷剂可引起肾小球和肾小管上皮的细胞凋亡。Jalaludeen等[15]通过研究鹰嘴豆芽素A对砷诱导的大鼠肾脏和心脏损伤的治疗效果发现，除了有肾小球和肾小管的细胞凋亡外，还有尿间隔延长，炎症细胞轻度浸润。Gong等[16]通过研究人肾小管上皮细胞系HK-2用于阐明砷剂肾毒性的确切机制中发现，砷显著增加细胞ROS的生成，降低细胞GSH水平，降低细胞色素C(CytC)的氧化酶活性和线粒体膜电位，引起线粒体功能障碍。另外，砷剂能够激活促炎症信号通路，包括β-连环蛋白、核转录因子-κB(NF-κB)、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、肿瘤坏死因子-α 和环氧合酶-2(COX-2)，同时可激活细胞自噬，导致细胞凋亡。赵春颖[17]通过对半胱氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)蛋白表达研究慢性砷中毒对肾小管上皮细胞中Caspase-3水平的影响发现，在慢性砷中毒后，大鼠肾近端小管细胞Caspase-3基因被激活，提示可能是因为砷与调控Caspase-3的基因级联反应有关，从而导致细胞凋亡，对肾脏造成损害。

103例淋巴瘤患者中，LDH升高组为47例（45.6%），LDH正常组为56例（54.4%）。LDH升高组和正常组SUVmax分别为10.11±6.41和8.76±4.89，二组间SUVmax差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 调节相关基因的表达

有研究[18]表明，砷中毒可致肾脏基因表达异常。砷诱发的细胞氧化应激损伤和细胞氧化DNA损伤可导致肾脏损伤甚至癌变[19]。韩庆月等[20]对6周龄雄性小鼠分别采用不同剂量三氧化二砷(As2O3)进行连续3周颈部皮下注射，观察4种甲硫氨酸亚砜还原酶(Msr)基因Msr A、Msr B1、Msr B2、Msr B3表达情况的变化。结果显示，不同Msr基因对As2O3表现出差异性反应，Msr A、Msr B3基因表达不受影响，As2O3处理后Msr B1基因的表达显著下调，而高剂量的As2O3则显著上调了Msr B2基因的表达，提示Msr B2基因在小鼠肾适应As2O3暴露中发挥了重要作用。Tsao等[21]通过应用砷剂对肾脏组织中的Raf激酶抑制蛋白(RKIP)表达的影响研究，探讨砷剂对肾脏组织中RKIP的作用。结果发现，与正常对照组比较，模型组小鼠肾脏砷含量明显升高，肾脏中RKIP的基因和蛋白表达均显著降低，表明肾脏中RKIP的降低可能是癌症形成的危险指标。

4 干扰DNA修复

砷剂抑制DNA修复，破坏细胞周期和泛素化调节，均可导致细胞DNA损伤[22]。砷剂可直接破坏锌指蛋白的功能，如XPA基因和PARP1基因表达的抑制可降低DNA的修复能力；砷剂还可抑制DNA修复中关键基因的表达和泛素介导的蛋白水解途径[18]。另外，DNA修复基因表达的抑制直接减弱了DNA修复反应；抑制泛素途径，削弱了DNA修复和细胞周期的调控[18]。Tong等[23]研究发现，在人类长期接触砷剂后，可抑制其肾组织细胞中的DNA错配修复功能，其抑制机制是砷通过刺激表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶的表达来抑制DNA的错配修复功能。

5 结语

目前，砷剂致肾脏损伤的机制尚未明确，有待于进一步研究。砷剂肾毒性与砷剂的直接接触有关。在人类与砷剂接触后，可导致肾脏氧化应激和细胞凋亡，并可调节相关基因的表达和干扰DNA修复，砷剂损伤肾脏的过程是由多种因素共同参与的。

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(责任编辑：胡炜华)