系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种病因不明的多系统结缔组织病，其主要临床表现是皮肤和脏器的纤维化及血管病变的发生[1]。SSc发病机制复杂，具有自身免疫、炎症反应、血管病变和纤维化的病理证据[2]。炎症细胞分泌的细胞因子及生长因子是SSc致病过程中重要的信号分子物质，能够调控白细胞功能、损伤内皮细胞、有效刺激细胞外基质复合物的形成。IL-33是新近发现的IL-1家族成员，其依赖与2型免疫反应相关免疫细胞(TH2，ILC2s等)上的受体物质生长刺激表达基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2, ST2)结合，介导2型免疫反应的发生，调控组织损伤与修复[3]。目前为止，IL-33与多种疾病如心血管疾病、炎症性肠炎、多发性硬化、过敏性疾病及肿瘤等均密切相关[4]。但至今国内尚未见有关SSc患者血清中IL-33和可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2, sST2)水平的报道，且与强大的纤维胶原合成诱导剂转录生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)间关系如何也鲜有报道，因此我们试图通过检测SSc患者血清中及皮肤中IL-33的含量，以及与TGF-β间的关系来探索IL-33/ST2轴与SSc发病的关系，并为以IL-33为靶点的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年11月至2017月5月在武汉市第一医院首次诊断未接受药物治疗的25例SSc患者作为实验组，年龄48.0(32.8，57.0)岁，女23例，男2例，病史6.5(1.8，8.5)年；25例体检健康者作为健康人对照组，年龄41.0(34.5，57.0)岁，女23例，男2例。实验组与对照组在年龄和性别构成上差异无统计学意义(P>0.05)。所有SSc患者的临床表现均符合2013年美国风湿病学会(American College of Rheumatology, ACR)和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)共同制定的SSc分类标准[5]，排除其他自身免疫病、恶性肿瘤、急性感染、心血管疾病及糖尿病肾病等病症。收集每例患者详细的临床资料及实验室指标，采集外周血并分离血清标本于-80 ℃冻存。由于SSc的诊断不依赖皮肤病理检查，故只收集到3例SSc患者皮肤组织活检标本。对照组正常皮肤组织切片标本来自武汉市第一医院标本库。本研究经武汉市第一医院伦理委员会审批通过。

1.2 血清IL-33、sST2及TGF-β1的测定 采用ELISA检测(试剂均为美国R&D公司产品)，按照试剂盒说明书进行操作。

根据全文的辨析，我们看到波爱修从论证上帝至善而确证恶的来源只能是人类的意志，而意志除非是自由的，不然神也失去了至善的维度，人也沦为上帝的傀儡，两者都失去了正义性。以此为出发点，通过对两种必然性的分辨和对永恒意义的确知，波埃修最终完成了自由意志的论证。经由考察，我们可以确定这个论证是十分深刻的。

1.3 组织病理检测 取皮肤标本，经固定、脱水、石蜡包埋，切成4 μm薄片，苏木精-伊红染色，中性树胶封片，显微镜下观察皮肤组织变化。

在本文临床资料的统计中，可见SSc有多个器官的累及。雷诺现象通常是SSc患者的首发症状，本次临床资料中有雷诺现象的患者高达92%。观察SSc患者的皮肤病理标本，发现血管周围和真皮网状层中炎症细胞浸润增加，这是早期SSc典型的皮肤病理表现，提示SSc发病与炎症密切相关。

1.5 统计学分析 用SPSS 18.0软件进行。利用Kolmogorov-Smirnov test检验数据的正态性，正态分布资料以均值±标准差表示，两组间比较采用两样本t检验；非正态分布资料以中位数(25分位数，75分位数)表示；Pearson相关检验判定IL-33与TGF-β1间的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

IL-33是新近发现的报警素家族中的成员，在人类组成性地表达于多种上皮和内皮细胞中，当内皮细胞被激活或损伤时被释放出来，作为一种危险信号，启动下游免疫反应，激活免疫系统。细胞膜上跨膜结构ST2是IL-33的受体物质，为一种全长蛋白，而sST2是ST2的可溶性蛋白，为一种截短的蛋白，只含胞外细胞因子结合域。sST2主要作为诱骗受体，通过与跨膜结构ST2竞争游离的IL-33，从而控制IL-33/ST2信号的传导[6]。我们的研究结果显示，SSc患者血清IL-33表达水平较健康人对照组显著升高，与Monetti等[7]和Sarah等[8]的结论一致，同时免疫组织化学结果显示皮肤组织IL-33的表达水平也明显增加，提示IL-33参与SSc的发病过程。而血清sST2的表达水平则无变化，提示跨膜结构ST2在IL-33信号的传导过程中发挥主要作用。

2.4 血清TGF-β1表达及与IL-33的相关性分析 SSc患者血清TGF-β1表达水平为(14 527.30±5 472.31)pg/mL，明显高于健康人对照组(9 950.94±5 296.75) pg/mL，差异具有统计学意义(t=2.98, P<0.05)。且SSc患者血清IL-33的表达与TGF-β1的表达呈统计学正相关性(r=0.53，P<0.05)。

由于社会环境的影响和不同学生价值观取向不同，也直接决定其个人行为方式的差异。近年来，随着社会主义改革事业的蓬勃发展，社会生产方式及社会利益结构也发生了巨大变化。此外，再加上当代大学生价值观取向的日渐实用化及价值评判标准的日渐多元化，使得当代大学生的择业观念也逐渐呈现出一系列全新特点。

2.3 免疫病理特征及皮肤组织中IL-33的表达 与健康人对照组相比，HE染色结果显示SSc患者真皮网状组织中炎症细胞浸润增加。免疫组化结果可见，SSc患者表皮层细胞及炎症细胞内IL-33的表达增多。见图1。

  

图1 免疫组化分析皮肤组织中IL-33的表达

2.2 血清IL-33和sST2表达水平的比较 SSc患者血清IL-33的表达水平为(57.64±27.75) pg/mL，健康人对照组IL-33的表达水平为(41.83±9.52) pg/mL，两组差异有统计学意义(t=2.65，P<0.05)；SSc患者血清sST2的表达水平为(55.76±6.80) pg/mL，与健康对照组(57.18±5.65) pg/mL相比，差异无统计学意义(t=0.79，P>0.05)。

3 讨论

1.4 免疫组化 将蜡块组织连续切成4 μm薄片，经脱蜡、水化、过氧化物酶灭活、抗原修复、封闭等步骤后，再加入抗IL-33抗体(美国abcam公司)温育过夜。滴加辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔通用二抗(Servicebio公司)，温育10 min后，用PBS冲洗，DAB显色，苏木精复染，最后封闭，显微镜下观察。

2.1 临床特征 SSc的临床表现多样，可有不同程度的内脏器官的受累。其中，雷诺现象23例(92%)；关节疼痛6例(24%)；肺间质纤维化9例(36%)；肺动脉高压1例(4%)；胃肠道受累2例(8%)；Scl70阳性13例(52%)；抗核抗体阳性共22例(88%)，核均质型6例(24%)，核颗粒型9例(36%)，核仁型4例(16%)。

对于出现在《孟子》一书中的历史人物，中国人要比外国人熟悉得多，而外国人在阅读的过程中会对一些人物十分陌生。例如，尧舜，中国人对这一古代贤君应该知之甚多，孟子对尧舜更是十分推崇，而外国人则对于尧舜的了解程度仅限于名字与职位。因此，在翻译过程中不能够仅凭音译，将尧舜翻译成“Yao and Shun”而是要在显著的位置对其进行标注，而对这类人加以注解和说明，能够辅助外国人理解《孟子》一书的内容。因此，要想很好的翻译《孟子》，就必须要先了解孟子书中的字义，更要充分了解孟子学说的核心概念，才能避免去接原意，利用注释加以补充的办法，让外国读者更为深刻的了解孟子的学说理论。

IL-33在SSc发病过程中的具体致病机制目前尚未完全明确。通过分析IL-33与TGF-β间的相关性，我们发现IL-33的释放与TGF-β1的表达间具有显著相关性。TGF-β是细胞因子超家族中的一员，由血小板、单核细胞/巨噬细胞、T细胞和成纤维细胞分泌，而分泌的TGF-β却是纤维胶原合成强大的诱导剂，可促进胶原的合成、分泌、加工和交联，同时TGF-β还可促进其他基质分子如纤连蛋白、血小板反应蛋白-1等的分泌，在致纤维化过程中发挥重要作用[9]。

本研究初步探讨IL-33在SSc患者中的表达及IL-33/ST2轴在SSc患者炎症和纤维化改变过程中可能发挥的作用，但对于IL-33在SSc自身免疫反应过程中发挥的作用，我们的研究尚未涉及，因此需要后续研究。同时对于IL-33与TGF-β1间的关系，我们只进行相关性分析，对于具体的因果关系，还需要更多动物实验的论证。

李双岱一招得手，双手大力夺镖，企图让铁钩钩得更深，加剧对手伤情。秦铁崖手握镖索往下一按，把李双岱拉了个趔趄。原来，李双岱居然将绳镖捆在腰上，看来是志在必得。

4 参考文献

[1]Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis[J]. Lancet, 2016, pii: S0140-6736(17)30933-9.

[2]栗占国, 唐福林. 凯利风湿病学(第8版)[M], 北京:北京大学医学出版社, 2013:1515-1565.

[3]Molofsky AB, Savage AK, Locksley RM, et al. Interleukin-33 in tissue homeostasis, injury and inflammation[J]. Immunity, 2015, 42(6):1005-1019.

[4]Pei C, Barbour M, Fairlie-Clarke KJ, et al. Emerging role of interleukin-33 in autoimmune diseases[J]. Immunology, 2014, 141(1):9-17.

[5]Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(11):1747-1755.

[6]Liu X, Hammel M, He Y, et al. Structural insights into the interaction of IL-33 with its receptors[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013, 110(37):14918-14923.

[7]Manetti M, Guiducci S, Ceccarelli C, et al. Increased circulating levels of interleukin 33 in systemic sclerosis correlate with early disease stage and microvascular involvement[J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(10):1876-1868.

[8]Sarah T, Elisabeth O, Rose K, et al. Increased serum IL-33 levels may indicate vascular involvement in systemic sclerosis[J]. Ann Rheum Dis, 2013, 72(1):144-145.

[9]Lafyatis R. Transforming growth factor β--at the centre of systemic sclerosis[J]. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10(12):706-719.