随着医学科技的进步及精准医学概念的深入人心，临床上对肿瘤的检测要求越来越高。目前肿瘤检测的金标准仍然是组织活检，但组织活检需要手术或穿刺取材，对取样者有较高的技术要求且对患者有一定的创伤性，因而无法多次定期取材。然而在肿瘤治疗过程中，患者体内微环境的改变、肿瘤内部异质性及抗癌药物的选择压力，肿瘤细胞基因组及表观遗传学可发生改变并导致肿瘤耐药的产生[1]，这就对肿瘤的动态监测提出了更高的要求。液体活检可用来监测肿瘤患者对治疗的反应及预测肿瘤复发，还可帮助临床医师在患者未出现临床症状时发现早期的肿瘤。在2015年的十大科技进展中，液体活检名列其中。

1 液体活检简介

液体活检的检测对象包括血液、尿液、胸腹水、脑脊液等体液中的循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、循环RNA、外泌体等。

1.1 循环肿瘤细胞 循环肿瘤细胞(CTC)是指因侵袭、脱落、手术操作等内外部因素进入血液循环的肿瘤细胞，这类细胞可随血液循环在多个器官和组织定植形成转移灶，导致肿瘤的复发及远处转移。但循环肿瘤细胞在外周血中丰度很低，大约为1～1 000个细胞/10 mL，血液来源的细胞与肿瘤细胞的比值约为50 000 000∶1，因此能否高效富集、纯化鉴定CTC是其广泛应用于临床的关键基础[2]。

分离纯化CTC的方法还没有金标准，主要是根据分子标志物的阳性选择。目前采用细胞角蛋白CK8、CK18、CK19及CD45、DAPI等进行免疫染色后利用多色荧光显微镜来观察(CK+/CD45-/DAPI+细胞)。

CTC与临床预后、治疗反应性等密切相关。最近一项对1 944例乳腺癌患者的汇总分析发现，CTC计数是转移性乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期的独立预后因子[3]。除CTC计数外，CTC表面标志物的检测同样重要。有研究显示，在转移性乳腺癌患者中转移性肿瘤细胞与原发性肿瘤细胞的表面标志物并不一致[4-5]，部分HER2阴性的原发肿瘤患者体内可检测到HER2阳性的CTC。检测CTC的表面标志物可较好地反映患者体内肿瘤细胞的实时状态，对治疗方案的选择具有指导作用[6-7]。

1.2 循环肿瘤DNA(ctDNA) ctDNA是指在人体血液循环系统中，携带一定特征(包括突变、缺少、插入、重排、拷贝数异常、甲基化等)的来自肿瘤基因组的DNA片段，其主要来源于坏死或凋亡的肿瘤细胞、循环肿瘤细胞、肿瘤细胞分泌的外泌体等。

外周血中ctDNA含量低，约占整个循环DNA的1%，甚至只有0.01%。目前灵敏度较高的ctDNA检测方法有数字PCR、标记扩增深度测序(TAM-seq)等，但肿瘤早期ctDNA的检测敏感度还比较差，会出现较高的假阴性结果，因此仍需要更敏感、更特异的检测技术[8]。

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外泌体几乎存在于所有生物体液中，除了脂质和蛋白质外，最近还发现外泌体能运载多种特异性蛋白、非编码RNA及DNA片段,这些可以随外泌体被相邻或远处的细胞摄取，在细胞间交换信息起重要作用[20-21]。目前，常用的外泌体提取方法有蔗糖重水垫超速离心、试剂盒法等，但没有一种提取方法能同时保证外泌体的含量、纯度以及生物活性。

马克思和恩格斯历来重视对工人政党和群众进行科学信仰的教育。列宁首次提出了“社会主义是一种庄严的信念”的重要论断。列宁认为，对工人群众进行共产主义理想和信念的教育，是无产阶级政党的重要任务。他指出：“它的任务是赋予自发的工人运动以明确的社会主义理想，把这个运动同合乎现代科学水平的社会主义信念结合起来……。”[4]P167毛泽东、邓小平更是明确地指出坚持马克思主义信仰的重要性。毛泽东说过：“我一旦接受了马克思主义是对历史的正确解释以后，我对马克思主义的信仰就没有动摇过。”[5]P131邓小平则提出：“对马克思主义的信仰，是中国革命胜利的一种精神动力。”[6]P63

虽然多发性骨髓瘤患者的疗效随着新药的研发而得到明显改善，但是多发性骨髓瘤仍然无法治愈并且大部分患者仍会复发，这其中耐药机制的产生发挥着主要作用。众所周知，遗传异常在MM耐药机制中起核心作用，而目前基因突变则主要依赖于骨髓细胞DNA检测，但是，单一的骨髓检测并不能完全反映这种多灶性疾病的空间及遗传异质性。MITHRAPRABHU等[27]使用OnTarget突变检测平台，分析了33个复发/难治性MM患者和15个新诊断MM患者骨髓瘤细胞DNA和ctDNA中KRAS、NRAS、BRAF和TP53的突变情况，发现ctDNA与骨髓瘤细胞DNA的突变具有一致性，因此，可用循环ctDNA替代骨髓细胞以用于基因突变的检测。

近年来，循环lncRNA在肿瘤中的作用同样引起了人们的重视，胃癌、肺癌、前列腺癌等肿瘤中循环lncRNA均异常表达。在胃癌患者中，lncRNA(CUDR，LSINCT-5和PTENP1)的表达水平显著低于健康人群[18]。在前列腺癌患者的尿液中，lncRNA-PCA3表达上升，并且表达水平与肿瘤侵袭能力相关，可以提示肿瘤的进展及预后。

1.4 循环囊泡 循环囊泡是指细胞主动向胞外分泌的大小均一的囊泡样小体，由多囊泡体与细胞膜融合后向胞外分泌，包括外泌体和微泡。其中外泌体是由多种活细胞分泌的来源于多囊体的膜被囊泡，直径40～100 nm，具有独特的蛋白质和脂质成分，微泡则是从细胞膜直接脱落[19]。

通过上述情景模拟分析结果表明，假如废渣填埋场以现有污染情景排放，不采取防渗措施条件下将造成该区地下水不同程度的污染，尤其是一旦特征污染物下渗至下伏岩溶含水层之后，污染物将迅速向南侧迁移，对地下水产生严重污染。

检测模块由主控芯片、传感器、CC1101无线射频模块组成。主控芯片统一采用STM32F103C8T6，温湿度传感器采用DHT11，单总线DATA引脚外接上拉电阻与主控芯片I/O口连接。光照度传感器采用BH1750，内置A/D转化器，与主控芯片采用IIC总线协议通信。CO2传感器采用MH-Z19，与主控芯片采用串口通信。土壤温湿度传感器采用SHT10，与主控芯片采用IIC总线协议通信[10]。

外泌体可用于肿瘤的早期检测、诊断及不良预后的评估。MELO等[22]发现胰腺导管内腺癌 (PDAC)患者血清外泌体的磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1 (GPC-1)表达量比健康人和乳腺癌患者高，提示GPC-1可用于PDAC的诊断。而且，相比胰腺癌的癌前病变及早期胰腺疾病，PDAC患者血清外泌体中GPC-1强表达。此外，胰腺癌动物模型显示，肿瘤体积的大小和血清外泌体中GCP-1的含量成正比，血清外泌体GCP-1含量还可用于疾病严重程度及术后复发情况的判断。

与CTC类似，ctDNA的研究也主要集中于两点：(1)表达谱的探讨，研究其作为非侵袭性标志物的特征与可能性；(2)定量研究，探讨其表达水平与肿瘤复发转移的关系[9]。有研究发现，在某些对应的肿瘤组织和血浆样品之间(特别是在转移性乳腺癌、结肠直肠癌和非小细胞肺癌中)，基因突变存在高度一致性，因而ctDNA可用于无创基因突变分析。还有研究显示药物治疗后ctDNA分子特征的变化可能预示着耐药情况的发生[10]。此外，DIEHL等[11]还发现ctDNA含量与患者体内肿瘤负荷明显相关，ctDNA的水平可用于治疗后残留病灶的检测及预测肿瘤的复发[12-14]。

2 液体活检在多发性骨髓瘤中的应用

MM起病徐缓，早期无明显临床症状，容易被误诊及漏诊。目前主要根据患者的骨髓浆细胞增多、骨髓活检证实有浆细胞瘤、血M蛋白及尿本周蛋白升高等主要标准来明确诊断，并根据患者有无贫血、骨痛、高钙血症、肾功能不全等临床表现分为症状性MM及无症状MM。临床上常用的检查有骨髓穿刺涂片、免疫固定电泳、游离轻链、荧光原位杂交等，但骨髓穿刺可对患者造成一定的创伤。此外，MM患者在治疗过程中，多数可出现耐药现象而导致原有治疗方案无效，上述检查无法动态监测疗效，具有一定的局限性。液体活检因具有非侵入、动态、可重复、风险低等特点，可协助早期诊断、观察肿瘤进展、监测疗效(包括复发后治疗)及评估肿瘤转移风险，显示出极好的临床应用价值，近来其在多发性骨髓瘤中也有一定的应用探索。

2.1 协助多发性骨髓瘤的诊断 多发性骨髓瘤的发病机制复杂，目前虽已发现基因突变在其致病机制中发挥重要作用，但仍无法完全解释多发性骨髓瘤的发生发展过程。

SHEN等[24]同样通过qPCR分析了60例新诊断未治疗的MM患者和48例健康对照组血清中lncRNA PCAT-1的表达水平，发现MM患者血清中PCAT-1的表达量明显高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.000 1)，而且其ROC曲线下面积为0.892(95%CI为0.833～0.950)，并与β2微球蛋白浓度显著相关(r=0.461，P=0.000 2)，表明lncRNA PCAT-1可辅助MM的诊断。

越来越多的研究表明，miRNA在多发性骨髓瘤的发病机制中发挥着重要作用，多发性骨髓瘤患者血液中循环miRNA存在质及量的异常。XU等[23]通过收集40例多发性骨髓瘤患者血液样本，并通过实时荧光定量PCR检测不同疾病阶段患者的血清循环miRNA(miR-29a、miR-155、miR-16、miR-92a)的表达水平，发现与健康对照者相比，初诊患者血清miR-29a水平显著升高，差异有统计学意义(P<0.01)、miR-155水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.001)；还发现 miR-29a和miR-155的比例是区分多发性骨髓瘤与健康对照者的有效生物标志物，其诊断骨髓瘤的灵敏度和特异度分别为80.8%和83.3%，而且miR-29a表达的变化与骨髓浆细胞和M蛋白水平的变化一致。提示这些血清循环miRNA(miR-29a、miR-155、miR-16)可用于多发性骨髓瘤的诊断。

此外，CAHELLA等[25]研究MM患者血清中胞外囊泡(含外泌体)蛋白质的成分及含量，从胞外囊泡中分离到了583种蛋白质，发现与单克隆免疫球蛋白病患者及健康对照者相比，从MM患者血清胞外囊泡中分离到的Hsp70明显增多，还发现肿瘤相关抗原CD38在MM循环胞外囊泡中过表达，这些将有希望作为多发性骨髓瘤诊断的潜在生物标志物，但仍需进一步研究证实。

1.3 循环RNA 肿瘤细胞释放DNA、蛋白的同时也释放大量的RNA进入血液循环，并且这些RNA分子还可抵抗核糖核酸酶(RNase)的降解。循环RNA主要为非编码RNA分子，包括微小RNA(miRNA)、长链非编码RNA(lncRNA)、小核仁RNA(snoRNA)等。其中miRNA的研究比较清楚，常用的miRNA检测方法有逆转录-实时荧光定量PCR、液相Northern blot等[15-16]。

利用安居客及搜房网等地产网站为样本源，搜索到分析区域内小区样本点的名称、均价、地址、类型等资料，所查到的数据为2015-2016年小区的房屋均价。利用Google Earth提取四区范围内的住宅小区、交通、医院、教育、公园等公共设施并数字化处理。将搜集到的这些数据，运用ArcGIS的近邻分析方法从三个方面量化影响因素数据分析计算所得的小区基本信息即为模型变量如表1所示。计算所得的这些最短距离用于地理空间数据库的建立。

2.2 疗效监测 目前，多根据患者的临床表现及临床指标(骨髓瘤细胞、M蛋白等)来评估骨髓瘤患者治疗后的疗效。在HUHN等[26]的研究中，他们通过测定实施不同治疗方案(Pad、PAD、VCD、自体干细胞移植等)后达到不同疗效的患者的外周血中CTC细胞的数量，发现经过治疗后的患者外周血中的CTC细胞数均减少，且减少的程度与治疗后的疗效显著相关，提示外周血CTC细胞可作为多发性骨髓瘤患者对药物治疗反应性的生物标志物。

内部的不和谐、管理的无序，也反映在与周围社区的关系上。李世坤说，以前寺庙里的东西经常被周边的村民拿走，连放生池里的鱼也被村里的小娃娃们钓走。

循环RNA在肿瘤的诊断、治疗监测、预后中具有较广泛的临床应用前景。一项关于肝细胞癌(HCC)患者循环miRNA的荟萃分析表明，miR-21用于诊断HCC的敏感性和特异性分别为86.6%、79.5%，曲线下面积(AUC)为 0.88，显示出循环miRNA在HCC中具有较好的诊断价值。而在转移性乳腺癌中循环miRNA的研究表明，经过紫杉类药物治疗后的患者血清miR-155可降低到正常水平[17]，显示了miRNA在治疗监测中的潜能。

异常miRNAs也被证明参与MM的发病及耐药机制。QIN等[28]的研究显示，miR-137可强烈抑制MM细胞中AURKA和p-ATM/Chk2的表达，并增加了p53和p21的表达。在体外，miR-137在MM细胞系中的过表达可增强其对硼替佐米和表柔比星的敏感度，而且miR-137的过表达可以通过影响细胞凋亡和DNA损伤途径来降低耐药性。或许在进一步研究的基础上，未来可通过检测外周血中的循环miRNAs来监测患者对药物的敏感性。

2.3 预后评估 临床上多采用血红蛋白、M蛋白、尿轻链、血清钙、清蛋白、β2微球蛋白等指标进行MM的预后分期，但这些指标特异性均不高，因此寻找一种与患者预后评估密切相关的标志物显得十分必要。

KUBICZKOVA等[29]通过微阵列对血清微小RNA进行全面分析研究，发现在意义未明的单克隆免疫球蛋白血病、新诊断和复发的MM中，较低水平的循环miR-744、let-7e与骨髓瘤患者的总生存期和缓解期相关；低表达miR-744、let-7e的患者1年死亡率分别的41.9%及34.6%，而高表达组的1年死亡率则分别为3.3%和3.9%；而且，低表达miR-744和let-7e的患者的平均缓解时间约为11个月，高表达组的平均缓解时间则为47个月；这些数据均表明循环miR-744及let-7e的表达与多发性骨髓瘤患者的预后有关。

ZHOU等[30]研究发现，59个循环lncRNA与MM患者的总生存期显著相关；并通过多变量分析这59种lncRNA与临床特征的相互关系，发现有4种lncRNAs(RP4-803 J11.2、RP1-43E13.2、RP11-553 L6.5、ZFY-AS1)能够独立预测患者的总生存期，并且其中的lncRNA RP4-803 J11.2和lncRNA RP1-43E13.2已被证明与较短的生存期相关[31]。再利用基于这4种lncRNA的风险模型，将患者分为高风险组及低风险组，结果显示，高风险组与低风险组患者生存期差异具有统计学意义(P<0.05)。这个基于4种循环lncRNA的风险模型能可靠预测MM的生存预后，表明lncRNA可作为MM预后的独立生物标志物。还有研究发现，与健康人相比，MM患者的循环lncRNA MALAT1过表达[32-33]，还发现治疗后MALAT1降低较多的患者与MALAT1降低较少的患者相比，其无进展生存期更长，提示治疗后循环lncRNA的变化幅度可用于MM的预后评估[33]。

物种均匀度指数用于测量个体物种的均匀分布，反映物种的分布结构。比较各样地的Pielou均匀度指数，结果如表5所示。可以看出，与杉木纯林相比，杉木+枫香和杉木+桤木在灌木层和混合层的物种丰富度都高于杉木纯林，而草本层的物种丰富度略低；层间层的物种丰富度高达0.954，分别为杉木+枫香和杉木+桤木；灌木层最大值为杉木+枫香（0.870）。综合来看，草本层的均匀度较低，灌木层物种分布相对比较均匀。结果表明，与杉木纯林相比，灌木层和层间层的均匀度指数比混交林略高，但差异不显著。

此外，HUHN等[26]通过纵向定量分析使用新型药物治疗、自体干细胞移植治疗后MM患者的骨髓恶性浆细胞及循环肿瘤细胞，发现一定阶段CTC的数量与骨髓中肿瘤细胞的数量有显着相关性，并能代替传统的微小残留病灶的检测。这意味着CTC也可用于MM患者的预后评估，但仍需进一步研究其与治疗后长期无病生存率(PFS)的关系[26]。

3 展 望

液体活检具有良好的临床应用前景，但目前仍未广泛应用于临床中，尤其是多在发性骨髓瘤的临床检测中。影响液体活检开展仍存在几个最大的影响因素，如临床数据的积累及共识、检测数据的可靠性以及检测费用，还需要更多的研究来明确循环CTC、ctDNA、miRNA、外泌体等与疾病诊断、预后的相关性，及开发更经济实用、方便快捷的检测技术。随着科技及研究的进展，液体活检将凭借其自身优势广泛的运用于临床实践中。

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