2016年美国癌症学会的统计数据显示，肺癌在男性和女性患者中的平均病死率已分别达到27%和26%，位居恶性肿瘤病死率之首[1]。在我国，肺癌也严重威胁着人群的健康与生命质量。《2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析》显示，肺癌每年新发病例约73.3万，死亡病例达59.1万[2]。环境是诱发肺癌的一个重要危险因素，尤其是吸烟[3]，但即使在相似的环境因素和生活方式下，不同个体和不同种族之间肺癌的发病风险仍有显著差异，提示个体的遗传易感性也发挥着非常重要的作用。

单核苷酸多态性(SNPs)是人类基因组中最常见的遗传变异，全基因组关联研究(GWAS)已经发现了大量与肺癌有关的SNPs位点。这些SNPs大多位于具有重要调节功能的基因上，可以通过控制香烟致癌物的代谢和解毒、DNA加合物的修复、致癌物诱导的突变、调节免疫系统和细胞应激等来影响肺癌的发生和发展。不同种族的GWAS研究已经发现了大量与肺癌易感性有关的SNPs位点，见表1。除了GWAS，近几年来基于功能通路的Meta分析、非编码基因的SNPs研究也为肺癌相关的SNPs做出了进一步的补充，成为肺癌遗传易感性研究的新方向。

1 与肺癌易感性相关SNPs的GWAS

2008年4月，3篇GWAS相关的文献几乎同时报道了15q25.1处存在肺癌的易感性位点[4-6]，引起了人们的广泛重视。之后，在不同种族、不同吸烟情况的人群中开展的GWAS陆续发现大量肺癌的易感性位点。这些SNPs中，15q24～25、5p15、6p21在包括亚洲人和白种人等多个种族中都被证实与肺癌的发病有关。

1.1 5p 5p15.33处包含两个与肺癌相关的基因，端粒酶逆转录酶(TERT)和唇腭裂跨膜蛋白1样蛋白(CLPTM1L)基因。TERT基因编码人端粒酶反转录酶，负责保持端粒的序列扩增和端粒酶活性。TERT在肿瘤细胞中的表达比正常细胞显著升高，可以不同程度地表达端粒酶，使细胞无限增殖[7]。位于TERT基因的SNPs受到了广泛的关注，其中rs2736100在13个GWAS中被证实与肺癌的易感性相关，该位点位于TERT基因的调节区，突变后对人肺上皮细胞的核蛋白亲和活性降低，促进TERT的转录上调[8]。同时，携带rs2736100碱基C的癌细胞更易发生TP53突变，提示端粒增长可能诱导TP53基因变异，或者是由于增长的端粒和TP53基因突变存在共同作用，增加癌症的易感性。CLPTM1L的功能目前了解较少，CLPTM1L在包括肺组织在内的各种组织中均有表达，该基因由同源基因CLPTM1得名，CLPTM1位于19p，与家族唇腭裂的表型有关，在卵巢癌细胞系中被认为是顺铂耐药的影响因素[9]。

1.2 6p WANG等[10]的GWAS率先发现了分别位于人类白细胞抗原B伴随转录物3(BAT3)和MSH5基因的SNPs位点rs3117582和rs3131379与肺癌的易感性有关，BRODERICK等[11]发现位于TNXB与肺癌发病高度相关的SNP位点rs1150752。这些基因都位于染色体6p21.33区。BAT3和TNXB位于人类主要组织相容性复合物Ⅲ(MHCⅢ)，BAT3主要编码核内蛋白，调控DNA损伤导致的p53乙酰化，是基因毒性应激反应的重要调节因子[12]。TNXB被发现与慢性阻塞性肺病有关[13]。MSH5可在细胞周期中发挥作用，维持基因组稳定和DNA复制的完整性[14]。

脂肪酸代谢紊乱在肺癌的发生发展中起着重要的作用，YIN等[20]发现了脂肪酸代谢基因的28个SNPs与肺癌的发生相关，其中26个SNPs位于19号染色体的CYP4F3基因，CYP4F3编码细胞色素P450超家族酶中的一员，是脂肪酸氧化的主要催化剂。其中rs4646904能够改变CYP4F3基因外显子的剪切效率，突变后提高CYP4F3表达水平，进而增加肺癌的易感性。

表皮生长因子受体(EGFR)是在细胞增殖和凋亡过程中发挥调节作用的跨膜蛋白。SEOW等[21]从GWAS数据库中用携带EGFR突变的亚洲非吸烟女性做肺腺癌的病例对照研究，发现了两个新的与肺腺癌有关的位点：位于BPTF基因的rs7216064和位于BTNL2基因的rs3817963。WANG等[22]同样对亚洲非吸烟女性肺癌的GWAS做Meta分析，发现了3个与肺癌相关的位点：染色体6p21.1的rs7741164、9p21.3的rs72658409和12q13.13的rs11610143。亚洲非吸烟女性的肺癌易感性位点大多不同于欧洲吸烟人群，说明肺癌的遗传易感性和的发病机制受不同种群和吸烟状态的影响。

采用调查点位土壤样品数据，借助反距离权重插值（IDW）法进行空间插值，并对插值结果进行土壤Cd风险等级评价，结果显示珠三角地区土壤Cd有风险区域集中分布在北江流域两岸，包括肇庆东南部、佛山中北部、中山市、广州市南端及珠海市东北部（图4）。

 

表1 GWAS中与肺癌易感性有关的SNPs位点

  

染色体人种组织学分类SNPsSNPs所在基因 1p36.32亚洲人肺癌rs9439519AJAP1-NPHP41q23.2高加索人肺癌rs2808630CRP2p13.3高加索人肺癌rs4254535GKN2-GKN13p24.1高加索人肺癌rs1530057RBMS33q26.32高加索人肺癌rs1201296,rs9840545TBL1XR13q28高加索人,亚洲人肺癌rs7626795,rs10937405,rs4488809,rs9816619,rs4600802,rs13314271IL1RAP,TP633q29亚洲人非小细胞肺癌rs2131877,rs10433328,rs952481,rs4677657C3orf214p15.31高加索人肺癌rs10516367KCNIP44q31高加索人肺癌rs2202507,rs11099666GYPA,ARHGAP105p15.2高加索人肺癌rs13666255p15.33高加索人,亚洲人肺癌rs4975616,rs401681,rs31489,rs4635969,rs2736100,rs402710,rs4488809,rs2853677,rs465498TERT,CLPTM1L5q31.1亚洲人肺癌rs247008IL3-CSF2-P4HA25q32亚洲人肺癌rs2895680PPP2R2B-STK32A-DPYSL36q21.3亚洲人肺癌rs3817963BTNL26p21.31亚洲人肺腺癌DQA1*03,DQA1*01HLA-DQA16p21.32亚洲人肺癌rs2395185HLA-DRA6p21.33～6p22.1高加索人,亚洲人肺癌rs3117582,rs1150752,rs3131379,rs4324798,rs9295740,rs558702,rs9262143,rs1270942,rs2187668,rs7750641,rs389884,rs2256543,rs1235162,rs8321,rs13194504,rs3749971BAT3,TNXB,MSH5,TRNAF-GAA,TRNAA-AGC,OR12D3,TRNAL-UAA,TRNAA-UGC6q22.2亚洲人肺癌rs9387478DCBLD1-ROS18q13.3高加索人肺癌rs1481847MSC10p14亚洲人肺癌rs1663689GATA310q21.1高加索人肺癌rs7910260-10q23.31高加索人肺癌rs1926203ACTA210q25.2亚洲人肺癌rs7086803VTI1A10q26.11高加索人肺癌rs855974EMX212q12高加索人肺癌rs11183940-12q23.1亚洲人肺鳞癌rs12296850SLC17A8-NR1H4,SCYL2,GAS2L313q12.12亚洲人肺癌rs753955MIPEP-TNFRSF19

 

续表1 GWAS中与肺癌易感性有关的SNPs位点

  

染色体人种组织学分类SNPsSNPs所在基因 13q13.1高加索人肺癌rs11571833,rs56084662BRCA2-K3326X,FRY13q31.3高加索人肺癌rs2352028GPC514q13.1高加索人肺癌rs1955504AKAP615q15.2高加索人肺癌rs748404,rs504417,rs11853991,rs12050604,rs2277532 UBR1,TGM5,TP53BP115q25.1高加索人,亚洲人肺癌rs1051730,rs8034191,rs931794,rs12914385,rs938682,rs8042374,rs16969968,rs2036534,rs6495309,rs1394371,rs4887053,rs6495314,rs1996371,rs11638372,rs4887077,rs12594247,rs7163730,rs4461039,rs578776,rs13180,rs667282,rs12910984PSMA4,CHRNA3,CHRNA4,CHRNA5,HYKK(LOC123688①),IREB217q24.3亚洲人肺癌rs7216064BPTF18q22.3高加索人肺癌rs12956651CBLN218p11.22亚洲人肺癌rs11080466,rs11663246FAM38B,APCDD1,NAPG19q13.41高加索人肺癌rs7259688-20p12.1高加索人肺癌rs6080100MACROD220q13.2亚洲人肺癌rs4809957CYP24A120q13.2高加索人肺癌rs6069045(rs7353629②)DOK522q12.1高加索人肺鳞癌rs17879961CHEK2-I157T22q12.2亚洲人肺癌rs753955,rs17728461,rs36600MIPEP-TNFRSF19,MTMR3-HORMAD2-LIF

注：①之前的基因名称；②之前的rs号；-表示无此项

2 基于通路和功能对GWAS数据的Meta分析

超过90%的疾病相关SNPs位于非编码区，大多数非编码基因的突变集中在脱氧核糖核酸酶Ⅰ(DNaseⅠ)标记的DNA延伸区，干扰转录因子的结合，或者改变等位基因染色质状态，一小部分突变在3′非编码区(3′-UTR)，干扰微小RNA(miRNA)的结合或者产生新的miRNA结合位点[23]。在非编码RNA中，miRNA和长链非编码RNA(lncRNA)是最被广泛关注的两类。

加强县乡人大工作和建设是坚持和完善人民代表大会制度、加强基层国家政权建设的可靠保证。在中国特色社会主义进入新时代这一新的历史条件下，县乡人大只有与时俱进、创新发展，才能为社会主义民主法治建设作出新的更大贡献。

1.3 15q 染色体15q24～25.1区含有6个编码基因，包括PSMA4、CHRNA3、CHRNA4和CHRNA5、HYKK、IREB2。15q处的多态性位点与肺癌的易感性已在多种人群中被验证[11,15-16]。AMOS等[5]最先发现了染色体15q25中rs1051730和rs8034191与肺癌发病相关。THORGEIRSSON等[6]的GWAS发现该位点的变异与吸烟行为有关，变异后提高人体对香烟依赖性。关于15q处的SNPs对肺癌的影响机制是否存在除香烟依赖之外的其他途径，目前仍然存在争议。WU等[17]以基于中国人群的大型GWAS发现了位于15q25的4个SNPs能改变人群肺癌的易感性，这些SNPs在吸烟和非吸烟人群、男性和女性人群中对肺癌易感性的影响保持一致。CHRNA3、CHRNA 4 和CHRNA 5负责在神经组织或其他组织中编码烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)，烟碱受体可影响细胞的增殖和凋亡，并改变人体对尼古丁的依赖性。PSMA4编码蛋白酶，并参与蛋白质的降解。IREB2参与铁代谢，可能对氧化损伤有影响。

3 非编码RNA的SNPs与肺癌的易感性

mRNA的剪切与mRNA的正常表达密切相关，一旦剪切紊乱，可能会产生功能域改变的异常蛋白，促进癌症的发生。PAN等[18]从已发表的8篇GWAS中调查与mRNA剪切相关基因的SNPs，发现位于染色体20q13.33 PRPF6基因的6个SNPs与肺癌相关。危险性等位基因使PRPF6 mRNA表达升高，造成致癌亚基ZAK激酶的异常剪切，在健康肺组织中诱发肺癌的发生。另外，SHEN等[19]在中国人群中也发现了与mRNA剪切相关基因SRSF7,PTBP2和HNRNPQ的SNPs与非小细胞肺癌的发生有关。

3.1 miRNA的SNPs与肺癌易感性 miRNA是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子，成熟的miRNA首先结合在靶mRNA3′非编码区(3′UTR)，下调mRNA或抑制mRNA的翻译，miRNA至少调节30%的蛋白编码基因的表达，影响肿瘤的发生、增殖、凋亡和转移等生物进程[24]。

1.4 GWAS的发展现状 目前已发现的易感性SNPs位点并不能完全解释肺癌的家族遗传，近年来欧洲人群的大样本GWAS很难再发现新的易感性位点，说明以目前的检测水平，欧洲人群中很难再发现频率高并能提高至少20%肺癌发病风险的单核苷酸突变。另外，肺癌的遗传基础可能包括多种变异类型，例如遗传结构变异，如拷贝数变异、小片段的缺失或插入等。通过更全面的SNPs位点研究来发现罕见变异，评估结构性变异，进行多种群平行试验，都是未来GWAS的发展方向。

3.2 lncRNA的SNPs与肺癌易感性 长链非编码RNA(lncRNA)是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA分子，在不同水平上参加基因表达的调节，包括染色体修饰、转录、转录后加工等过程[29]。CARLo-5 [30]、CCAT2 [31]、SOX2OT [32]、LUADT1 [33]、LOC146880和ENST00000439577[34]被认为是致癌lncRNA，在非小细胞肺癌中高表达，而MEG3[35]和TUG1 [36]被认为是抑癌lncRNA，在非小细胞肺癌中低表达。随着高通量技术的发展，越来越多与肺癌诊断和预后相关的lncRNA相继被检测出来[37-38]。FENG等[39]发现大量位于lncRNA启动子区的异常甲基化能够影响lncRNA的表达，进而影响非小细胞肺癌的发生。

miRNA序列功能性的SNPs与肺癌的发病风险和生存有关，发生在miRNA序列的SNPs影响成熟miRNA的形成和结合活性。miRNA-146a[25]、miRNA-196a2[26]的SNPs相继被证实与肺癌有关。CHEN等[27]的Meta分析从15个研究中发现miRNA的27个SNPs与肺癌的易感性和患者生存有关。例如，miRNA-196a2 rs11614913突变后增加肺癌发病风险。随后，REN等[28]的Meta分析提出miR-146a rs2910164的单核苷酸多态性与肺癌的发生有关。

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Evaluation of micro environment and comfort of civil aviation cabin in China

那些警察逐个店铺的走，逐人问，警察走后，那些开店的中国人就聚在一起议论说，就在昨天晚上，有家金首饰店被抢劫了，嫌犯中还有一个女孩。江大亮心里一惊，不用说，那个女孩肯定是吉平平。

lncRNA的单核苷酸多态性在多种癌症的发生、发展中起着重要的作用[40]，不断有证据显示，lncRNA的SNP与癌症的发生和化疗反应有关。YUAN等[41]通过基于欧洲人群的8篇GWAS来验证常染色体中15 531个lncRNAs的690 564个SNPs与肺癌的关系，发现了位于染色体1p31.1的lncRNA NEXN-AS1中一个SNP位点rs114020893，该位点突变后能够改变lncRNA NEXN-AS1的二级结构和自身稳定性，进而影响肺癌包括肺腺癌和肺鳞癌的易感性。ZNRD1已被证实参与多种癌症的形成与发展[42]，具有抑癌作用，ZNRD1-AS1是位于ZNRD1上游的一个LncRNA，可下调ZNRD1的表达。LI等[43]的研究首先发现，相对于癌旁组织，癌组织中的ZNRD1-AS1表达上调，ZNRD1下调，在ZNRD1-AS1基因编码区寻找SNP位点，发现rs9261204和rs3757328均能显著增加肺癌的易感性。GONG等[44]发现HOTTIP、H19和CCAT2中存在与肺癌发病风险显著相关的SNPs，并且MALAT1、H19、CCAT2、HOTAIR和ANRIL的SNPs与肺癌患者以铂为基础的化疗反应有关。HU等[45]发现位于8q24的lncRNA CASC8 rs10505477在男性中突变后能够降低肺癌的发病风险，并减少肺腺癌的发生。

4 展 望

癌症是正常组织祖细胞和干细胞恶性增殖的结果，其发病机制复杂，诱发因子也非常多。目前关于环境因素、遗传因素、随机因素在影响癌症的发生过程中发挥的作用仍然存在较大的争议[46-47]。随着GWAS的发展，研究者不仅仅关注染色体上基因多态性位点的发掘，而且越来越注重对不同人群肺癌特征的深入研究，如肺癌的各种病理组织类型、人群的吸烟状态、不同种族等，使肺癌的GWAS越来越丰富和深入。单一GWAS其样本量往往较小，将多项GWAS数据合并进行Meta分析，不仅增加初筛的样本量，提高验证的准确性，往往也能发现单一研究所不能发现的位点。此外，通过寻找在肺癌中异常表达的非编码RNA，发现与肺癌发生、转移、诊断和预后密切相关SNPs，有望在今后的诊疗中作为潜在的靶点。

由于肺癌患者5年生存率较低，因此，早期诊断是提高肺癌患者生存率的关键。目前的研究逐渐倾向于先通过GWAS找出遗传学上的重要标记，再进一步采取系统的生物学方法：以SNP、基因、通路为基础的关联研究，来正确地识别与癌症进展相关的候选基因与通路，两者联合的数据在识别候选基因及其功能上远比单独的数据集的分析更有意义。

参考文献

[1]SIEGEL R L,MILLER K D,JEMAL A.Cancer statistics,2016[J].CA Cancer J Clin,2016,66(1):7-30.

[2]陈万青，郑荣寿，张思维，等．2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[J]．中国肿瘤，2017，26(1)：1-7．

[3]VAZ M,HWANG S Y,KAGIAMPAKIS I,et al.Chronic cigarette Smoke-Induced epigenomic changes precede sensitization of bronchial epithelial cells to Single-Step transformation by KRAS mutations[J].Cancer Cell,2017,32(3):360-376.

[4]HUNG R J,MCKAY J D,GABORIEAU V A,et al.A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25[J].Nature,2008,452(7187):633-637.

[5]AMOS C I,WU XIFENG,BRODERICK P,et al.Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1[J].Nat Genet,2008,40(5):616-622.

[6]THORGEIRSSON T E,GELLER F,SULEM P,et al.A variant associated with nicotine dependence,lung cancer and peripheral arterial disease[J].Nature,2008,452(7187):638-642.

[7]FERNANDEZ-GARCIA I，ORTIZ-DE-SOLORZANO C,MONTUENGA L M.telomeres and telomerase in lung cancer[J].J Thorac Oncol,2008,3(10):1085-1088.

[8]WEI R R,DEVILBISS F T,LIU W Q.Genetic polymorphism,telomere biology and Non-Small lung cancer risk[J].J Gene,2015,42(10):549-561.

[9]YAMAMOTO K,OKAMOTO A,ISONISHI S,et al.A novel gene,CRR9,which was up-regulated in CDDP-resistant ovarian tumor cell line,was associated with apoptosis[J].Biochem Biophys Res Commun,2001,280(4):1148-1154.

[10]WANG Y F,BRODERICK P,WEBB E,et al.Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk[J].Nat Genet,2008,40(12):1407-1409.

[11]BRODERICK P,WANG Y F,VIJAYAKRISHNAN J,et al.Deciphering the impact of common genetic variation on lung cancer risk:a genome-wide association study[J].Cancer Res,2009,69(16):6633-6641.

[12]SASAKI T,GAN E C,WAKEHAM A,et al.HLA-B-associated transcript 3 (Bat3)/Scythe is essential for p300-mediated acetylation of p53[J].Genes Dev,2007,21(7):848-861.

[13]ARTIGAS M S,WAIN L V,SHRINE N,et al.Targeted sequencing of lung function loci in chronic obstructive pulmonary disease cases and controls[J].PLoS One,2017,12(1):e0170222.

[14]STOJIC L,BRUN R,JIRICNY J.Mismatch repair and DNA damage signalling[J].DNA Repair (Amst),2004,3(8/9):1091-1101.

[15]ZANETTI K A,WANG Z M,ALDRICH M,et al.Genome-wide association study confirms lung cancer susceptibility loci on chromosomes 5p15 and 15q25 in an African-American population[J].Lung Cancer,2016,98(1):33-42.

[16]CHENG Y,WANG C,ZHU M,et al.Targeted sequencing of chromosome 15q25 identified novel variants associated with risk of lung cancer and smoking behavior in Chinese[J].Carcinogenesis,2017,38(5):552-558.

[17]WU C,HU Z B,YU D K,et al.Genetic variants on chromosome 15q25 associated with lung cancer risk in Chinese populations[J].Cancer Res,2009,69(12):5065-5072.

[18]PAN Y C,LIU H L,WANG Y R,et al.Associations between genetic variants in mRNA splicing-related genes and risk of lung cancer:a pathway-based analysis from published GWASs[J].Sci Rep,2017,7(1):44634.

[19]SHEN W,YIN R,WANG C,et al.Polymorphisms in alternative splicing associated genes are associated with lung cancer risk in a Chinese population[J].Lung Cancer,2015,89(3):238-242.

[20]YIN J Y,LIU H L,LIU Z S,et al.Pathway-analysis of published genome-wide association studies of lung cancer:A potential role for the CYP4F3 locus[J].Mol Carcinog,2017,56(6):1663-1672.

[21]SEOW W J,MATSUO K,HSIUNG C A,et al.Association between GWAS-identified lung adenocarcinoma susceptibility loci and EGFR mutations in never-smoking Asian women,and comparison with findings from Western populations[J].Hum Mol Genet,2017,26(2):454-465.

[22]WANG Z M,SEOW W J,SHIRAISHI K,et al.Meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple lung cancer susceptibility loci in never-smoking Asian women[J].Hum Mol Genet,2016,25(3):620-629.

[23]HRDLICKOVA B,DE ALMEIDA R C,BOREK Z,et al.Genetic variation in the non-coding genome:Involvement of micro-RNAs and long non-coding RNAs in disease[J].Bio Dis,2014,1842(10):1910-1922.

[24]LEWIS B P,BURGE C B,BARTEL D P.Conserved seed pairing,often flanked by adenosines,indicates that thousands of human genes are microRNA targets[J].Cell,2005,120(1):15-20.

[25]WANG Z X,CAO Y,JIANG C P,et al.Lack of association of two common polymorphisms rs2910164 and rs11614913 with susceptibility to hepatocellular carcinoma:a meta-analysis[J].PLoS One,2012,7(6):e40039.

[26]GUO J,JIN M J,ZHANG M W,et al.A genetic variant in miR-196a2 increased digestive system cancer risks:a meta-analysis of 15 case-control studies[J].PLoS One,2012,7(1):e30585.

[27]CHEN Z W,XU L,YE X Y,et al.Polymorphisms of microRNA sequences or binding sites and lung cancer:a Meta-Analysis and systematic review[J].PLoS One,2013,8(4):e61008.

[28]REN Y G,ZHOU X M,CUI Z G,et al.Effects of common polymorphisms in miR-146a and miR-196a2 on lung cancer susceptibility:a meta-analysis[J].J Thorac Dis,2016,8(6):1297-1305.

[29]RICCIUTI B,MENCARONI C,PAGLIALUNGA L,et al.Long noncoding RNAs:new insights into non-small cell lung cancer biology,diagnosis and therapy[J].Med Oncol,2016,33(2):18.

[30]LUO J,TANG L,ZHANG J,et al.Long non-coding RNA CARLo-5 is a negative prognostic factor and exhibits tumor pro-oncogenic activity in non-small cell lung cancer[J].Tumour Biol,2014,35(11):11541-11549.

[31]QIU M T,XU Y T,YANG X,et al.CCAT2 is a lung adenocarcinoma-specific long non-coding RNA and promotes invasion of non-small cell lung cancer[J].Tumour Biol,2014,35(6):5375-5380.

[32]HOU Z B,ZHAO W,ZHOU J,et al.A long noncoding RNA Sox2ot regulates lung cancer cell proliferation and is a prognostic indicator of poor survival[J].Int J Biochem Cell Biol,2014,53(8):380-388.

[33]QIU M,XU Y,WANG J,et al.A novel lncRNA,LUADT1,promotes lung adenocarcinoma proliferation via the epigenetic suppression of p27[J].Cell Death Dis,2015,6(8):1858.

[34]FENG N N,CHING T,WANG Y,et al.Analysis of microarray data on gene expression and methylation to identify long non-coding RNAs in non-small cell lung cancer[J].Sci Rep,2016,6(1):37233.

[35]LU K H,LI W,LIU X H,et al.Long non-coding RNA MEG3 inhibits NSCLC cells proliferation and induces apoptosis by affecting p53 expression[J].BMC Cancer,2013,13(1):461.

[36]ZHANG E B,YIN D D,SUN M,et al.P53-regulated long non-coding RNA TUG1 affects cell proliferation in human non-small cell lung cancer,partly through epigenetically regulating HOXB7 expression[J].Cell Death Dis,2014,5(5):1243.

[37]WANG P,LU S H,MAO H L,et al.Identification of biomarkers for the detection of early stage lung adenocarcinoma by microarray profiling of long noncoding RNAs[J].Lung Cancer,2015,88(2):147-153.

[38]CHENG Z L,BAI Y N,WANG P,et al.Identification of long noncoding RNAs for the detection of early stage lung squamous cell carcinoma by microarray analysis[J].Oncotarget,2017,8(8):13329-13337.

[39]FENG N N,WANG Y,ZHENG M,et al.Genome-wide analysis of DNA methylation and their associations with long noncoding RNA/mRNA expression in non-small-cell lung cancer[J].Epigenomics,2017,9(2):137-153.

[40]LV Z,XU Q,YUAN Y.A systematic review and meta-analysis of the association between long non-coding RNA polymorphisms and cancer risk[J].Mutat Res,2017,771(1):1-14.

[41]YUAN H,LIU H L,LIU Z S,et al.A novel genetic variant in long non-coding RNA gene NEXN-AS1 is associated with risk of lung cancer[J].Sci Rep,2016,6(1):34234.

[42]GUO L W,WEN J,HAN J,et al.Expression quantitative trait loci in long non-coding RNA ZNRD1-AS1 influence cervical cancer development[J].Am J Cancer Res,2015,5(7):2301-2307.

[43]LI D,SONG L,WEN Z M,et al.Strong evidence for LncRNA ZNRD1-AS1,and its functional Cis-eQTL locus contributing more to the susceptibility of lung cancer[J].Oncotarget,2016,7(24):35813-35817.

[44]GONG W J,YIN J Y,LI X P,et al.Association of well-characterized lung cancer lncRNA polymorphisms with lung cancer susceptibility and platinum-based chemotherapy response[J].Tumour Biol,2016,37(6):8349-8358.

[45]HU L,CHEN S H,LV Q L,et al.Clinical significance of long Non-Coding RNA CASC8 rs10505477 polymorphism in lung cancer susceptibility,Platinum-Based chemotherapy response,and toxicity[J].Int J Environ Res Public Health,2016,13(6):545.

[46]TOMASETTI C,LI L,VOGELSTEIN B.Stem cell divisions,somatic mutations,cancer etiology,and cancer prevention[J].Science,2017,355(6331):1330-1334.

[47]WU S,POWERS S,ZHU W,et al.Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development[J].Nature,2016,529(7584):43-47.