众所周知，喹啉是一类非常有药用价值的稠合含氮杂环化合物,最重要的药理性质是其抗疟活性[1-3]．特别是4-位氨基化的喹啉衍生物,例如氯喹[4]、伯氨喹[5]和扑疟喹[6],它们都是很好的药物,在临床上用来治疗疟疾．除此之外,很多喹啉衍生物还具有其他生物和药理活性,例如抗菌活性[7]、抗癌活性[8]和抗真菌活性[9]．所以喹啉骨架的构筑一直是有机合成和药物化学研究的热点．

首先，教师发展场域，建基于对教学活动的实践特征的认识。教学是情境中的、群体与个体交织的、反思性的实践活动。我们可以通过创设发展场域，联结宏观社会与微观个体，通过研究“中间”（场域）把握“两头”（教师群体和教师个人）。

斯克洛夫喹啉合成法[10]是构筑喹啉经典的方法,一般以苯胺和甘油为原料,但反应条件比较苛刻,需要使用硫酸作为催化剂,而且反应温度较高．我们最近采用活性的苯胺类化合物,与α,β不饱和酮的加成、环化缩合和脱水的串联反应,可以反应温和、高产率地构筑喹啉杂环骨架[11-14]．本文以苯甲醛(1)、5-氨基吲哚(2)和1,3-环戊二酮(3)为原料,在乙醇回流条件下,即可以92%的产率获得10-苯基-6,7,8,10-四氢化环戊基并[b]吡咯并[3,2-f]喹啉-9(3H)-酮(4),反应方程式如右图.

  

1 2 3 4

通过培养其单晶,详细讨论结构中各环的构象及其之间的夹角,为进一步研究中心1,4-二氢吡啶环的构象与活性的关系奠定先行的理论基础．

试验用的试模为四个钢板制作的可拆装重复利用的试模(见图2)，尺寸分别为1.5 m×1.5 m×1.0 m、1.5 m×1.5 m×1.0 m、0.5 m×0.5 m×0.5 m、0.5 m×0.5 m×0.5 m。内壁铺彩条布防止试样与模板粘连以便于拆模，分别模拟拱顶和侧壁注浆。注浆管为φ25自进式中空注浆锚杆，杆体上梅花形布设φ6 mm注浆孔，间距20 cm。注浆泵为厂家提供的气动注浆泵，注浆压力为1 MPa～10 MPa，试验温度为18℃。清洗注浆机用废弃机油和水提前备好放置在试验场地以便及时清洗。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

图1为标题化合物的分子结构透视图及晶胞堆积图.表1为标题化合物分子中非氢原子的坐标及热参数,表2为主要键长值,表3为主要键角值．标题化合物中存在N—H…O分子间氢键,具体的氢键数据见表4.表5为分子内的最小二乘平面．每个化合物分子首先通过N2—H2…O2分子内氢键连接一个DMF分子,再通过分子间氢键N1—H1…O1,连接分子沿着b轴方向形成多聚体,见图1b．

1.2 标题化合物的合成

晶体学数据和衍射强度数据的收集在Bruker APEX-Ⅱ型四圆衍射仪上进行．将0.223 mm×0.189 mm×0.120 mm的浅黄色长方形晶体置于装有单色器的四圆衍射仪上,用Mo Kα(λ=0.071 073 nm)辐射和φ-ω扫描方式收集衍射数据,在2.36°<θ<25.20°范围内共收集3 486个独立衍射点,可观测衍射点2 743个(I>2σ(I)),数据经Lp校正及经验吸收校正．晶体结构由直接法(SHELXS-97程序)解出,经多轮Fourier合成获得全部非氢原子,全部氢原子由理论计算获得.全部非氢原子的坐标及各项异性热参数,采用经全矩阵最小二乘法修正及收敛.最终的偏离因子为R1=0.045 3,R2=0.117 6,差值电子密度的最高峰为197 nm-3,最低峰为-155 nm-3,S=1.031．

1.3 X射线衍射实验与晶体结构分析

在50 mL的圆底烧瓶中加入1.0 mmol(106 mg)的苯甲醛、1.0 mmol(132 mg)的5-氨基吲哚、1.0 mmol(98 mg)的1,3-环戊二酮和10 mL的乙醇,在80 ℃回流条件下搅拌反应7 h．反应结束后,冷却到析出大量固体．减压过滤即得产物,产率92%．通过DMF-乙醇-水混合溶剂重结晶,可以获得单晶,用于X射线衍射分析．实验测得，mp：295～297 ℃.1HNMR(DMSO-d6,400 MHz) δH:2.17～2.28(m,2H,CH2),2.61～2.68(m,2H,CH2),5.23(s,1H,CH),6.20(s,1H,ArH),6.85(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),6.99～7.03(m,1H,ArH),7.11～7.20(m,5H,ArH),7.23(d,J=8.5 Hz,1H,ArH),9.94(s,1H,NH),11.00(s,1H,NH).IR(KBr) ν:3 356,3 244,3 198,3 132,3 101,3 070,2 926,1 651,1 622,1 543,1 481,1 417,1 379,1 349,1 269,1 246,1 218,1 153,1 100,1 072,793,749,727,703 cm-1.HRMS(ESI) m/z:C20H17N2O [M-DMF+H]+,计算值，301.134 1；实验值，301.135 0.

通过X射线单晶衍射分析确定产物的结构，表明晶体属于三斜晶系,空间群P-1,a=1.003 7(3) nm,b=1.071 3(3) nm,c=1.145 1(3) nm,α=111.068(3)°,β=97.513(4)° ,γ=114.528(3)°,Mr=373.44,V=0.986 9(5) nm3,Dc=1.257 g/cm3,Z=2,μ(Mo Kα)=0.082 mm-1,F(000)=396.

2 结果与讨论

  

图1 标题化合物的晶体结构图(a)及晶胞堆积图(b)Fig.1 Crystal structure (a) and packing arrangement in a unit cell (b) of the title compound

核磁共振氢谱以TMS为内标,DMSO-d6为溶剂,采用Bruker AVANCE DPX-400型核磁共振仪测定;红外光谱用KBr压片,在TENSOR 27型红外光谱仪上测定;HRMS数据是通过Bruker-micro-TOF-Q-MS分析仪测定;熔点测定均使用XT-5型数字熔点仪(温度计未校正);TLC检测采用上海安亭ZF-2三用紫外仪;苯甲醛,5-氨基吲哚和1,3-环戊二酮均为百灵威公司出售的分析纯试剂．

共享经济的出现无疑给电商行业的发展推了一把力。近一年，电商行业销售量虽然依旧在增长，但同比往年，增速减缓，各行各业都在电商这块领域里瓜分市场，都在寻求突破新领域，谋求新发展。大量创业者涌入“共享经济”这块风水宝地，加之政府部门的支持，推动了新一波的经济浪潮，这无疑也推动了电子商务的发展。

X衍射分析表明,在分子中存在4个平面,其中吡啶环(平面Ⅰ)采用半椅式构象,其原子C1，C5，C7，C14，N2在共平面上,原子C6偏离该平面0.019 6(2) nm．尽管与其相邻的五元环(平面Ⅱ,C1～C5)中存在2个sp3杂化的碳原子,但它是共平面结构,与中心的吡啶环几乎平行,形成的二面角为6.4(2)°．吲哚环也是个平面结构(平面Ⅲ,C7～C14，N1),原子的平均偏差为0.001 2(1) nm,与中心吡啶环的夹角为5.7(1)°,说明这2个平面也接近平行．分子中的苯环(平面Ⅳ,C15～C20)与吡啶环接近垂直,形成的二面角为89.5(1)°．

 

表1 原子坐标和热参数Tab.1 Atomic coordinates and equivalent isotropic displacement parameters

  

原子xyz Ueq/10-5nm2原子xyz Ueq/10-5nm2N10.2941(2)0.7285(2)0.4478(2)51(1)C110.3486(2)0.6355(2)0.3804(2)45(1)N20.4584(2)0.2951(2)0.2018(2)47(1)C120.4391(2)0.6525(2)0.2997(2)56(1)N30.8760(6)0.5803(7)0.1075(6)68(2)C130.4732(2)0.5382(2)0.2423(2)54(1)N3'0.8797(5)0.5240(5)0.1269(5)79(1)C140.4187(2)0.4081(2)0.2651(2)41(1)O10.2973(1)-0.0114(1)0.4193(1)52(1)C150.0947(2)0.1471(2)0.3115(2)38(1)O20.6656(14)0.3435(14)0.0455(14)106(4)C160.0201(2)0.1098(2)0.1837(2)59(1)O2'0.6291(8)0.3482(9)0.0233(8)80(2)C17-0.1383(2)0.0089(3)0.1244(2)72(1)C10.4293(2)0.1815(2)0.2353(2)40(1)C18-0.2243(2)-0.0546(2)0.1922(2)66(1)C20.4844(2)0.0688(2)0.1849(2)50(1)C19-0.1530(2)-0.0159(2)0.3198(2)65(1)C30.4347(2)-0.0264(2)0.2592(2)47(1)C200.0053(2)0.0842(2)0.3789(2)51(1)C40.3509(2)0.0372(2)0.3433(2)40(1)C210.7444(11)0.4551(10)0.0313(15)76(3)C50.3484(2)0.1578(2)0.3191(2)37(1)C21'0.7399(7)0.4729(9)0.0540(13)90(3)C60.2707(2)0.2494(2)0.3734(2)36(1)C220.9684(10)0.7006(7)0.0801(11)115(3)C70.3313(2)0.3899(2)0.3483(2)37(1)C22'0.9984(7)0.6780(6)0.1709(9)132(3)C80.2951(2)0.5072(2)0.4069(2)40(1)C230.9312(15)0.6007(17)0.2366(8)177(5)C90.2071(2)0.5280(2)0.4924(2)48(1)C23'0.9182(9)0.4356(9)0.1763(7)141(3)C100.2097(2)0.6625(2)0.5137(2)53(1)

 

表2 主要键长

 

Tab.2 Selected bond lengths

  

共价键键长/nm共价键键长/nm共价键键长/nm共价键键长/nm共价键键长/nmN2—C11.336(2)C5—C11.361(2)C10—C91.361(2)C8—C111.413(2)C4—C31.521(2)N2—C141.413(2)C5—C41.425(2)C16—C171.386(3)C8—C71.413(2)C15—C161.381(2)N2—H20.893(15)O1—C41.239(2)C19—C181.366(3)C8—C91.422(2)C15—C201.381(2)C6—C51.510(2)C14—C131.405(2)C18—C171.371(3)C7—C141.387(2)O2'—C21'1.213(3)C6—C71.522(2)C13—C121.370(3)O2—C211.213(3)C20—C191.384(3)C21'—N3'1.302(3)C6—C151.527(2)C11—C121.384(3)C21—N31.300(3)N3'—C23'1.414(3)N1—C101.357(2)C2—C11.494(2)N3—C231.411(3)N3'—C22'1.416(3)N1—C111.377(2)C2—C31.525(2)N3—C221.412(3)N1—H10.906(16)

 

表3 主要键角值

 

Tab.3 Selected bond angles

  

键键角值/(°)键键角值/(°)键键角值/(°)键键角值/(°)C1—N2—C14119.72(14)N2—C1—C5123.59(15)C7—C8—C9133.35(15)C15—C16—C17120.80(18)C1—N2—H2119.8(13)N2—C1—C2122.86(15)C8—C7—C6120.38(14)C18—C19—C20120.11(19)C14—N2—H2119.7(13)C5—C1—C2113.54(14)C1—C5—C4109.19(14)C10—C9—C8106.82(16)C5—C6—C7109.06(12)C16—C15—C20117.73(16)C1—C5—C6122.72(13)C19—C18—C17119.42(18)C5—C6—C15110.11(12)C16—C15—C6120.77(14)C4—C5—C6128.09(14)C18—C17—C16120.5(2)C7—C6—C15112.23(12)C20—C15—C6121.46(14)C7—C14—C13122.31(15)O2—C21—N3131.8(11)C10—N1—C11108.57(14)O1—C4—C5128.08(15)C7—C14—N2120.07(14)C21—N3—C23115.4(9)C10—N1—H1125.0(14)O1—C4—C3123.44(14)C13—C14—N2117.61(15)C21—N3—C22128.9(8)C11—N1—H1126.1(14)C5—C4—C3108.48(14)C12—C13—C14121.11(17)C23—N3—C22115.7(8)C11—C8—C7120.03(15)C13—C12—C11117.85(16)N1—C11—C12130.51(16)O2'—C21'—N3'124.7(8)C11—C8—C9106.61(14)C15—C20—C19121.40(18)N1—C11—C8107.47(16)C21'—N3'—C23'122.5(6)C14—C7—C8116.66(14)N1—C10—C9110.52(16)C12—C11—C8122.02(15)C21'—N3'—C22'120.9(5)C14—C7—C6122.93(14)C4—C3—C2105.75(13)C1—C2—C3102.85(13)C23'—N3'—C22'116.4(5)

 

表4 标题化合物中的氢键数据

 

Tab.4 The data of hydrogen bonds in the title compound

  

D—H…Ad(D—H)/nmd(H…A)/nm∠DHA/(°)d(D…A)/nm对称码N1—H1…O10.0906(16)0.2006(17)174(2)0.2908(2)x,y+1,zN2—H2…O20.0893(15)0.203(2)175.1(18)0.2922(15)

 

表5 最小二乘平面方程和原子偏差

 

Tab.5 The least-squares plane equations and deviations of atoms

  

平面平面方程原子偏差/nmⅠ0.0062x-0.0067y+0.0084z=0.0013C1 C5 C6* C7 C14 N2 0.0015(1)0.0002(1)-0.0196(2)0.0020(2)0.0038(1)-0.0035(1)Ⅱ0.0072x+0.0088y+0.0088z=0.0022C1 C2 C3 C4 C5 0.0025(1)-0.0016(1)0.0003(1)0.0012(1)-0.0024(4)Ⅲ-0.0064x+0.0051y+0.0104z=0.0028C15 C16 C17 C18 C19 C20 -0.0012(1)0.0009(1)0.0002(2)-0.0009(2)0.0006(1)0.0005(1)Ⅳ0.0036x-0.0058y+0.0055z=0.0021C7 C8 C9 C10 C11 C12 0.0006(1)0.0015(1)0.0005(1)-0.0013(1)0.0006(2)0.0014(1)C13 C14 N2 -0.0003(2)-0.0021(1)-0.0009(1)

根据产物的结构,我们认为先是1,3-环戊二酮(3)中的活性亚甲基与苯甲醛发生Knoevenagel缩合反应,形成α,β不饱和酮(5)，接着5-氨基吲哚(2)作为烯胺与5进行Michael加成,形成分子内同时具有氨基与羰基的中间产物6;最终6分子内发生亲核加成并脱水得到目标产物4．具体的可能历程如下:

 

参考文献:

[1] Keri R S,Patil S A.Quinoline:a promising antitubercular target[J].Biomed Pharmacother,2014,68(8):1161.

[2] Weissbuch I,Leiserowitz L.Interplay between malaria,crystalline hemozoin formation,and antimalarial drug action and design[J].Chem Rev,2008,108(11):4899.

[3] Egan T J.Haemozoin formation as a target for the rational design of new antimalarials[J].Drug Design Rev-Online,2004,1(1):93.

[4] Plowe C V.Antimalarial drug resistance in Africa:strategies for monitoring and deterrence[J].Curr Top Microbiol Immunol,2005,295(1):55.

[5] Gordon H H,Dieuaide F R.Treatment of plasmodium vivax malaria of foreign origin:a comparison of various drugs[J].Arch Inter Med,1947,79(4):365.

[6] Myint H Y,Berman J,Walker L,et al.Review:improving the therapeutic index of 8-aminoquinolines by the use of drug combinations:review of the literature and proposal for future investigations[J].Am J Trop Med Hyg,2011,85(6):1010.

[7] Kwak S,Kim M J,Lee S D,et al.Solid-phase synthesis of quinolinone library[J].ACS Comb Sci,2015,17(1):60.

[8] Wei Y B,Li Y X,Song H,et al.Design,synthesis and anticancer activity of oxoaporphine alkaloid derivatives[J].J Enzym Inhib Med Chem,2014,29(5):722.

[9] Lamberth C,Kessabi F M,Beaudegnies R.Synthesis and fungicidal activity of quinolin-6-yloxyacetamides,a novel class of tubulin polymerization inhibitors[J].Bioorg Med Chem,2014,22(15):3922.

[10] Manske R H F.The chemistry of quinolines[J].Chem Rev,1942,30(1):113.

[11] Lu W Q,Zhuang R,Chen D S,et al.An efficient synthesis of polycyclic heterocycles containing pyrazolo[3,4-f]quinoline or benzo[h]indazolo[6,7-b][1,6]naphthyridine under catalyst-free conditions[J].Polycycl Aromat Comp,2014,34(5):606.

[12] Zhang M M,Wang W,Wang X S.Three-component one-pot synthesis of indolo[3,4-a]acridine derivatives with high regioselectivity under catalyst-free conditions[J].J Heterocycl Chem,2014,51(S1):E349.

[13] 王理想,盛洁,王香善.4-(4-溴苯基)-9-(4-氯苯基)2,3,6,7-四氢-6,6-二甲基-4H-环戊并[b]喹啉-1,8-(5H,9H)-二酮的合成和晶体结构[J].徐州师范大学学报(自然科学版),2011,29(4):58.

[14] 陈隆重,王香善,张梅梅.1,2,3,4-四氢化-1-羟基-3-对甲基苯基苯并[f]喹啉-1,2-二羧酸二甲酯的合成与晶体结构[J].江苏师范大学学报(自然科学版),2015,33(3):64.