耐药结核病是当今全球重要的公共卫生问题，直接关系到WHO提出的2035年全球遏制结核病和2050年消除结核病目标的实现。据WHO报道，2013年全球3.5%的初治病例和20.5%的复治病例为耐多药结核病（multi-drug resistant TB, MDRTB），共计48万例，相关死亡人数为21万例[1]。针对结核杆菌耐药性问题的研究一直是结核病领域的重点攻关项目之一，人们对于结核杆菌耐药性的产生机制、界定和防控的认识也在不断提高。

1 耐药结核病的相关概念

耐药结核病是指病原体对抗结核药物产生了耐受性的疾病状态，抗结核药物的出现几乎与耐药结核病相伴而生，随时间推移和新药的应用，病原体耐药性不断提高，导致了结核病的难以控制。根据体外药物敏感性试验（drug sensitivity test, DST）结果，通常可将其分为单耐药（mono resistance, MR）、多耐药（耐2种以上药物但不同时包括异烟肼、利福平）结核病。20世纪80年代，随着短程化疗方法的开展，利福平使用增多，MDR同时耐异烟肼和利福平的结核病也随之出现。2000年以后又出现了广泛耐药（extensively drug-resistance, XDR）结核病，如今又报告了功能性无法治疗结核病，耐药结核病越演越烈。之所以将MDR-TB单独列出，是因为在所有抗结核药物中，异烟肼和利福平是目前最佳核心药物，一旦对它们耐受，就意味着结核病的治疗陷入困境。

近年来，随着结核病疫情的变化，尤其WHO将所有抗结核药物分成5组后，在原有MDR的基础上，又涌现出多种新型耐药结核病。

XDR结核病是指在MDR-TB基础上增加了耐任何氟喹诺酮类药物和二线注射药物的结核病。很显然，其治愈率和存活率比MDR-TB差[2]。

极度耐药结核病是对已知所有的一线、二线药物包括WHO第三组（氟喹诺酮）和部分第五组（利福布汀、氨苯砜、氯法齐明、克拉霉素和氨硫脲）耐受的结核病[3]。目前只有2例报告，并且均死亡，但利奈唑胺（linezolid, LZD）未被检测。该定义尚未被WHO认可[4]。

人们发现，即便经过严格督导和正规治疗，细菌仍会产生耐药性甚至MDR[19]。中空纤维系统模型（一种抗生素药动/药效实验装置）显示，氟喹诺酮与低效价的二线药联合，甚至HRZE这样的四联方案都会迅速产生获得性耐药[20]。有二种解释：第一，药物的杀菌效力及细菌获得性耐药的形成与药物的曲线下面积和峰浓度强烈相关。一旦达不到最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration, MIC），细菌的耐药性便会放大，药物的杀菌作用就会丧失；第二，细菌获得低度耐药之前或感染初期携带大量外排泵（所有细胞都具有的一种位于细胞膜上的蛋白质，能主动排除各种有害物质），这就出现了MDR现象。这些外排泵能保护细菌多轮复制，让细菌最终发生染色体突变，形成高度耐药。实验模型研究发现，在长期的治疗过程中，如果药物浓度始终不足，则会诱导细菌外排泵工作，向着惟一的终点——MDR和基因突变发展[21]。对临床耐药株的研究证实，基因突变与MDR外排泵相伴共存[22]。用中空纤维系统模型对标准短化方案的研究显示，尽管药量不足40%导致了治疗失败，但患者体内并未发现MDR菌株，而一过性单耐药株也随时间推移消失了[23]。这些现象提醒我们，药代动力学的差异可能是获得性耐药的潜在原因。

超广泛耐药结核病是指耐所有二线注射药物，所有WHO第四组药物，乙胺丁醇和吡嗪酰胺的XDR结核病[4]。初步资料显示其治愈率和存活率明显低于XDR结核病，是最严重的耐药结核病类型。

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纵观彭绍升的这篇传记，其中包含着几乎所有清初隐遁遗民都会面临的四重尖锐而激烈的矛盾冲突：“殉节而死”与“不死苟活”、“出应世务”与“栖隐土室”、“与世交接”与“杜门避居”、“受赠馈遗”与“坚却不受”。面对一重重尖锐而复杂的矛盾冲突，该何去何从，这几乎成为易代之际士大夫道德操守的试金石，就在这一次次的冲突、纠结和抉择中，考量着每一位当事者的道德底线，也自然成为衡量士人志节操守的道德准绳和标签。在清初散文史上，以遗民志士为传主的传记散文中，这些道德维度的评判便逐渐形成传记写作中相对固定的“范式”。

经典文献是那些历经时光淘洗，能提供给我们有关具有“深刻意涵和基础性”问题开放性答案的文本，其思想和观点具有丰富性、建设性和普适性。阅读推广为实现推动主流文化和价值观的传承，首先要明晰“经典文献”之所以为“经典”之“道”，才能顺“道”而“导”，才能“导”有其效。

就这些耐药结核病的疗效结果看，耐药种类越多，则疗效越差。如一项405例XDR结核病的meta分析显示，根据DST结果，特广泛耐药结核病的治愈率明显低于单纯的XDR结核病例（19%∶43%）[3]。

2 耐药结核病的诊断

2.3 分型研究 来自旧金山的临床结核菌株基因型研究提示，耐药株基因型相对集中，而敏感株的基因型差别大[13]。这意味着耐药菌株来自近期播散、传播，是原发耐药，而敏感菌则来自潜伏感染的内源性复燃。来自南非的研究对XDR菌株进行分析发现，获得性耐药4种以上的菌株仍具有很强的传播能力，并可以再次感染以往接受过治疗的患者[14]。这些研究颠覆了我们以往的认知。分子流行病学对MDR结核病的聚集发病研究显示，原发耐药可在住院抗结核治疗患者中发生，XDR患者之前几乎都使用过二线药物治疗非结核性疾病[15-16]。

南非的一项计算机辅助临床试验模型显示，尽管100%规律治疗，2个月后仍有0.68%的MDR结核发生，原因是部分患者的利福平或异烟肼代谢率高，等于接受了长疗程单药治疗[24]，这与他们的异物代谢和药物转运蛋白的遗传多态性相关。Meta分析显示，在联合化疗中，快乙酰化者获得性耐药率高于慢乙酰化者[24]。Pasipanodya等[24]对142例患者观察了2年，检测异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的药代动力学与疗效，结果发现：药物间剂量差异达2～7倍时，异烟肼峰浓度相差31倍，吡嗪酰胺相差63倍，利福平相差102倍之多。三种药物的峰浓度和药时曲线下面积浓度预测治疗失败率达91%，治疗3个月后获得性耐药率为0～7%，所有低峰浓度和低药时曲线下面积浓度的治疗者均产生了获得性耐药。同一患者不同病灶部位的细菌耐药性也不相同。

2.1 分离培养 耐药结核病的诊断主要是通过实验室检测进行，分离培养和基因检测是2种最主要的方法。其中分离培养比较传统，适用于所有结核杆菌及其他病原体。但其耗时长，费工费力，操作需要准确的菌量和培养基的药物浓度匹配，其在国内各医院的使用受到易得性、准确性、可重复性、标准化的限制，其结果对指导临床治疗作用有限。

小意你好，我是一个活泼开朗的男生，我感觉我在班里人缘很不好，同学们开生日派对从来没有我的事。也有同学邀请我周末一起玩，可刚好我那个时候又没时间。我也想和他们一起玩，促进关系呀！

以上耐药性的确定都是根据实验室中DST或核酸检测结果而定的，也可以称之为实验室耐药。临床工作中，经常出现一些病例，在没有实验室证实耐药的情况下，表现出极差的疗效甚至治疗失败，称之为难治性结核病，如对核心药物过敏，无法组成有效方案者；严重的肝肾功能障碍无法用药者；疾病发现过晚或菌量过大、病灶过多者；机体一般状况过差，不能承受化疗者；纤维厚壁空洞性肺结核或肾结核、部分骨关节结核、脓肿性淋巴结结核等由于发病部位的特殊性，使得药物无法在病灶中形成有效浓度而发挥杀菌作用者以及罕见的无反应性结核病等。对于这些病例，也可以称之为临床耐药结核病，如果治疗不当，会逐渐演变为耐药结核病，其不良预后和传播性甚至超过实验室耐药结核病。

此外，还有一些特殊的耐药情况。例如，将单耐利福平的结核病定义为亚耐多药结核病（premulti-drug resistant TB, pre-MDR-TB）或耐利福平结核病。这是因为利福平是灭菌剂，其耐药性不易恢复，且耐利福平者往往也意味着另一核心药物异烟肼疗效的降低，几乎等同于MDR；早在1998年，解放军第三〇九医院匡铁吉等[8]研究发现，耐利福平的236株结核杆菌中99.4%为MDR株，而89.0%的耐药株均同时耐利福平。正是由于利福平耐药的重要性，人们才发明了XperttMTB/RIF技术（见后）。将MDR-TB加上耐氟喹诺酮或二线注射药定义为亚广泛耐药（pre-extensively drug resistant TB, pre-XDR-TB）结核病。目前，只有MDR和XDR结核病得到了国际公认[9]，其他耐药结核病的定义尚未得到公认。

4.1 足量的核心药物 上述耐药机制研究结果表明，初始药物剂量不足是耐药结核病产生的根本原因。因此，足量治疗结核病对于预防耐药和提高短程化疗的效果均有十分重要的意义。近期，国内外不断有大剂量异烟肼和利福平等一线抗结核药物临床研究的报道[25]。异烟肼既有很好的早期杀菌活性，又有较长的抗生素后效应，这对于防止耐药性产生十分重要。因此WHO将大剂量异烟肼列为第五组药物治疗MDR，有重要的现实意义。异烟肼是通过NAT2代谢的[26]，而我国75%的患者是快乙酰化者，须要加大异烟肼剂量，至少常规剂量加倍是安全的。利福平可消灭胞内寄生的非生长期结核杆菌，属于灭菌剂；利福喷丁与其疗效相同，通常是间隔用药，其不良反应和肝酶诱导作用小于前者，但对于HIV阳性者可能增加利福平耐药危险[27]。Savic等[28]的研究中，405例肺结核采用极限量利福喷丁1200 mg/d的临床试验证实了该药安全、有效，培养转阴可稳定4月以上，但对于巨大空洞的患者效果仍差。因此应对所有初治和复治患者按照“早期、联合、规律、足量、全程”的原则，制定规范化、个性化的化疗方案，尤其对涂阳患者要用足用好异烟肼、利福平2种核心药物，严格按照体质量（公斤）计算剂量，方能达到快速治疗和预防耐药的目的。迄今为止，它们仍是最有效、最安全的抗结核药物。其他药物如乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星、左氧氟沙星等也须要足量使用，而国内除吡嗪酰胺外，剂量普遍不足，可能是导致耐药结核病疫情上升的主要原因[29]。

3 结核杆菌耐药机制研究

以往对于结核菌耐药发生机制的经典理论来自1970年David[17]采用Luria& Delbrück试验得出的结论，即结核杆菌耐药基因的突变概率极低，且不会平行转移。致病菌通常由基因不同的耐药亚群和敏感亚群共同组成，在接受单药治疗过程中自然筛选出的耐药菌亚群不断复制，当完全替代敏感菌群后，就形成了耐药结核病。这种情景会发生在断续治疗或没有完成治疗方案的病例中。传统观念还认为，不同半衰期的药物组成联合方案时，当短半衰期药物有效浓度不足时，就会诱导细菌选择性耐受并发生基因突变，这也是获得性耐药的原理[18]。而来自临床和实验室的研究对此提出了挑战。

全耐药结核病是指对所有一线、二线药物耐受的结核病，但也未获得WHO认可。近来不断有文献报道，如伊朗报告15例全耐药结核病[5]；印度报告4例，但未检测环丝氨酸[6]；南非报告采用高可信性基因型突变技术鉴定全耐药，但未测定对氨基水杨酸[7]。总之，所有全耐药结核病的报告都显示了极低的治愈率和很高的病死率。Dheda等[2]支持WHO的建议：不使用“全耐药结核病”一词，而是采用“超广泛耐药结核病”一词。

2.2 基因检测 结核杆菌基因突变是其耐药的分子机制，如耐异烟肼的katG和inhA基因，耐利福平的rpoB基因，耐链霉素的rpsL和rrs基因，耐吡嗪酰胺的pncA基因，耐乙胺丁醇的embA、embB和embC基因，以及耐氟喹诺酮的gyrA和gyrB基因等。一旦基因突变，其药物作用的靶位结构就发生了相应的变化，直接影响着药物疗效[10]。许多基因检测技术已经成为临床快速DST鉴定的重要步骤得以推广应用，而2010年以来WHO推荐的XpertMTB/RIF[11]（geneXpert检测仪）方法更是能够同步测定结核杆菌核酸和利福平耐药基因，大大缩短了检测时间，提高了利福平耐药性检出效率，在国内以及许多结核病高负担国家已经逐渐被接受。除了肺结核的痰标本外，肺外结核病的应用率也在迅速增加[12]。

这些研究从不同角度揭示了当今MDR-TB疫情不断加重的原因，提示我们必须采取积极有效的措施预防和治疗MDR-TB，方能使结核病疫情降低。

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4 耐药结核病的防治

耐药结核病的诊断要立足于正确的DST检测，而仅凭临床推断是不可靠的。与此同时，我们也要警惕部分仅凭假阳性化验结果对那些仅有陈旧病灶甚至没有病灶的“耐药结核病”进行过度诊疗。

耐药结核病有其自身的临床特点。以肺结核为例，在临床预测和判读时，首先引起医生注意的是患者临床症状以及结核病灶经过系统治疗不见好转甚至恶化；更可靠的征象应当是在强有力的化疗方案治疗下，痰菌量尤其涂片菌量始终不见减少甚至进一步增多，这在复治病例中最常见。菌阴者的耐药或MDR肺结核诊断可能性极小，须谨慎行事。反之，如果肺部病灶缺乏活动性甚至缺如，仅凭细菌学或分子生物学诊断的“耐药”肺结核也是不可靠的。

4.2 新药的应用 现阶段，抗结核新药主要有氯法齐明、克拉霉素、LZD、德拉马尼、贝达喹啉等WHO第五组药物，国内市场目前仅有前3种。其中氯法齐明和克拉霉素为抑菌剂，主要用于非结核分枝杆菌的治疗，对结核杆菌的作用一般。

她的所有记忆都是虚假的：小河，木屋，枣树，田野，校园，图书馆，六人宿舍，慈祥的外婆，木讷的父亲，奔跑的野兔，美丽的花环……全都是虚假的；她的所有对于回忆的感觉全都是虚假的：温暖，寒冷，怀念，甜蜜，微风拂面，鱼儿亲吻脚趾……全都是虚假的。尽管它们无比真实地存留在她的记忆里，可是它们从未真实地存在过。它们是工厂强行植入到她脑子里的幻像，就像将一张碟片放进碟机，然后，她一遍又一遍地被这些虚假的记忆欺骗。事实上遇到秦川之前她只存在过工厂的生产车间，与众多漂亮多情的充气娃娃一起，与众多残肢断臂一起。她想到血淋淋的地狱。

在具体计算过程中，需判断式(15)中各应力大小关系，确定何者为大主应力，中主应力，小主应力。经分析σ1=σx，σy与σz要通过计算得知。笔者查阅以往文献，发现大量工程案例中抗滑桩受荷段底端的土体自重应力γH>p，而因此，本文取σ2=σz，σ3=σy，M点三向应力状态，如图8所示。

美国辉瑞公司的LZD是近35年来惟一获FDA批准的3种新型恶唑烷酮类抗结核药物[LZD、AZD-5847和（sutezolid, SZD）]中最先上市者，也是目前我国惟一应用于临床的新型抗结核杀菌剂。其作用机制为竞争性绑定位于50S核糖体催化部的23S rRNA，从而抑制细菌蛋白质合成。与其他药物不同，LZD不影响肽基转移酶活性，仅作用于翻译系统的起始段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成。由于LZD的作用部位和方式独特，体内原发性或获得性耐药的革兰阳性菌，都不易与其他抑制蛋白质合成的抗生素发生交叉耐药，体外也不易诱导细菌耐药性的产生，用于治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA） 感染、复杂性皮肤软组织感染以及耐万古霉素肠球菌感染已有多年，至今效果良好。LZD对结核分枝杆菌的MIC＜1 μg/ml，临床观察也证实其对结核杆菌的杀灭作用强，且与其他抗结核药物间无交叉耐药，透过血脑屏障好，用于MDR、XDR结核病的治疗效果明显。但其昂贵的价格严重制约了临床应用，一些严重不良反应如周围神经病、骨髓抑制、视神经病甚至失明等也须高度重视[30]。治疗MRSA等细菌感染时，剂量可达1200 mg/d。而用于结核病时，由于需要长达半年以上的化疗，目前推荐剂量为600 mg/d。另外2种恶唑烷酮类抗生素也均通过了II期临床试验，其中辉瑞公司的SZD与LZD的MIC相似，且可以改善后者的安全性，对MTB的杀菌活性更强，并能长期稳定地增强一线药物的杀菌活性，是LZD的潜在替代品。英国阿斯利康的AZD-5847也有与它们有相同的MIC，豚鼠模型证实其有很好的杀菌活性。

贝达喹啉诞生于2005年，商品名斯奈瑞（Sirturo），代号TMC207和R207910，美国杨森公司研发，是近40年来FDA批准的首个抗结核新药，并被WHO单独推荐用于治疗MDR-TB。它属于二芳基喹啉类抗生素，作用机理是通过抑制结核分枝杆菌三磷酸腺苷合成酶，阻断细菌的能量供应，对普通及耐药结核分枝杆菌具有同等杀菌活性，与现有抗结核药物作用机制无交叉，且半衰期长，对休眠菌同样有效。通常报告的贝达喹啉对H37Rv菌株的MIC为0.03 mg/L，采用BACTEC-960做出的DST结果显示，对野生株的MIC算数均数为0.54 mg/L，与MDR或XDR株的0.77 mg/L相比，差异无统计学意义[31]。该药2012年在美国上市，2016年12月经国家食品药品监督管理总局批准用于我国治疗成人MDR-TB，但目前仅限于临床试验。除用于治疗MDR-TB外，还可缩短敏感菌株的疗程，对肝功能异常者也可使用。须要注意其不良反应如QT间期延长可能给患者带来致命影响，且须与其他抗结核药物正确配伍才能达到很好的效果并延缓抗药性的生成。然而，近期报道，由于外排泵的过度产生，贝达喹啉出现了与氯法齐明交叉耐药现象，提示其可以独立产生耐药性[32]。模型实验显示，利福霉素类药物可诱导贝达喹啉的代谢酶CYP3A4，使得贝达喹啉有效浓度下降至其单用时的21%～25%，提示临床须关注药物浓度的监测。目前贝达喹啉的推荐剂量为200～400 mg/d[33]。

德拉马尼是一种双氢咪唑恶唑，商品名德尔提巴（Deltyba），代号OPC - 67683，日本大冢制药出品。其作用机制尚未完全明了，可能是通过自由基抑制分枝菌酸合成。对卡介苗的研究显示，它抑制了甲氧分枝菌酸和氧化分枝菌酸的产生，对生长和非生长分支杆菌均有抗菌活性，是一种前体药，需要分支杆菌F420系统的激活。而一旦分支杆菌F420系统突变，便会对该药产生抗性，F420 的突变率为 6.44 × 10-6～ 4.19 × 10-5。因此，德拉马尼的使用须要其他抗结核药物的保护。其 MIC90 范围从 0.006 μg/ml 到 0.050 μg/ml，跨越了敏感至XDR的所有MTB株和复合群，但对非结核分枝杆菌变异较大。对细胞内MTB具有与利福平相同的杀灭作用。德拉马尼水溶性差，与食物同服可提高20%吸收率，其生物利用度估计为25%～47%，蛋白结合度为99%，分布体积高，半衰期30～38 h。欧洲建议用法为100 mg，2次/d，孕期和哺乳期妇女以及中重度肝损害者不建议使用，老人和轻中度肾损害者无须减量。不良反应主要是QT间期延长，意味着与贝达喹啉和氟喹诺酮类联合用药可能出现严重问题[34]。该药目前已经通过FDA的临床验证和注册，2014年4月获得欧洲药品管理局批准，并已列入今年的国家食品药品监督管理总局优先审批名单中，不久的将来有望进入中国市场。

当前，抗结核化疗方案的不规范和药物用量的不足明显制约着我国结核病治疗效果，从而影响结核病疫情的降低。尽管有多种新药问世，但它们在未来很长一段时间内对国内结核病疫情的影响甚微，且这些药物的确切临床疗效和不良反应有待验证，不当使用甚至会很快出现耐药病例。因此，当务之急是采取个体化治疗方案，积极主动应对各种结核病。近期我们开展的局部治疗研究如支气管单向活瓣治疗难治性肺结核空洞，在封闭空洞的同时，可以通过局部注射药物有效增加空洞内药物浓度，该疗法有很大的发展潜力。

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