肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）是发生在肝脏二级胆管以上的胆管细胞癌，是原发性肝癌的一种（占10%～15%）。由于ICC与肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的起源不同，因此ICC无论在发病原因、发病机制、病理特征、生物学行为（如浸润转移方式等）还是临床治疗策略及预后等方面均与HCC存在明显的差别。研究显示，世界范围内ICC的发病率呈上升趋势[1]。ICC恶性程度高，患者预后差，5年总体生存率低于5%，手术切除后的中位生存时间为36个月[1]。ICC早期无明显的临床症状，临床上尚缺乏理想的早期筛查、早期诊断的分子标志物，因此多数ICC患者在发现时已到中晚期，失去根治性切除的治疗机会；即使接受手术治疗，术后5年的复发率也高达60%～90%，1年内病死率高达75%[2]。ICC对传统的化疗、放疗皆不敏感，近年来肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、射频消融、微波消融等局部治疗、肿瘤免疫治疗不断得到关注，在生物精准靶向治疗领域，寻找有效的分子靶点，开发个体化的精准治疗药物和制定个体化的综合治疗方案也是目前研究的热点。探索ICC早期诊断标志物及建立有效的临床决策预后模型，以提高ICC早期诊断率，改善患者预后是我们努力的方向和目标。在此，我们就目前ICC的诊断及治疗现状进行总结，并对该领域存在的挑战和机遇进行展望。

1 ICC的诊断

1.1 症状和体征 ICC患者早期无明显的临床症状，晚期除可出现右上腹不适、乏力、盗汗及恶病质等非特异性临床表现，还可出现胆道系统感染症状，易与胆管结石、肝脓肿、转移性肝癌相混淆。当肿瘤阻塞胆道时可表现为皮肤、黏膜黄疸，皮肤瘙痒，白陶土样便等。由于ICC是发生在肝内的恶性肿瘤，因此，诊断时须要结合影像学表现、生物标志物等多种手段与HCC相鉴别。

1.2 诊断标志物

1.2.1 血清学诊断标志物[3] 目前临床上尚无用于诊断ICC的特异性血清标志物，CA199升高可见于大部分ICC患者，尤其对于AFP正常，影像学表现不典型的肝脏恶性占位患者，出现CA199的升高对诊断ICC有较高的参考价值。研究表明升高的血清CA199水平（常使用100、300、500 U/ml为界值），对诊断ICC及主动脉旁淋巴结转移及预测预后有较高的参考价值。有研究表明当CA199 ＞300 U/ml时，预测死亡结局的风险比为3.76 [4-5]。但也有研究提示未发生ICC的原发性硬化性胆管炎及良性胆汁淤积患者也会出现CA199升高，因此，在临床使用时仍须结合其他手段进行鉴别 [1，6]。尽管有研究提示血清中CYFRA 21-1对诊断ICC有较好的灵敏度和特异度，可用于评估肿瘤负荷程度，判断肿瘤的分级、分期，也有助于ICC和HCC的鉴别[7]，但针对此标志物的后续研究较少，且并非临床常规检测项目，导致其仍停留在研究阶段。其他类似的研究如粘蛋白家族MUC1在ICC中呈高表达，且是ICC患者预后极差的独立危险因素，MUC 5AC高表达与神经侵犯和ICC晚期进展有关[8-9]；TuM2-PK诊断ICC灵敏度和特异度分别为84.2%和90.0%，且其血清中的浓度与肿瘤的分期有关[10]。其他有望成为ICC早期筛查和预后判断的肿瘤分子标志物可参考表1[11]。

表1 标志物的灵敏度和特异度 Table 1 The sensitivity and specifity of biomarkers

注：*. 升高与其他标志物有关系；**. ICC的独立预后因素

标志物 灵敏度 特异度CA199 ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑CEA ↑* ↑*CA125 ↑↑CRP ↑** ↑**CYFRA 21-1 ↑↑ ↑↑↑TGF β ↑ ↑CGA ↑↑TUM2-PK ↑↑ ↑↑MUCINS ↑↑ ↑↑MMP-7 ↑↑ ↑↑↑SEROTONIN↑↑

1.2.2 基因组学诊断标志物 肿瘤是外界环境与细胞遗传物质相互作用、相互影响的结果，也是多因素、多阶段与多信号作用的结果。同时也是基因突变的结果，原癌基因和抑癌基因突变与肿瘤的发生发展密切相关，因此说肿瘤也是一种基因病。在肿瘤形成之前，与肿瘤发生相关的基因突变或已经发生，并在癌细胞还未形成肿块之前已有微量的肿瘤DNA释放到循环血液中，通过检测血液中的基因突变情况，可预防性的筛查早期或超早期肿瘤，因此血清中的突变基因有可能成为早期筛查ICC的诊断标志物。

肿瘤标志物是一类能反映肿瘤发生与生长状态的生化物质，它们在肿瘤的早期筛查、辅助诊断、预后判断、疗效评价、复发和转移中具有重要意义，并有助于研究者开发新的靶向治疗药物，协助医师给患者制定最精准的个体化治疗方案。近年来基因组学和表观遗传学的研究进展大大促进了新型肿瘤标志物的发现，ICC的基因特点和发病机理潜在的分子机制不断受到关注[12-13]。ICC可发生KRAS，TP53，CDKN2A，AMAD4和 编 码 PI3K信号通路的IDH1/2突变，其中IDH1/2和KRAS是ICC最常见的突变基因 [14-15]。我们对ICC患者中突变频率在5%以上的基因进行了总结（表2），可见ICC可发生多种基因突变。因此探索和发现ICC发生发展过程中的突变基因，对阐明ICC发病机制及寻找ICC早期预警、早期诊断和早期治疗的分子标志物具有重大的现实意义。

表2 ICC的基因突变频率 Table 2 The frequency of gene mutation in patients with ICC

基因名称 变异频率IDH1/2 14%～36%BAP1 9%～25%KRAS 9%～24%TP53 3.0%～44.4%PBRM1 11%～17%ARID1A 11%～36%EGFR 7%(扩增)VEGF 42%(过表达)PIK3CA 4%～6%BRAF 4%～22%FRGR 6%～50%(易位)MCL1 16%～21%(扩增)PTEN 1%～11%FBXW7 1%～6%CDK6 7%CDKN2A 7%mTOR 26%

《通知》提到，对于企业原因造成的闲置土地，市、县自然资源主管部门应及时调查认定，依法依规收缴土地闲置费或收回。对于非企业原因造成的闲置土地，应在本级政府领导下，分清责任，按规定处置。闲置工业用地，除按法律规定、合同约定应收回的情形外，鼓励通过依法转让、合作开发等方式盘活利用。

机体内任何生理或病理性改变都离不开代谢及其组分的变化，代谢组学检测作为高灵敏度和高特异度的新型技术，对发现ICC发病机理潜在的分子机制，早期筛查诊断及鉴别诊断，指导治疗及预测预后等都显示出了巨大的发展潜力。因此随着我们不断对代谢组学的深入研究，有望找到ICC早期筛查诊断及鉴别，判断ICC发展状况，指导开发新型靶点治疗药物及预测预后的新型分子标志物。

磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP）技术能够清晰地对胆道系统进行3D显像，适用于出现梗阻性黄疸的ICC患者对梗阻的原因进行诊断及鉴别诊断。MRCP可显示梗阻的部位、程度及周围软组织情况，能完整的显示肝内胆管图像，直观的显示肝内胆管异常狭窄和扩张，管内的充盈缺损及结石影，并可观察到肝内肿瘤与胆管的关系及胆管受累程度。与断层图像相比，MRCP显示更清晰、立体，对肝内胆管的扩张程度及受累范围比CT显示更直观，但MRCP不能行活检取样及介入治疗，价格又较为昂贵，这也限制了其使用。必要时，可借助内窥镜逆行胆胰管造影（encoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP）检查，进一步获取组织或胆汁标本及放置支架等。

1.3.1 超声检查 临床上应用较多的影像学检查有超声、CT、MRI、PET-CT，其中超声检查具有方便、经济、实时、无放射性损伤等特点，可用于临床肝脏占位病变的初筛及发现，对于明确ICC的诊断具有一定的局限性，须要结合和依赖其他手段。超声在描述肝脏占位特点及探索胆管扩张的原因方面有一定帮助。此外，经腹超声及内镜超声有助于判断和评估占位在管腔内还是管腔外。1.3.2 CT检查 CT扫描在临床上被广泛应用于ICC的诊断及治疗评估，通过对比增强造影剂的使用，能够较好地显示肿瘤范围、血管浸润及淋巴结转移等信息，从而对是否能够手术切除，以及切除后残余肝脏的情况进行评估。此外，CT也能够对胆管内结石进行鉴别。典型的胆管癌CT表现为平扫期低密度占位，边缘不整，肝内局部胆管扩张，肝叶萎缩等；动脉期能够显示清晰的肝脏血管解剖特点及肿瘤周围结构，为手术切除提供更多的参考细节；门脉期可见低密度区及瘤周不完全边缘环状对比强化，有助于进一步精准评估肿瘤大小以及检测卫星灶；延迟期可表现为延迟期增强（反映纤维基质的含量）。肿块型ICC在平扫期表现为低密度异质占位，注入造影剂后可观察到不规则的周围增强及轻微的肿瘤中央增强，中央增强的程度从动脉期到延迟期逐渐增强，并与肿瘤内的纤维含量相关。此外还能观察到肿瘤表面皱缩及肿瘤远端的胆管扩张，出现血管浸润时还可表现肝叶和肝段的萎缩。周围型ICC可表现为沿胆管的生长方式，受累胆管可表现为扩张或狭窄及管内口径不规则等，管周增厚且出现由动脉期到延迟期的逐渐增强。

3.3 放疗[34-36] 放疗主要包括：①外照射放疗，包括三维适形放疗、调强放疗、立体定向放疗；②近距离放疗；③质子疗法。研究显示全身放疗可延长ICC患者的中位数生存时间并改善其预后，此外，外照射放疗还能够完全或部分缓解ICC患者的癌性疼痛及梗阻性黄疸症状。由于ICC癌细胞缺乏血管，总体来说对放疗不是特别敏感，但研究显示患者术后加放疗仍比单独手术切除患者的预后情况要好，如外科切除术联合立体定向放疗有利于提高发生局部淋巴结转移的ICC患者的生存率。目前尚缺乏前瞻性随机对照评估放疗或术中放疗是否为根治性切除术后的标准治疗方案。一项基于大数据的回顾性研究显示辅助性的放疗能够延长患者生存时间，因此专家建议对ICC患者尤其是切缘阳性或区域淋巴结转移的ICC患者而言，术后行辅助性放疗的效果比较好，目的是通过杀死切缘阳性的肿瘤细胞降低复发率。

1.3.3 MRI检查 近年来，腹部MRI检查经历了快速的发展，能够提供更加可靠及高质量的影响信息，为肿瘤的诊疗提供更加精准的评估。与其他影像学手段相比，MRI对组织的分辨率较高，因此在显示ICC病灶及其周围肝组织病变程度时较CT更具有优势。常规MRI显示ICC在T1加权像为低信号，T2加权像为高信号，其信号强度的变化可反映肿瘤的成分，肿瘤无明显的包膜包被。动态扫描可见动脉期周围强化，随后出现造影剂在肿瘤部位呈向心性进入，延迟扫面也可见肿瘤强化。MRI血管成像及三维重建技术可直观的呈现血管的三维图像，有效的评价门静脉系统是否受累及侵犯的范围。但MRI扫面时间较长，对患者的配合程度要求较高，对晚期不能正常活动的患者图像采集质量较差，进而影响增强扫描效果。

1.2.3 代谢组学诊断标志物 目前，代谢组学筛查肿瘤标志物的研究已广泛开展，并取得了较好的成效，展现了代谢组学在肿瘤领域巨大的发展潜力和应用前景。代谢组学涉及的检测样品主要是人体的体液，包括血清、尿液及胆汁等，运用高通量、高灵敏度的检测技术对ICC患者体液内大量代谢物进行分析，以期描绘出ICC早期的特征性代谢谱，有利于ICC的早期筛查。研究表明胆汁淤积可促进ICC的发生发展[16]，ICC患者的胆酸和鹅脱氧胆酸浓度水平明显高于HCC和胆道良性疾病对照组[17]。我们前期的研究也发现ICC患者血液中甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸浓度水平比对照组明显升高，粪便中甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸明显降低，并且与患者的TNM分期密切相关。另外其他研究显示ICC患者血液中初级胆汁酸和与其甘氨酸结合物含量也明显升高，因此说明胆汁酸浓度水平及组分的改变在ICC发生发展过程中具有重要的作用，同时揭示体液中胆汁酸代谢物有望成为筛查及鉴别ICC的标志物。

1.3 影像学诊断[18]

新时代推进国家治理体系和治理能力现代化，更加需要在预防腐败、营造“孝廉文化”氛围、开展“孝廉文化”教育，筑牢官员廉洁从政的“道德心理”防线方面下功夫。“孝与廉是人之为人的基本价值，孝廉文化是人类文明体系的重要基础和有机内容，孝廉文化建设在当代中国社会主义文化建设和国家治理中具有基础性的重要地位。”[2]

1.4 病理学检查 组织活检仍是诊断ICC的金标准，对于检验学和影像学检查比较困难的特殊情况，病理学是确诊ICC最直接的方式，能有效的指导临床制定治疗方案。ICC的病理学常表现为管状或乳头样结构腺癌以及一些变异的纤维基质，因含有较多的纤维组织及较少的血管，ICC组织较HCC组织颜色偏白、质地偏硬，免疫组化CK7、CK20阳性。目前组织活检主要有两种方式：手术活检和穿刺活检。适合肝穿刺病理诊断的有：①不推荐行肝脏移植术的患者，有肝硬化基础且符合米兰标准的疑似ICC患者建议行肝活检；②不能行根治性切除术的疑似ICC患者，拟进行系统化疗、放疗及临床试验之前可行肝穿刺活检。但是穿刺活检对部位较深的病灶取材较困难，少数可出现出血或播散，由于穿刺取材组织较小，有时可出现未取到病灶的情况，造成漏诊。有手术切除指征的疑似ICC患者可根据手术病理来确诊[19]，手术病理比穿刺病理诊断信息更全面、内容更丰富。病理信息可有效的指导ICC患者后期的联合辅助治疗，对延长患者的生存周期至关重要。

本研究通过Excel 2003进行试验数据汇总处理，采用DPS 7.05进行显著性差异分析（p＜0.05）及origin 8.0软件对实验数据进行作图分析。

2 分级分期

3.1 外科手术[29][30] 外科手术切除仍是ICC患者有望获得治愈的主要途径。TNM分期显示肿瘤的数目、血管浸润、淋巴结转移和肝内转移等是影响手术疗效的最关键危险因素。多数I期和II期患者可行手术治疗，III期和IV期常不选择手术。对于单个肿瘤可给予根治性切除，5年生存率为40%；对于单个或多个肿瘤伴有血管侵犯的可给予非根治性手术，5年生存期为20%。考虑到ICC卫星灶发生率高达40%，肿瘤呈浸润性生长的特性，目前国际上多采用半肝或扩大肝切除术，R0切除率高达70%～85% 。明确ICC患者的TNM分期对判断ICC是否可行手术切除具有重要的意义。切缘阳性、淋巴结转移、肝硬化Child-Pugh评分较高及门脉高压与患者术后预后密切相关 。术后复发是ICC患者致死的主要原因，术后复发率为46%～68%。切缘阴性，淋巴结清扫可提高患者术后生存时间。研究显示术后联合其他治疗方式可有效的延长患者的生存周期，但是具体是联合放疗还是化疗国际上尚未形成标准的推荐意见。

图1 欧洲肝病学会《肝内胆管细胞癌管理指南》推荐治疗路线图 [21] Figure 1 A suggested treatment algorithm for patients with ICC according to Guidelines for the Diagnosis and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma [21]

注：N1.区域淋巴结转移；M1.远处转移

2.2 分期预后模型 ICC预后差、死亡率高的原因除缺少早期特异性诊断手段外，肿瘤进展快、复发及转移是现有诊断条件下的重要影响因素。因此，寻找ICC复发转移及生存预后的影响因素，并构建与治疗相关联的有效的分期预测模型，对优化治疗及改善ICC患者预后至关重要。目前广泛应用于外科手术的ICC分期预后模型的构建仍采用美国癌症联合委员会（AJCC）第七版的TNM分期标准，该分期对ICC患者的治疗和预后有指导意义，但缺点是纳入的变量依赖手术及病理信息，不适用于非手术ICC患者的分期及预后评估。列线图模型，由于其纳入变量相对灵活、呈现形式直观、方便易行等特点，被推荐用于诊断及预后相关模型的构建[22]。近几年国内外学者也越来越关注此类研究，并致力于构建一个国际化、标准化的分期预后模型，希望能协助ICC患者获得最佳的治疗方案及良好的预后情况（表3）[23-24]。由于ICC发病特点存在明显的地域差异，如欧美国家原发性硬化性胆管炎是其高危因素，而我国该病发病率较低，HBV感染仍是ICC发病的重要相关因素。我国专家也构建了符合我国ICC发病情况的预后模型，如上海东方肝胆外科医院及复旦大学团队针对术后ICC患者构建的模型较好地预测了ICC患者的生存结局，给判断ICC预后情况提供了新的参考[27-28]。

考虑到现有国内外的ICC分期预后模型均基于手术患者信息创建，难以推广至多学科应用的局面，我们团队对解放军第三〇二医院10年来的接受各种治疗方式的ICC患者的完整临床诊疗信息进行汇总分析，构建了基于诊断时的指标预测1年生存概率的列线图模型，AUC值最高达0.845。在进行外部验证和调试后，以期为临床医师及患者提供一种能够结合多种治疗方式预测生存结局的预后模型。从而实现ICC患者的个体化治疗，并准确的判断ICC患者的预后，对实现提高ICC患者生存率的目的至关重要。此外，良好的分期预后系统也可用于探索性的新疗法评估或前瞻性临床试验，提供可用于比较的评价体系。

表3 ICC预测预后模型 Table 3 The predictive prognostic model for ICC

国家 模型 纳入的变量 AUC 时间中国[27] 预后列线图 CEA，CA199，血管侵犯，淋巴结转移，远处转移，局部转移 0.74 2013美国[23] 预后列线图年龄，肿瘤大小，数量，淋巴结转移，血管侵犯，肝硬化 0.69 2014美国[24] 多变量模型 淋巴结转移，血管侵犯，肿瘤大小，数量，术后边缘 0.71 2015美国，中国[25] 预后列线图 血管侵犯，肿瘤大小，数量，淋巴结转移 0.59 2016中国[26] 预后列线图 手术切缘，分化程度，淋巴结转移，CEA，血管侵犯 0.76 2016

3 ICC的治疗

2.1 TNM分期 目前，ICC的临床分期主要采用美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC） 的第七版分期标准[20]（参见图1）。该分期标准包括肿瘤的数目、血管浸润、淋巴结转移和远处转移等因素，比第六版AJCC/UICC分期系统更精简，更好地反应了ICC患者的总体预后情况，主要适用于外科手术的患者。针对不能手术的ICC患者的系统性分期有不少研究报道，但尚缺少一种国际上公认并广泛应用的分期系统。系统性的TNM分期对协助医师制定最佳的治疗方案及预测患者预后至关重要。因此联合多地区、多中心，构建大型的ICC数据库以期制定一个适合指导ICC内外科治疗的分级分期系统是我们面临的挑战及努力的目标。

肝移植用于ICC的治疗目前存在很大争议，这方面的研究病例数相对较少，各研究间的患者特征及结局差异较大，由于移植术后结局较差（报道的5年生存率为22%～40%），故目前尚未将肝移植术作为ICC的推荐疗法[31]。

3.2 局部（微创）治疗[32] 对于无手术指征的ICC患者，局部治疗是减轻肿瘤负荷，提高患者生存率的首选方式。局部治疗包括肝动脉灌注化疗、肝动脉（化疗、放疗）栓塞、无水酒精注射术、射频消融、微波消融等。局部治疗主要适用于以下情况：①TNM分期为 Ⅲ期，伴有内脏腹膜侵犯及肝内转移、淋巴结及远处转移的患者；②肝脏储备功能差、伴有糖尿病、心脏病等不能耐受手术的患者。微波消融和射频消融是目前有效的微创治疗方法，在超声或CT引导下可直接靶向清除肿瘤，降低肿瘤负荷，对于病变范围＜5 cm，肿瘤远离大血管和肝被膜时疗效最佳，可作为ICC联合治疗的辅助治疗。由于局部消融后往往有残存或边缘阳性，因此术后复发率也极高。由于ICC肿瘤多表现为乏血供，因此肝动脉栓塞的应用尚无明确的推荐意见，对于合并有富血供的HCC患者，经评估适应证和禁忌证后可推荐使用[33]。

1.3.4 PET-CT检查 PET-CT扫描对转移性疾病诊断价值较高，能发现常规CT、MRI等影像学检查不能检测到的远处转移，并能发现直径＜1 cm的ICC，因此PET有助于观察ICC患者全身受累情况，有效判断ICC的疾病阶段，协助临床医师评估ICC患者的分级、分期，并指导医师制定有效的治疗方案，对评估治疗效果及检测肿瘤复发等情况均有重要的意义。但由于检查费用较高，限制了其在临床上的应用。

从表2可以看出，不同处理下青稞的生育期略有不同，其中A3、A4处理较其余处理早1 d成熟。基本苗以A4处理最多，达243万/hm2，A5处理最少，为210万/hm2。有效穗数在210万～292.5万/hm2，A3处理最多，其次为A5，A1处理最少。株高以A2、A3处理最高，均为81.0 cm，A4处理最低，为77.5 cm。穗长则以A4最长，达6.5 cm，A1最短，为5.8 cm。穗粒数、穗粒重、千粒重均以A3处理最高，分别为40.2粒、2.0 g、49.3 g；穗粒数最少、穗粒重最轻的为A1处理，分别为27.2粒、1.7 g；A2处理的千粒重最小，为 46.1 g。

三是现有开发利用区的纳污能力成果从技术上考虑了上下游水功能区的水质目标衔接，每个二级水功能区分配了一定的纳污能力，但随着目前长江生活污水集中化、工业废水园区化，在实际管理工作中，往往出现排污集中在开发利用区内的某一个二级区，而其他二级区并无排污的情况，需要针对这种趋势研究开发利用区内纳污能力的内部调整问题。

3.4 系统化疗 系统化疗是无手术指征的ICC患者（尤其晚期患者）的主要治疗方式。可用的化疗药物包括5-Fu、吉西他滨、顺铂、阿霉素、丝裂霉素等。顺铂联合吉西他滨方案是治疗ICC经典的化疗方案，研究显示与吉西他滨单独治疗相比更能显著提高患者的中位数生存时间及无进展生存时间 [37]，这也是目前中国抗癌协会ICC诊治指南推荐治疗ICC的主要化疗方式。顺铂联合吉西他滨作为晚期ICC的一线治疗方案，患者中位生存时间为13.8个月。患者的治疗前乳酸脱氢酶、C反应蛋白及CEA是独立预后因素[38]。也有研究报道将全身化疗与手术、局部治疗、放疗等其他疗法相结合治疗ICC，但目前尚缺少高证据级别的患者获益结论。系统化疗面对的治疗困境是须要克服和处理化疗药物的毒性，铂类药物的毒性主要表现在骨髓抑制和胃肠道不良反应方面。

3.5 分子靶向及免疫治疗 肿瘤的发生伴有癌基因的激活、突变及机体抑癌免疫通路受阻等。目前，针对肿瘤发病机制中重要信号通路的靶向药物已经得到了美国FDA的认可和批准，如EGFR抑制剂（西妥昔单抗、埃罗替尼、吉非替尼）、Raf激酶抑制剂（索拉菲尼）、Her2定点抑制剂（曲托单抗、拉帕替尼）及VEGF抑制剂（索拉菲尼、贝伐珠单抗）等。近年来肿瘤免疫治疗进展迅速，主要包括 PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-Cell immunotherapy, CAR-T）的免疫靶向治疗。研究提示PD-L1在有高密度肿瘤浸润淋巴细胞的ICC中表达上调，因此PD-1/PD-L1抑制剂有望成为ICC患者免疫靶向治疗药物[39-40]。

高中生是即将步入社会的后备军。陶冶教育法中，教师以情景陶冶情操，社会实践就是其情景，就是教育者所针对的最终目标。陶冶教育法可以很好地引导学生如何从学校过渡到社会，是社会和学校之间的衔接点。教师可以引导高中生进入类似社会实践的模拟情境，学生在此情境下进行相应的实践，从此中去寻找、体会人性中的真善美和假恶丑，继而形成自己对道德的认识和自己的道德观念。高中生需在学校内就建立起正确的道德判断力和道德认知，自己的思想品德素质才能得到有效提高，以后的人生发展也会因此而受益。

CAR-T肿瘤免疫疗法是一种极具潜力的抗肿瘤活性疗法，是目前研究的热点。术后复发是影响ICC患者死亡的重要因素，在治疗ICC的临床试验中发现，CD3特异性CAR-T细胞表现出了良好的抗复发性，其免疫治疗在控制ICC术后复发上具有潜在的应用前景 [41]。目前该领域的研究处于探索和临床试验阶段，尚无确定疗效的结论供参考。

4 面临的挑战和机遇

综上所述，针对ICC发病机制不明，缺少早期诊断标志物，非手术患者缺少有效的治疗手段，整体预后差，缺少有效的综合多学科治疗的临床决策意见等现状，可从以下几个方面着手来提高ICC的诊治水平：①建立多中心、大样本、多维度的临床数据平台及生物标本库，结合流行病学及现代数据处理手段，揭示ICC发病的高危因素，总结高危人群特征，从而提高疾病的早期筛查和诊断率；结合基因测序及现代分子生物学的研究方法，探索ICC发病机制，发掘与发病和预后相关的新型敏感生物标志物，为早期诊断生物标志物及探索新的靶向治疗药物提供一定的参考；构建能够反映不同治疗手段的分期预后模型，为患者及医务人员提供个体化治疗选择及预后信息。②建立有效的多学科协作诊疗体系，综合内科、外科、影像科、介入科等多学科资源共同提高诊治水平。③积极开展与国际接轨的新药临床试验，如PD-1/L1抑制剂、CAR-T等免疫疗法，基于ICC基因突变谱的靶向治疗等药物临床试验，探索新的治疗手段。

中华人民共和国财政部主要职能中第十二条为负责管理全国的会计工作，监督和规范会计行为，制定并组织实施国家统一的会计制度，指导和监督注册会计师和会计师事务所的业务，指导和管理社会审计；第十三条为 监督检查财税法规、政策的执行情况，反映财政收支管理中的重大问题，负责管理财政监察专员办事处。但在具体执行中，主要针对与行政部门有预算管理关系单位的开展监管。

随着诊治水平的稳步提升，ICC的研究日益得到重视，不论是在基础研究方面还是在临床研究方面，都不断涌出现令人兴奋的结果，使得大家对这种难治性恶性肿瘤的理解逐步加深，探索出一种有效筛查、诊断及治疗的对策指日可待。

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