肝细胞性肝癌（HCC）是我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康[1-2]。70%～80%的HCC患者就诊时病情已为进展期，无法行根治性切除[3]。TACE是不能手术切除的中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法，但疗效差异较大，栓塞材料如何选择也没有统一的标准，缺乏高级别的循证医学证据。Embosphere微球（Tris-acryl gelatin microspheres）是Biosphere Medical公司研发的新型栓塞材料，是由丙烯酸聚合物构成的一种惰性材料，已广泛应用于肝癌的介入治疗[4]。本研究主要对比研究Embosphere微球与明胶海绵颗粒在不能切除的肝细胞性肝癌介入治疗中的应用，旨在提高不能手术切除的肝细胞性肝癌的介入治疗效果，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取从2013年1月至2016年6月，在我院就诊的92例HCC病例进行回顾性研究。所有病例诊治符合2011年卫生部发布的《原发性肝癌诊疗规范》。病例一般资料见表1。

病例选取标准：（1）首次就诊病例，诊断符合肝细胞性肝癌诊断标准。诊断标准参照2011年卫生部发布的《原发性肝癌诊疗规范》；（2）TACE的适应证参照2011年卫生部发布的《原发性肝癌诊疗规范》。病例排除标准：（1）符合TACE手术禁忌证：（2）手术切除后复发者；（3）联合靶向治疗、消融治疗或全身化疗者。

1.2 治疗方法

对于符合纳入标准的病例，按照TACE术中栓塞材料不同分为两组，微球组（42例）及明胶海绵组（50例）。两组患者常规行肝动脉造影。采用Seldinger技术，选用5 F血管造影导管插管至肝总动脉及肠系膜上动脉造影明确肝脏肿瘤的部位、大小、数目、分布、血供、有无合并动静脉瘘、门静脉显影等情况。首先超选择插管至肿瘤靶动脉灌注化疗药物（奥沙利铂，85 mg/m2）。灌注化疗后将注射用盐酸吡柔比星（THP）10～20 mg与碘油进行充分乳化，经导管将乳化液注入肿瘤病灶进行栓塞，直至病灶内碘油沉积密实。若造影中发现肝内存在动静脉瘘先行堵瘘再行碘油栓塞。微球组（42例）选用100～300 μm或300～500 μm的微球颗粒进一步栓塞肿瘤末梢血管，阻断肿瘤血供。明胶海绵组（50例）选用350 μm或560 μm明胶海绵颗粒进一步栓塞肿瘤末梢血管。栓塞终点为肝动脉造影示肿瘤染色消失，区域动脉内血流停滞。术后常规予抗炎、护肝、护胃、水化等治疗措施。观察患者术后有无恶心呕吐、腹部疼痛、发热等不良反应，及时对症处理。病例临床影像学资料举例分别见图1及图2。

“秦晨蕊，你不要担心没有新鲜的瓜果蔬菜吃，你妈不能种了，我还能种给你们吃。”父亲花白的头发在阳光下格外显眼。

图1 患者男，79岁，肝右叶巨块型肝癌

A：术前CT表现；B：碘油+微球颗粒栓塞DSA表现；C：3个月后复查CT表现

1.3 观察指标

韩国学术研究机构很注重学术道德标准教材的开发，其中以“国家科学技术人力开发院”开发的《学术道德标准教程》一书最具代表性。作为学术道德教育标准教材，该书分为人文社科版与理工版。主要内容包括：研究人员社会责任的类型及重要性；学术不端行为的定义、类型、调查及认定；研究数据的管理，包括研究数据的概念、所有权、收集与甄别、分析、储藏保管、出版发表及个人信息保护等；出版伦理的定义，正确的学术引用方法，作者的资格，同事的评价，重复发表等；研究指导人员和被指导人员的关系与作用，指导教师和学生的关系与作用，研究责任者和参与研究员的关系与作用，研究室文化的建立，如何建立一个高效团结的研究团队等。

图2 患者男，47岁，肝右叶肝癌破裂出血并肝内转移。

A：术前CT提示肝癌破裂出血；B：碘油+明胶海绵颗粒栓塞DSA表现；C：2个月后复查CT表现

两组患者性别构成、年龄、PS评分、Child-Pugh评分、BCLC分级、合并HBsAg（+）发生率、合并门静脉癌栓（PVTT）发生率、合并肺部转移发生率、肿瘤类型等差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。具体见表1。

采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，计量资料组间比较采用独立t检验，计数资料采用χ2检验。Kaplan-Meier法行生存分析，并绘制生存曲线图。以P ＜ 0.05表示差异具有统计学意义。

（3）生存情况评价：治疗开始后即开始观察两组患者生存情况。随访时间4.5～36个月。统计分析6个月、12个月、18个月、24个月生存率情况。绘制生存曲线，进行生存分析。

（1）毒副作用评价：按照（WHO）抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准进行，毒副作用分0～IV五个等级。观察统计两组患者术后II～IV度毒副作用发生情况，包括恶心呕吐、发热、肝区疼痛、肝功能损害、肾功能损害发生率。

1.4 观察指标

6个月后复查CT，按照mRECIST标准评估肿瘤变化。两组患者完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）、稳定率（SD）、总缓解率（ORR）比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。但微球组进展率（4.76%）低于明胶海绵组（20%），疾病控制率（95.24%）高于明胶海绵组（80%），差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。详见表3。

1.5 统计学分析

随着我国经济的快速发展，交通设施现代化建设也在加快进程。新技术、新工艺、新材料及新设备的大力推广，桥梁施工难度不断加大，如何进一步提高技术水平，加快施工进度，确保工程质量，是需重点把控的关键，本文主要研究铁路桥梁高墩施工技术及实施要点。

2 结果

2.1 两组患者总体情况比较

（2）治疗后肿瘤反应的评价：参照实体瘤mRECIST标准评价疗效。每次治疗后行CT增强扫描检查，观察肝脏肿瘤碘油沉积情况、肿瘤大小变化及是否有新发病灶，根据具体情况决定是否需要再次TACE治疗。6个月后按照mRECIST标准评估肿瘤变化，测量病灶长径。

表1 92例TACE患者临床资料

指标 微球组（n=42） 明胶海绵组（n=50） χ2/t值 P值性别（男/女，例） 38/4 45/5 0.006 0.939年龄（岁） 56.3±14.9 54.6±12.0 0.616 0.540 PS评分 1.76±0.53 1.68±0.71 0.630 0.530 Child-Pugh评分 6.60±1.59 6.92±1.79 -0.910 0.365 Child-Pugh分级[（A+B）/C] （33+7）/2 （36+10）/4 0.393 0.531 BCLC分级[（A+B）/C] （2+32）/8 （3+36）/11 0.121 0.727 HBsAg（+） （例）39440.6100.434 AFP（≥400 μg/L，例） 27 28 0.652 0.419肿瘤单发/多发（例） 37/5 42/8 0.315 0.574 PVTT（例） 6 9 0.231 0.631肺部转移（例） 3 4 0.024 0.877治疗次数（次） 4.55±1.33 4.20±1.47 1.800 0.241住院天数（d） 12.14±7.50 14.18±9.02 -1.164 0.248住院总费用（元） 23 967.46±10 955.06 25 517.05±11447.20 -0.660 0.511

2.2 两组患者毒副作用比较

图像小波去噪首先要根据去噪图像的特点选择合适的小波基函数。针对肺部CT图像的特点选择Daubechies小波(dbN)。dbN小波具有紧支集的标准正交基，其离散形式如下：

微球组肝区疼痛发生率（54.76%）、肝功能损害发生率（42.85%）显著低于明胶海绵组（78.0%，66.0%），差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。但两组患者恶心呕吐、发热、肾功能损害发生率差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。具体见表2。

2.3 治疗后肿瘤反应比较

分析研究两组患者的住院费用、住院时间、手术次数、术后毒副作用发生率、总缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、1年、2年生存率等指标差异有无统计学意义。

2.4 两组患者生存情况比较

微球组患者1、2年生存率高于明胶海绵组，但差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。两组患者中位生存期分别是（19.0±4.19）个月、 （16.0±3.74）个月，差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。详见表4。两组患者生存曲线见图3。

表2 两组患者TACE术后毒副作用比较[例（%）]

组别 n 恶心呕吐 发热 肝区疼痛 肝功能损害 肾功能损害微球组 42 36（85.71） 14（33.33） 23（54.76） 18（42.85） 6（14.28）明胶海绵组 50 42（84.00） 15（30.00） 39（78.00） 33（66.00） 8（16.00）χ2值 0.052 0.117 5.609 4.949 0.052 P值 0.819 0.732 0.018 0.026 0.819

表3 两组患者临床疗效比较[例（%）]

组别 n CR PR SD PD ORR DCR微球组 42 4（9.52） 20（47.62） 16（14.29） 2（4.76） 24（57.14） 40（95.24）明胶海绵组 50 3（6.00） 24（48.00） 13（26.00） 10（20.00） 27（54.00） 40（80.00）χ2值 0.403 0.001 1.547 4.673 0.091 4.673 P值 0.525 0.971 0.214 0.031 0.763 0.031

表4 两组患者生存率比较[例（%）]

组别 n生存率6个月 12个月 18个月 24个月微球组 42 40（95.24） 24（57.14） 20（47.62） 14（33.33）明胶海绵组 50 47（94.00） 27（54.00） 22（44.00） 13（26.00）χ2值 0.068 0.777 0.120 0.592 P值 0.794 0.378 0.728 0.441

3 讨论

对于无法手术切除的中晚期肝细胞性肝癌患者，介入治疗（TACE）是最常用的治疗方法[5]。但TACE病灶完全坏死率低，疗效差异较大。如何提高肝癌TACE的治疗效果，是迫切需要研究的课题。TACE对肿瘤的栓塞效果与栓塞材料的选择有很大关系。理想的栓塞材料应该是无毒性，体内稳定，不降解，易传输到栓塞靶点。目前栓塞材料众多，如何选择栓塞材料，尚无统一规范与共识。碘油作为液态栓塞材料目前多与其他固体栓塞材料联合应用。微球颗粒与明胶海绵颗粒是常用的两种固体栓塞材料。本研究主要比较Embosphere微球与明胶海绵颗粒在不能切除的肝细胞性肝癌介入治疗中的应用，分析其毒副作用、治疗反应、患者生存率等指标，对其临床应用进行安全性、有效性评价。

图3 患者生存率曲线

本研究发现Embosphere微球组患者肝区疼痛发生率、肝功能损害发生率低于明胶海绵组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。国外研究亦报道Embosphere微球颗粒可以减少术后毒副作用发生率[6-7]。我们考虑，微球颗粒与明胶海绵颗粒栓塞机制不同，可能是造成两组患者术后毒副作用发生率差异的原因。Embosphere微球直径均一，表面光滑亲水，弹性较大，变形度为20%～30%，容易通过导管，较之其他栓塞材料，具有栓塞层面精准、容易把控的优点[8]。而明胶海绵颗粒由于表面不光滑，血管内流动性较差，导致栓塞血管层面及栓塞程度难以把控，易造成直径较大血管栓塞，引起相应血供范围的正常肝组织的大面积缺血坏死，术后易出现较严重肝损害[9]。

本研究显示，微球组肿瘤进展率低于于明胶海绵组，疾病控制率显著高于明胶海绵组，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。已有众多的研究提示微球颗粒与明胶海绵颗粒的不同特点可能影响两组患者治疗效果。张军喜等[10]报道，微球颗粒联合碘油栓塞较之单纯碘油栓塞可以取得更好的治疗效果。Gomes AS等[11]研究表明，使用永久性型栓塞材料行介入治疗的肝癌患者生存期长于使用非永久栓塞材料的患者。Hao MZ等[12]研究表明，Embosphere微球可以显著提高肝癌患者的疾病进展时间（TTP）及总生存期（OS）。我们认为，Embosphere微球颗粒与明胶海绵颗粒栓塞时效与栓塞层面的不同，可能是两组患者治疗反应差异的原因。明胶海绵颗粒以其材料本身的特点易形成侧支循环；而且是一种中短期栓塞剂，只是起临时性栓塞，栓塞一段时间后颗粒自身可体内分解，肿瘤血供有可能再次恢复，进而影响治疗效果。而Embosphere微球是一种永久性末梢性栓塞材料，微球颗粒在体内不可吸收，保证了对靶血管的持久栓塞[13]。Embosphere微球可栓塞至毛细血管网前末梢动脉层面，闭塞肿瘤供血动脉，有效防止形成新的侧支循环，肝动脉血流阻断更完全、更有效[14]。本研究提示Embosphere微球颗粒与明胶海绵颗粒可能影响两组患者肿瘤进展率及疾病控制率，但尚需进一步研究明确具体机制。影响肝癌进展的因素众多，术后残存血供、侧支循环形成、机体免疫状态变化、合并肝硬化进展、合并门静脉癌栓等因素，都可以影响肿瘤进展，机制较为复杂。

总之，对于不能手术切除的肝癌患者，Embosphere微球作为一种永久性末梢栓塞材料，在介入治疗中是安全有效的，能够提高患者的总体疾病控制率，减少毒副作用发生。需要指出的是，本研究作为单中心回顾性研究难以完全明确，尚需大样本、多中心、前瞻性随机对照研究进一步分析。

(2)这种低K(K≤80 mg/kg)MoO3原料生产出的钼粉粒度大，一次过筛率则大，当钼粉粒度达到3.0 μm以上时成品率高达90%以上，粒度2.5 μm以下时，成品率只有50%左右。

参考文献：

[1]Torre LA, Bray F, Siegel RL, et al. Global cancer statistics,2012 [J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

[2]Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.

[3]吴孟超, 汤钊猷, 刘允怡, 等. 肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2016年版) [J]. 消化肿瘤杂志(电子版), 2016, 8(3): 130-135.

[4]Osuga K, Nakajima Y, Sone M, et al. Transarterial embolization of hypervascular tumors using trisacryl gelatin microspheres (Embosphere): a prospective multicenter clinical trial in Japan [J]. Jpn J Radiol, 2016, 34(5): 366-375.

[5]Lencioni R, de Baere T, Soulen MC, et al. Lipiodol transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma: A systematic review of efficacy and safety data [J]. Hepatology,2016, 64(1): 106-116.

[6]Maluccio MA, Covey AM, Porat LB, et al. Transcatheter arterial embolization with only particles for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma [J]. J Vasc Interv Radiol,2008, 19(6): 862-869.

[7]Bonomo G, Pedicini V, Monfardini L, et al. Bland embolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma using precise, tightly size-calibrated, anti-inflammatory microparticles: fi rst clinical experience and one-year follow-up[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2010, 33(3): 552-559.

[8]Laurent A. Microspheres and nonspherical particles for embolization [J]. Tech Vasc Interv Radiol, 2007, 10(4): 248-256.

[9]Sun Z, Li G, Ai X. Hepatic and biliary damage after transarterial chemoembolization for malignant hepatic tumors: incidence, diagnosis, treatment, outcome and mechanism [J]. Crit Rev Oncol Hematol, 2011, 79(2): 164-174.

[10]张军喜, 李发中, 柴健, 等. 微球加碘化油栓塞治疗肝癌疗效的临床对照研究 [J]. 肝胆胰外科杂志, 2014, 26(3): 195-197, 203.

[11]Gomes AS, Rosove MH, Rosen PJ, et al. Triple drug transcatheter arterial chemoembolization in unresectable hepatocellular carcinoma: assessment of survival in 124 consecutive patients [J]. AJR Am J Roentgenol, 2009, 193(6): 1665-1671.

[12]Hao MZ, Lin HL, Chen QZ, et al. Safety and efficacy of transcatheter arterial chemoembolization with embospheres in treatment of hepatocellular carcinoma [J]. J Digest Dis, 2017,18(1): 31-39.

[13]Yamamoto A, Imai S, Kobatake M, et al. Evaluation of trisacryl gelatin microsphere embolization with monochromatic X Rays:comparison with polyvinyl alcohol particles [J]. J VascInterv Radiol, 2006, 17(11): 1797-1802.

[14]Senturk C, Cakir V, Yorukoglu K, et al. Looking for the ideal particle: an experimental embolization study [J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2010, 33(2): 336-345.