结外NK/T细胞淋巴瘤(ENKTCL)是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，通常以结外病灶起病，上呼吸消化道(鼻腔、鼻咽、鼻旁窦和腭)为最常见发病部位，鼻外好发部位包括皮肤、软组织、胃肠道及睾丸。原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)指局限于脑、颅神经、眼、软脑膜或脊髓且以前没有或同时不伴全身其他部位受累的非霍奇金淋巴瘤。PCNSL约98%为B细胞性，仅约2%为T细胞性[1]。到目前为止，原发性CNS NK/T细胞淋巴瘤(PCNSL-NK/T)尤其罕见，国内外仅见12例个案报道[2-13]，因此人们对其认识严重不足。现报道本院的1例成年男性的PCNSL-NK/T，并结合相关文献分析其临床表现、病理学特征、分子遗传学改变及治疗预后如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者男性，27岁，汉族，右利手。因“吞咽困难1月余,言语不利、口角歪斜半月余”来我院就诊。既往体健。入院查体：浅表淋巴结无肿大，构音不清，左侧额纹浅，左侧眼睑下垂，左侧鼻唇沟浅，伸舌偏左，咽反射消失，左侧面部痛觉减退，四肢肌力、肌张力正常，病理征阴性，脑膜刺激征阴性。生化示：乳酸脱氢酶升高(309 U/L)，血常规、血凝、风湿免疫全套、甲状腺功能、肿瘤标记物、HIV抗体均阴性。肺部CT、腹部彩超、心脏彩超无异常，头颅MRI检查示左侧小脑绒球、左侧延髓、左桥小脑脚占位性病变(图1A～D)。MR波谱分析示左侧小脑绒球异常代谢(图1E)。CSF流式细胞学检查未见异常。入院10 d后行左侧桥小脑脚区病变切除术。

洪都拉斯是位于中美洲的一个低中等收入国家。2004年的人均国民收入为1030美元。同年，总人口710万的46%的居民居住在城市。洪都拉斯的两个主要中心城市，一个是首都特古西加尔巴，另一个是国家工业化程度最高的城市圣佩德罗苏拉，合计约150万人。这两个城市对新鲜果蔬的需求，基本推动了新鲜果蔬供应链的变化。它们都有多数超市卖场和食品服务，这些都对新鲜果蔬有定期的特定要求。此外，一些农副食品企业也正在向位于两个主要中心城市中间和周围低人口城镇转移。

1.2 病理学检查 (1)组织形态学观察：中等大小异型淋巴细胞片状增生、浸润，胞浆中等，核形扭曲、不规则，染色质粗，核仁不明显，核分裂像易见，血管中心性浸润可见(图2A)，灶性凝固性坏死及凋亡现象可见(图2B)。(2)免疫组化染色检测：异型淋巴细胞弥漫表达CD2、CD3ε(图2C)、TIA-1、粒酶B(图2D)、CD43、MUM-1、BCL-6，部分细胞表达CD8及CD30，不表达CD5、CD56、 CD4、 CD7、CD79a、CD19、PAX-5、OCT-2、BOB-1、CD10、TdT、ALK，绝大多数肿瘤细胞表达CD20(图2E)，Ki67增殖指数约85%。(3)EBER原位杂交检测：异型淋巴细胞弥漫阳性(图2F)。(4)TCR基因重排检测：PCR基因扩增及毛细管电泳基因扫描检测结果显示TCRB、TCRG及TCRD基因在目标片断内均未查见克隆性扩增峰。病理诊断为ENKTCL，肿瘤细胞表达CD20。

  

图1 PCNSL-NK/T患者影像学表现。MRI示左侧延髓背外侧区可见片状长T1 (A)、长T2(B)信号， DWI示稍高信号(C)，增强扫描可见轻度强化(D)；MR波谱分析示Cho峰增高、NAA峰减低(E)

  

图2 PCNSL-NK/T患者病理学改变。A：肿瘤细胞血管中心性浸润(HE染色，×200)；B：灶性凝固性坏死(HE染色，×100)；C：肿瘤细胞CD3ε弥漫阳性(免疫组化染色，×200)；D：肿瘤细胞粒酶B弥漫阳性(免疫组化染色，×200)；E：绝大多数肿瘤细胞CD20阳性(免疫组化染色，×200)；F：肿瘤细胞EBER弥漫阳性(原位杂交法，×200)

1.3 治疗与预后 进一步完善骨髓穿刺、颅底CT、鼻窦MRI及全身18F-FDG-PET均无异常。最终诊断PCNSL-NK/T，CD20阳性。术后行局部放疗和激素应用，症状无好转。2个月后患者病情恶化，出现乏力、发热，血常规示三系减少；再次骨髓穿刺显示不明异常细胞占46%；复查18F-FDG-PET显示左侧桥小脑脚区代谢增高影，双侧颈部淋巴结代谢增高，考虑淋巴结受累可能，不除外骨髓受累。患者放弃进一步治疗，3个月后死亡。

1.4 文献汇总和分析 采用“淋巴瘤”、“原发性中枢神经系统淋巴瘤”、“NK/T细胞淋巴瘤”等关键词在Pubmed和CNKI数据库检索，结合本文共纳入具有详细临床和病理资料的13例患者，见表1。患者中位发病年龄39岁(19～68岁)，男性明显多于女性(3.3∶1)，亚裔人(中国人7例，韩国人1例，日本人1例)多见。临床表现缺乏特异性，影像学表现以幕上受累多见，也可多部位侵犯。确诊需依赖病理组织形态学、免疫组化及分子病理的检测，整体预后差。

PCNSL属于特定部位的特殊类型结外非霍奇金淋巴瘤，病变仅限于脑、颅神经、眼、软脑膜或脊髓而不伴CNS外其他部位受累。虽然也有报道发生于CNS的ENKTCL，然而多为颅外ENKTCL累及CNS，真正符合PCNSL-NK/T诊断标准非常罕见[2-13]。本患者临床资料及相关辅助检查均未发现在既往及诊断时存在CNS以外其他部位或系统淋巴瘤的证据，排除了CNS外淋巴瘤累及的可能，符合PCNSL-NK/T的诊断。本研究结果显示，PCNSL-NK/T多在40岁前发病，男性明显多于女性且亚裔人群好发，临床特征和影像学表现均缺乏特异性，确诊需依赖病理学检查。本研究还发现，PCNSL-NK/T也可以表达B细胞标记CD20。就数据库检索结果而言，本病例为首例CD20阳性的PCNSL-NK/T。

  

表1 PCNSL⁃NK/T患者的临床和病理学特征文献种族性别年龄(岁)临床表现病变部位病理学免 疫表型 EB病毒感染TCR基因重排治疗存活时间Ng等[2]中国男40非特异性-CD56(-)，CD3膜(+)，CD3浆(-)EBER(+)单克隆-6．75个月Kaluza等[3]韩国男53意识模糊、找词困难左额叶CD56(+)，CD3ε(+)，GrB(+)EBER(+)多克隆手术、化疗2个月Liu等[4]西班牙男26头痛、恶心、呕吐垂体CD56(+)，CD3ε(+)EBER(+)-放化疗、手术6个月Cobo等[5]西班牙男43意识障碍、发热、抽搐左顶叶CD56(+)，CD3ε(+)EBV⁃DNA(+)EBV⁃LMP1(+)单克隆-1个月Yang等[6]中国男60胸背部疼痛、肢体瘫痪脊髓CD3(+)，GrB(+)EBER(+)多克隆-20dGuan等[7]中国男25眩晕、头痛、呕吐右侧半球、多发CD56(+)，CD3ε(+)EBER(+)单克隆手术、放化疗18个月Prajapati等[8]南美女66肢体无力左额叶CD56(-)，CD3ε(+)EBER(+)-放、化疗3．5个月Liao等[9]南美女68颅神经麻痹、癫痫、共济失调和肢体无力小脑、双侧颞叶、脊髓、软膜和颞叶CD56(+)，CD2(+)，CD3膜(-)EBV⁃DNA(-)-化疗-Li等[10]中国女39-左颞叶CD3(+)，CD56(+)EBER(+)单克隆化疗-Shimatani等[11]日本男54痴呆、肌阵挛和共济失调软膜、脑脊髓和马尾CD56(+)，CD3ε(+)，GrB(+)EBER(+)单克隆激素12个月刘铮，等[12]中国男19颅神经麻痹脑膜CD56(+)，CD3(+)，CD2(+)-单克隆激素2个月陈蕊，等[13]中国男21头晕、行走不稳大脑半球多发CD56(+)，CD3(+)EBER(+)-激素7d本例中国男27颅神经麻痹延髓、桥小脑脚CD56(-)，CD3ε(+)，CD20(+)EBER(+)多克隆放疗3个月

2 讨 论

非布司他治疗2型糖尿病肾病合并高尿酸血症的临床观察…………………………………………………… 张春林等（4）：501

PCNSL-NK/T的临床表现缺乏特异性，多表现为局灶性神经功能缺失症状、意识障碍、癫痫发作和头痛，可能与肿瘤压迫和颅内压升高有关，也可以痴呆为主要表现[11]。本研究发现PCNSL-NK/T发病部位主要位于幕上的大脑半球(额叶2例、顶叶1例、颞叶1例)，脑膜次之(2例)，也可发生于小脑(1例)、垂体(1例)和脊髓(1例)；影像学上多以单一病变为主，也可以颅内多部位受累，1例患者表现为弥漫性白质病变。PCNSL-NK/T呈高侵袭性、预后差。本研究中有10例患者可获取治疗及预后资料，平均存活时间仅5.4个月，最长存活18个月。目前颅外结外NKTCL的5年生存率为37.9%～45.3%，发病中位年龄多在49～53岁[2]。可见，PCNSL-NK/T的预后似乎更差且发病年龄也更早。以氨甲蝶呤为基础的化疗方案和全脑放疗似乎有助于提高PCNSL的生存期[1]。然而，上述方案是否适合PCNSL-NK/T尚有待进一步观察。鉴于PCNSL-NK/T的罕见性，短期内开展大型RCT研究的可能性十分渺茫，因此提高对此病的认识显得尤为重要。

病理学检查是诊断ENKTCL的关键，而确诊PCNSL-NK/T还需结合影像学、骨髓穿刺等检查排除其他部位病变。ENKTCL典型病理学表现为以血管中心浸润、破坏及凝固性坏死，绝大多数细胞表达CD2、CD56、CD3ε，其他T细胞相关抗原如CD5、CD7、CD4、CD8多呈阴性，并恒定表达细胞毒分子(如粒酶B和TIA-1)及EBV感染。本组患者EBER原位杂交阳性10例，另有1例高加索患者EBER检测阴性，但EBV-DNA及EBV-LMP1均阳性，提示也与EB病毒感染相关。大多数ENKTCL为NK细胞起源，少数为真正的细胞毒性T细胞起源；且多数患者TCR呈胚系构型，少数患者有TCR基因的克隆性重排。然而，本组PCNSL-NK/T患者中6例检出TCR单克隆性重排，TCR克隆性重排比例(66.7%)明显高于一般ENKTCL，且5例为NK细胞表型，1例为细胞毒性T细胞表型；而TCR呈胚系构型的3例中，2例为细胞毒性T细胞表型。由此可见，PCNSL-NK/T的分子遗传学可能不同于颅外ENKTCL。

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PCNSL-NK/T是一种十分罕见的高侵袭性淋巴瘤，好发于40岁前的亚裔男性，临床表现和影像学缺乏特异性。其确诊需结合组织形态学、免疫表型、EBV检测及基因重排等多种病理学方法。PCNSL-NK/T患者确切的临床特点、治疗方案、预后及分子遗传学改变等仍有待于进一步研究。

[参 考 文 献]

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