脑中风是危害老年人健康最常见的疾病之一，在我国它是导致死亡的第二大病因。根据发病机制，中风可分为缺血性中风和出血性中风，其中前者占到60%～80%。[1]补阳还五汤是治疗缺血性中风的名方，具有补气、活血、通络的功效，在改善缺血性脑损伤方面取得了显著的临床疗效。Notch信号通路存在于从无脊椎动物到哺乳动物等多种生物体内，该通路调控细胞的增殖、分化和凋亡，并在细胞生长和生理功能发挥等方面起着重要作用。笔者对补阳还五汤通过Notch信号通路减轻缺血性脑损伤的研究做一综述。

网络培训四要素（PMCT）是一个有机的整体，缺一不可，平台是网络培训的基础，没有这个基础，其他都是无本之末，无源之水；内容是网络培训的核心，工具是网络培训的手段，管理是网络培训的关键，可见，网络培训四要素（PMCT）相互依存，互为促进。

1 补阳还五汤对缺血性脑损伤的神经保护作用

1.1 补阳还五汤的中医源流 补阳还五汤出自清代名医王清任的《医林改错》，是治疗脑中风偏瘫的名方，该方由黄芪、当归尾、赤芍、地龙、川

住院医师规范化培训是医学生毕业后教育的重要组成部分，对培养具有高素质、高层次的医师队伍，规范医疗操作,提高医师专业技能及医疗质量尤为重要。口腔疾病治疗具有操作独立、精细及与全身性情况联系紧密等特点。口腔专业研究生是口腔临床医疗工作的高层次预备人才，做好临床规范化培训工作任重而道远。

芎、红花、桃仁等药物组成。补阳还五汤具有补气、活血、通络的功效，在改善中风后遗症，减少致残率方面发挥了重要的作用。[2]气行则血行，气虚则血行不畅，脉络瘀阻，筋脉失养而发为偏枯。中风后遗症期以气虚血瘀证候最为常见，气虚为本，淤血为标，即王清任所言“因虚致瘀”，本方益气活血恰合病机。方中重用黄芪为君药，能大补元气，祛瘀而不伤正；臣以当归补血活血，通络而不伤血；赤芍、川芎、红花、桃仁均具有活血的作用，以助当归尾活血祛瘀；地龙力专善走，周行全身，以行药力，诸药相合，气旺血行，瘀祛脉通。

1.2 补阳还五汤的神经保护作用 缺血性脑损伤过程中会发生炎症反应、细胞凋亡、能量衰竭、兴奋性氨基酸毒性以及氧化应激等促进神经元变性损伤的变化。补阳还五汤可以通过抑制神经细胞凋亡、调节脑组织能量代谢、抑制兴奋性氨基酸细胞毒性、抗氧化、抑制炎症介质、促血管内皮生长因子等多个环节发挥神经保护作用。[3]

591 Major diagnostic signs of magnetic resonance imaging for uterine adenomyosis

2 Notch信号通路在神经系统中的作用

NSCs对缺血性脑中风的修复作用已经得到了证实。[17]内源性NSCs在缺血性脑中风后的恢复中发挥了积极的作用，然而内源性NSCs数量少，且能迁移至损伤区的内源性NSCs数量有限，仅仅依靠内源性NSCs实现自我修复显然是不够的。研究表明脑缺血可以促使成体脑内海马区NSCs的增殖，但在无任何干预的情况下，缺血诱导产生的NSCs数量不多，且绝大多数增殖的NSCs通过凋亡机制迅速死亡，[18]所以应该积极寻找外源性因素来促进内源性NSCs增殖，减少NSCs的凋亡。

2.3 Notch信号通路在神经系统中的作用 Notch信号通路在中枢神经系统中起到非常重要的作用。在脑缺血后，Notch信号通路可以在调控NSCs活性、炎症反应、神经细胞凋亡、缺血区血管生成等方面起到调节作用。程氏等人研究发现Notch信号通路的激活可能引起大鼠缺血性脑损伤后脑内NSCs的增殖与迁移。[12]在中枢神经系统发育过程中，Notch信号通路可以维持NSCs的未分化状态和自我更新。[13]Notch信号通路靶基因主要由2种类型的基因构成：抑制型基因(HES-1、HES-3、HES-5等)和促进型基因(Mash1、Math、Ngn等)，这2种类型的基因相互作用，共同调控NSCs的增殖和分化，使神经元和神经胶质细胞保持适宜的比例和数量。[14]Notch1基因在NSCs向神经元分化过程中起到负调控作用。[15]γ-分泌酶在Notch信号通路中起发挥着重要作用，γ-分泌酶的主要成分是早老素(PS)。在胚胎发育过程中，PS对NSCs的增殖和自我更新起着重要作用。[16]

2.2 Notch信号通路的激活 目前研究表明[11]Notch活化的步骤：首先Notch信号通路的受体与配体相结合后，Notch受体发生2次蛋白水解酶裂解。第1次裂解在Notch受体胞外区发生，作用的酶是ADAM金属蛋白酶17(ADAM17)，第2次裂解发生在Notch受体的跨膜区，作用的酶是γ-分泌酶，γ-分泌酶的作用依赖于早老蛋白1/2的存在。经过2次裂解后，Notch受体会释放有活性的NICD到细胞浆，NICD伴随主导类似蛋白组蛋白乙酰基转移酶催化蛋白(MAML)被运转至细胞核。NICD进入细胞核后，NICD的RAM结构域和Ank重复序列与转录抑制因子RBP-Jκ/CBF-1结合。在乙酰基转移酶催化蛋白(MAML-1)和P300/CBP(CREB-binding protein)的作用下，RBP-Jκ被水解成SKIP(ski-interacting protein)、组蛋白去乙酰化酶和核受体辅阻遏子。NICD与MAML-1、SKIP构成复合体，即由转录抑制转变为转录活化，激活含有RBP-Jκ识别位点的靶基因的转录。NICD被视为该通路激活的标志。

人和哺乳动物的CSL-DNA结合蛋白又称为RBP-Jκ和CBF-1。CSL-DNA结合蛋白是转录抑制因子，CSL蛋白家族的全部成员都可以在结构上与NICD的RAM结构域和Ank区结合形成复合物，该复合物可以进一步激活下游基因的转录。

在成熟哺乳动物中枢神经系统中，神经干细胞(NSCs)主要集中在室管膜下区和海马齿状回颗粒细胞层下区。在正常状态下，NSCs基本处于静止状态，在神经损伤后它们则被激活，然后进一步增殖，增殖的NSCs迁移至缺血损伤区，最后NSCs分化、整合到特定的神经网络中来修复受损的神经。研究发现补阳还五汤能显著改善大脑中动脉闭塞(MCAO)大鼠的神功能缺失症状，减少梗死面积，促进和调节海马齿状回NSCs的增殖和分化。[4-5]俞氏等人发现不同黄芪剂量的补阳还五汤对大鼠脑缺血后NSCs增殖均有促进作用，其中大剂量黄芪的补阳还五汤促进脑缺血后NSCs增殖和神经功能恢复的效果最佳。[6]胚胎期和成体的NSCs均需经过迁移才可以抵达发挥作用的部位，而NSCs的成熟必也须经过迁移，所以缺血性脑损伤后NSCs的迁移是神经修复的关键环节。但能迁移到损伤区的内源性NSCs的数量有限，而且存活率不高，[7]所以寻找外源性干预措施促进NSCs迁移至损伤区，有利于更好地发挥NSCs的神经修复作用。有关研究显示补阳还五汤能促进脑缺血后脑内NSCs的增殖、迁移、分化。[8]补阳还五汤既可以促进内源性NSCs的分化，又可以提高NSCs存活率和自我更新能力，从而促进缺血性脑损伤的恢复。[9]

激活的Notch信号通路主要通过调节碱性螺旋-环-螺旋基因家族中的Hes-1和Hes-5的量来激活和调控NSCs的分化。[19]研究表明在脑缺血再灌注早中期补阳还五汤可以上调Hes-1和Hes-5的表达，进一步介导Notch信号通路的激活，促进NSCs的增殖和分化；在脑缺血再灌注损伤晚期，补阳还五汤可以下调Hes-1和Hes-5的水平，促进NSCs分化为神经细胞，从而产生神经修复作用。总之补阳还五汤可以通过动态调节Hes-1和Hes-5表达来控制Notch信号传导通路，进而调节NSCs的增殖和分化，以发挥神经保护作用。[20]周氏等人研究发现补阳还五汤可以上调Hes-1、Notch-1、Ngn-1mRNA且下调Dll-1 mRNA，从而促进缺氧NSCs的增殖。[21]

哺乳动物细胞的Notch受体有4个，分别是Notch 1/2/3/4。Notch受体由胞外区、跨膜区、胞内区(NICD)组成，它也属于I型跨膜蛋白。胞外区含1组EGF-R和3个LNR(Lin/Notch repeats)重复序列。胞内区包括RAM(RBJ-associated molecular)结构域、核定位序列(NLS)、PEST(proline glutamate serine rich domain)结构域和锚蛋白重复序列(ANK)组成。RAM结构域是CSL-DNA结合蛋白主要的结合部位。

3 补阳还五汤通过Notch信号通路修复缺血性脑损伤

2.1 Notch信号通路的构成 Notch信号通路由配体(Dll 1/3/4、Jag 1/2)、受体(Notch 1/2/3/4)、CSL-DNA结合蛋白及其下游靶基因组成。Delta、Serrate是果蝇体内的Notch配体，Lag-2是线虫体内的Notch配体，所以Notch配体又被称为DSL蛋白。DSL蛋白属于I型跨膜蛋白，在它的胞外区具有不同数量的表皮生长因子样重复序列(EGF-R)和DSL基序，[10]DSL基序与Notch受体的相互作用是Notch信号通路激活的关键。哺乳动物体内的Notch配体是Delta-like(Dll)和jagged，Delta-like(Dll)因与Delta同源性高而得名，jagged与Serrate同源性高。目前发现人类的Notch配体有Dll 1/3/4和jagged 1/2。

建筑工程管理模式的创新是当下企业制度改革发展的需要与前提。建筑工程管理在整体工程施工中起着决定性的作用，是工程施工与建筑企业之间的必然联系，其中建筑工程管理对工程的施工进度与施工质量的影响颇大。现阶段我国建筑企业由传统的工程管理模式向现代化的管理模式逐渐转变，现代企业制度的改革与创新必须与时俱进，紧跟时代发展潮流，在项目管理、施工管理与成本管理等诸多方面进行创新与改革，为建筑企业的蓬勃发展打下坚实基础。因此，建筑工程管理模式的创新在整个企业制度改革中就凸显必要[1]。

储氏等研究发现补阳还五汤能促进局灶性脑缺血大鼠改善学习记忆功能，促进长期感觉运动功能恢复。[22]在他们后续研究中进一步发现阳还五汤促进大鼠脑缺血后海马齿状回内NSCs的增殖和存活，可能有助于改善学习记忆功能，但具体分子机制尚不十分明确。[23]当前研究尚未阐明促进内源性NSCs增殖和存活的机理，一部分研究人员认为它主要与局部微环境中生长因子的分泌有关，例如脑源性神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等。补阳还五汤能促进大鼠局灶性脑缺血后VEGF的表达。[24]在脑缺血后，Notch信号通路在缺血区血管生成方面也发挥调节作用，但补阳还五汤促进VEGF的表达是否可以协同Notch通路调节血管生成尚未明确。

通常来说，降低Cl-浓度的方法有两种：（1）用M+去除；（2）与M-发生置换反应。目前Cl-的去除方法大致分为4种：沉淀过滤的方式、固液过滤拦截方式、氧化还原方式和离子吸附方式[6-10]。大孔树脂是一种具有优良的大孔网络结构和较大的比表面积的材料，能够较好地吸附废水中的污染物[11-13]。

4 小结与展望

补阳还五汤发挥神经保护作用的机制是多方面的，如抑制细胞凋亡、保护微血管结构、改善微循环障碍、抑制血小板活化、减轻炎症反应、抗氧化、调节脑组织能量代谢等。近年来，大量研究证实补阳还五汤也可以通过促进内源性NSCs增殖、迁移和分化从而起到神经修复的作用。内源性NSCs在神经组织损伤修复中起至关重要的作用，但是内源性NSCs数量有限，所以积极开展外源性NSCs移植治疗神经系统损伤成为近年来研究的热点。Notch信号通路是掌握细胞命运的重要信号通路，在维持NSCs的功能、促进NSCs增殖、调节NSCs向神经元和神经胶质细胞方向分化等方面发挥作用。补阳还五汤可以通过调控Notch信号通路来促进NSCs的增殖、迁移和分化来达到神经修复作用。

笔者认为，将补阳还五汤、Notch信号通路和NSCs 3个点深入的结合起来进行研究，可以为治疗缺血性脑损伤开拓一条崭新的思路。但是还有大量的科学问题有待解决：补阳还五汤促进内源性NSCs的增殖效率如何及能否满足神经修复的需要；补阳还五汤调控Notch信号通路促进内源性NSCs增殖、迁移和分化的具体分子机制是什么；补阳还五汤联合外源性NSCs移植是否可以对缺血性脑损伤发挥神经保护作用；补阳还五汤是否可以促进外源性NSCs移植后在宿主脑内增殖、迁移和分化，以及补阳还五汤是否可以通过调节notch信号通路促进外源性NSCs移植后的增殖、迁移和分化。相信随着对补阳还五汤和Notch信号通路研究的不断深入，不仅可以在调控及协同NSCs治疗缺血性脑损伤方面取得长足进展，而且会对中西医结合治疗神经系统疾病带来新的启迪，并保护着人类生命健康。

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