马钱子为马钱科植物马钱子Strychnos nux-vomica L.的干燥成熟种子，又名番木鳖、马前、苦实等，载于《本草纲目》，其味苦、性温，具有通络止痛、散结消肿之功效；临床常用于风湿顽痹、麻木瘫痪等症的治疗，[1]其作用较为明显，为历代医家所推崇。然而其毒性较大，治疗窗较窄，[2]应用不慎极易中毒甚至死亡。所以，诸多研究工作者一直都在致力于马钱子的减毒研究。中药配伍减毒增效是中医学的特色和优势之一，毒性药物配伍佐药以相佐制，可实现减毒增效的目的。马钱子与甘草配伍减毒这一事实也已被充分证实，古籍记载：“生马钱子加甘草浸泡”使用、“服马钱子量大时，饮甘草水解之”“马钱子内服方剂与甘草配伍”或“甘草炙马钱子”等等，足见甘草能减缓马钱子的毒性；然而关于甘草解马钱子之毒的机制却各家说法各异。为此，笔者对马钱子的毒性及其与甘草配伍减毒的机制研究综述如下，以期为马钱子的合理应用提供依据。

1 马钱子毒性研究

马钱子主要含生物碱类、苷类、酸类、醇类等化学成分，其中含生物碱含量约 1.5%～5%，[3]生物碱类成分又以士的宁和马钱子碱为主，其中士的宁约占总碱的 35%～50%，马钱子碱次之，此外还含少量的番木鳖次碱、马钱子新碱、伪番木鳖碱、羟基番木鳖次碱、番木鳖次碱-氧化物、马钱子碱-氧化物等；多项研究[4]表明，马钱子中生物碱类成分既是有效成分也是毒性成分。

1.1 马钱子的毒性反应 马钱子常用量为 0.3～0.6 g,超过0.9 g则会出现毒性反应；其最主要的毒性成分士的宁，成人1次口服约5～10 mg时可导致中毒，30 mg可致死亡。马钱子中毒会有多方面的表现，轻度毒性主要表现在头痛、头晕，舌麻，恶心、呕吐、全身瘙痒、口唇发紧、烦躁不安、轻度抽搐等；[5]中度中毒时可出现听、视、味觉等感觉器官敏感性增高，体现在角弓反张，牙关紧闭，苦笑状，双目凝视，渐至紫绀，瞳孔散大，脉搏加快等；严重中毒者可发生延髓麻痹，出现强直性惊厥，继而发展为强制性惊厥、全身抽搐、吞咽和呼吸困难，患者通常死于呼吸肌痉挛所致的呼吸骤停、窒息或心力衰竭或心室纤颤而死亡。[6]此外，尚有非典型性临床表现，部分患者可能出现如耳鸣、耳聋、双侧面神经麻痹等毒性反应。也有报道提示马钱子中毒可导致急性淋巴细胞性白血病、皮肤过敏的发生。[7]

1.2 马钱子的毒理学特性 马钱子对多个靶器官表现出一定的毒性特性，主要包括中对枢神经系统、免疫系统、泌尿系统、心血管和消化系统等方面。

1.2.1 对中枢神经系统的影响：马钱子中生物碱可使中枢神经兴奋，其作用机制在于马钱子中的生物碱类成分可与甘氨酸竞争神经突触后的抑制，使运动神经元对传入的刺激产生强烈反应，同时阻断脊髓Renhsaw细胞对运动神经元的抑制作用，进而破坏脊髓中枢交互抑制过程，引起强烈的毒性反应，表现出强直性惊厥，甚至呼吸抑制而窒息。[8]此外，大剂量的马钱子碱可阻断神经肌肉传导，呈现箭毒样作用。[9]

目前，由于可编程逻辑控制器已相对比较成熟，使其在生产的过程当中普遍替代了机电控制。通过应用可编程逻辑控制器，能够使电气化生产过程当中所具有的优点得到更加充分的体现，利用此方式能够有效确保整个电气系统始终保持正常运行的状态。与此同时，可编程逻辑控制器不仅可以达到供电体互相转换的目的，还可以让电气工程的相关项目体系更加稳定，以此提高电气及其自动化控制的效率。

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1.2.2 对免疫系统的影响：马钱子中的活性成分可作用于免疫系统，孙氏等研究发现，当应用马钱子大于80 mg/kg(相当于人用量0.64 g)时连续用药毒性增强，且明显改变小鼠的胸腺指数及脾脏指数。向氏等[10]研究发现长期给予实验大鼠马钱子2.7～5.4 g/kg均会导致肝脾指数降低，从而导致癫痫发作，其机制可能是甘氨酸受体被士的宁抑制，致使齿状回神经元过度兴奋发生毒性反应。[11]

1.2.3 对泌尿系统的影响：马钱子对泌尿系统的影响主要体现在对肾脏的毒性，马钱子可增加血管平滑肌的张力，收缩小动脉，致使肾小管上皮细胞因缺血、缺氧而坏死，从而导致急性肾功能衰竭、尿毒症的发生。[12]雷氏等对马钱子碱中毒肾小管上皮细胞研究发现，口服给予实验大鼠233 mg/kg的马钱子碱可促使肾小管上皮细胞Bcl-2和Caspase-3的表达升高、损伤肾脏代谢时肾小管上皮细胞。[13]Naik在临床研究发现，马钱子中毒同时会伴随发生横纹肌溶解和急性肾功能衰竭，且在肾脏及肝脏中检测出含量较高的马钱子碱。[14]

1.2.4 对心血管系统的影响：有报道指出，马钱子碱浓度大于或等于1×10-5 mol/ L可阻断心肌Na+、K+、Ca2+通道，致使室性心动过速、心肌酶升高，同时产生心律失常，表明马钱子对心肌有明显的损伤作用。[15]另对马钱子的毒性研究结果显示，实验动物心脏出现灶性炎性浸润和血管充血现象，停药后仍未改善，表明马钱子碱可对心脏产生毒性，且不可逆转。[16]Sim等[17]研究表明，30 μmol/L的马钱子碱能显著抑制慢反应动作电位的变化幅度，1 μmol/L马钱子碱能延长慢反应动作电位的时程。

1.2.5 对消化系统的影响：马钱子还可作用于消化系统，研究表明，士的宁可降低胆碱脂酶活性，从而影响乙酰胆碱，促进肠蠕动，导致腹痛、腹泻。[18]

首先，译者通过原语这种文化物去理解和构建原语的文化，再通过译语这种文化物再现原语文化物。在理解、构建和再现这一过程中，译者心理已经对原语文化进行了重新建构，重新建构的文化与源语文化相比已经有了不同意义。[3]译者受本土文化的影响，他对原语的理解是以其自身的文化知识和语境为基础的。人们在接触异国文化时，往往很难摆脱本民族文化传统和思维方式的影响，总是容易根据自己所熟悉的或存在于其大脑内的意识来对信息进行选择、切割和理解。因此，译者对原作的理解会不可避免地渗入了他自己的文化因素，这样就导致了原作信息的丢失。

郭氏等[43]将马钱子总碱制成涂膜剂，并对其给药后的安全性进行评价，结果制剂成膜可塑性好，使用方便，无不良刺激性。宋氏等[44]制备了马钱子碱微乳并对其透皮吸收行为进行考察，结果显示微乳可促进马钱子碱的经皮吸收，同时出现持续、延时的转运特点，推测原因可能是该制剂能够形成药物储库，从而形成药物浓度梯度。综上，马钱子同时具有中枢神经系统和外周镇痛双重作用，将其经皮给药制剂可有效降低其中枢神经毒性，但对外周镇痛作用(如麻痹神经末梢)影响不显著，因此经皮给药可成为马钱子减毒增效的有效手段之一。

甘草解马钱子之毒较早就有应用，古籍记载“生马钱子加甘草浸泡”使用、“服马钱子量大时，饮甘草水解之”等，足见甘草能缓和马钱子的毒性。目前已有不少学者关注了甘草配伍马钱子减毒的这一现象，并取得了良好的研究成果，[45-46]然而关于甘草解毒的机制各家说法不同。

本文将两组患者在护理服务满意度以及并发症发生情况上作为评价指标，其中并发生包括胸闷气短、全身乏力、睡眠障碍。

本书的出版得到了许多认识或不认识人的相助，首先要感谢的是王伯男教授，是他交给我编文案的任务，为我创造了编书的条件；其次要感谢文化艺术出版社的沈梅老师以及本书的责任编辑、美术编辑毛忠和马夕雯二位老师，没有他们的推荐和尽心的编辑，此书是出不来的；其三，要感谢上海戏剧学院图书馆、上海图书馆许多工作人员，他们在资料查询、制作上给予了很多支持；最后还特别要感谢上海图书馆周德明副馆长，在百忙之中为我写了精彩的序言。

1.3.2 炮制：马钱子具有悠久的传统炮制历史，包括砂烫、油炸、甘草制、醋泡、醋炙、尿泡等，其中以砂烫、油炸法为主。周代《曾府禁方》记述用牛油炸制减毒，这是油炸马钱子最初始记载，至清代早期改为香油(孙伟《良朋汇集》)，延续至后期较多改用麻油，并于1984收载于《广东省中药炮制规范》。[27]另有江西省采用童便炮制马钱，并作为地方标准执行；王氏等[28-29]设计出用香醋替代江西传统童便制马钱子的醋炙方法，药效学研究结果显示与尿泡马钱子相比，结果差异无显著性。另有降低毒效成分含量的麻黄甘草炙法[30]、高温下蛋白质与有毒成分结合的奶制法等炮制马钱子，均有减毒效果。近年来，许多学者就马钱子传统炮制方法进行了改进，也获得可喜得成果。如潘氏等[31]运用“双向固体发酵技术”炮制马钱子，发现该方法可降低马钱子碱、士的宁含量、增加氮氧化物含量。徐氏等[32]又对该方法进行优化，确定最佳炮制工艺。

在工笔人物画中，体现装饰行的色彩也是重要的元素之一，色彩在我们的生活中无处不在，不同的颜色传递给我们的情感也是不一样的。少数民族低区的人们，他们的服饰经过巧妙地选择，配色，使颜色与颜色之间协调统一，用色彩显示出独特的美感，慢慢形成特有的色彩风格，以少数民族为题材的工笔人物画中，描绘藏族和苗族的居多，不仅因为他们人口多，分布广，还因为他们的服饰具有鲜亮，丰富多样，有很强的表现性，色彩对比强烈，装饰味极浓。艺术家在进行创作时，用色和自己的主观情感结合，它没有像现实中物体所具有的固定的颜色一样，在画面中可以进行大胆的搭配，通过浓淡，通过对比，体现一定的装饰性。

1.3.3 配伍：通过合理配伍，利用药物之间存在的“相畏”“相杀”配伍关系，可改变马钱子的毒性。梁氏等[33]将马钱子与不同比例生地黄配伍发现，配伍后可明显减轻大鼠足跖肿胀程度，提高大鼠胸腺指数、降低脾脏指数，有效降低大鼠血清中NO、MDA水平，提高SOD活性，且比例为1∶6为最佳，进一步的研究发现马钱子与生地黄配伍后其中主要毒性成分马钱子碱及士的宁的含量与马钱子单煎剂相比均有降低。李氏等对比研究腹腔注射马钱子单煎剂和与甘草配伍的合煎剂后的安全性，结果显示单煎剂的LD50为114 mg/kg，合煎剂的LD50为224 mg/kg，表明甘草对马钱子有很好的减毒作用；金氏[34]对比研究了马钱子单煎剂、甘草单煎剂及二者合煎剂的毒性作用，结果甘草与马钱子的合煎剂可以降低实验小鼠的LD50，进一步对其机制进行探讨，发现甘草和马钱子共煎可以发生沉淀反应，而起到减毒作用。刘氏等[35]对马钱子配伍白芍的减毒作用进行了深入研究，发现配伍白芍后LD50明显增加，减毒率为78.74%，对其机制进行探讨，发现配伍白芍后马钱子碱和士的宁含量均有下降；同时从中药性味配伍理论分析，白芍苦酸微寒，入肝、脾经，酸寒收敛之性可抑制马钱子温燥,同时又能护卫肝体阴柔。闫氏等[36]对马钱子配伍肉桂进行研究，表明肉桂配伍马钱子具有减毒之效；其机制在于肉桂可降低马钱子毒性成分含量，同时肉桂中的主要成分是桂皮醇，能作用于中枢神经系统产生明显的镇静作用，能对番木鳖碱的毒性产生拮抗作用，可缓解因中毒而致的强制性惊厥。李氏等[37]进一步研究了马钱子配伍肉桂和桂枝，结果显示肉桂、桂枝均对马钱子有减毒作用，但肉桂减毒作用与剂量呈正相关，桂枝的减毒作用有先升后降的规律，原因可能是随着桂枝含量的增加，桂枝解表发汗的作用越来越强，以致汗出伤阴，阴血不濡，筋脉失养，协助了士的宁引起的肌肉痉挛现象，使减毒率反而下降。另有马钱子配伍苏木“苦甘合化为阴”[38-39]、配伍洋金花对抗马钱子碱的神经毒性[40]等减毒的报道出现。此外，麝香、延胡索可增强马钱子的毒性，故不宜同用。

1.3.5 其它因素：影响马钱子毒性的因素还有很多，诸如马钱子产地、采集、贮存，同时，患者个体差异、给药途径、服药时间等也对其毒性产生影响。

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1.3 影响马钱子毒性的主要因素 马钱子毒性反应的因素至关重要，全面考虑诸因素对其毒性的影响，可为马钱子的合理用药提供帮助。

1.2.6 其他毒性方面：此外，马钱子还表现出对脑、肝、肺及皮肤组织的影响；[19-22]对斑马鱼胚胎发育的研究表明其具有一定的致畸性；[23]还发现士的宁可协同增强对硫磷的毒性。[24]

1.3.4 剂型：剂型影响药物的释放速率，进而影响肌体作用效果以及毒性。马钱子的传统应用多经配伍后入丸剂、散剂，少入汤剂。随现代制剂手段的发展，马钱子有多种新制剂的产生，但由于其自身固有的毒性，后期的剂型改革多集中在外用制剂，从而降低其毒性，保证安全用药。孙氏等[41]将内服易引起中毒马钱子制剂九分散改制为经皮给药制剂九分喷雾剂并对其释药进行评价，结果士的宁、马钱子碱12 h在局部组织的累积释放率可达 50%，具有良好生物释放特性，且给药药量由原来的2.5 g，调整为局部给药的1.16～3.47 g。陈氏等[42]制备马钱子碱羟丙基-β-环糊精贴膏剂并加以评价，结果显示马钱子碱以HP-β-CD 包合物形式加入后，可实现持续、恒速、控制释药的行为，更符合毒剧药物血药浓度的平稳要求。

2 甘草配伍马钱子减毒机制研究

1.3.1 剂量：马钱子毒性剧烈，治疗量与中毒量十分接近，为此剂量是影响马钱子毒性的关键因素。马钱子单用常用剂量在0.3～0.6 g之间，一般不超过0.9 g，单次摄入量超过 7 g即可死亡。[25]现代研究结果显示，马钱子中士的宁和马钱子碱是其毒效成分，士的宁占总生物碱的 35%～50%。[26]合理使用马钱子才可实现安全有效的目的，其应用时常以能祛病的最小剂量开始，常见0.2 g为宜，逐步增加，当出现头晕、胸闷、恶心、呕吐、烦躁不安等，应及时停药或减量。

2.1 影响马钱子中毒性生物碱的含量 甘草可影响马钱子碱中毒性生物碱的含量，闫氏等[47]对甘草配伍马钱子前后主要生物碱的变化规律进行了系统研究，发现甘草可抑制马钱子中马钱子碱和士的宁的含量，从而起到减毒的作用。闫氏等[48]研究发现，配伍甘草后马钱子中士的宁、马钱子碱的含量分别下降了40.69%和40.87%，表明甘草可降低马钱子中毒性成分的含量，但配伍后引起的物质基础的变化，尚需进一步的研究。

2.2 甘草与马钱子毒性成分发生沉淀反应 甘草能沉淀毒性成分的研究已有多篇报道，马钱子、附子、乌头与甘草配伍均有该方面的报道。金氏[49]腹腔注射(ip)等容量的甘草煎、马钱子煎、二者共煎液，结果显示仅有共煎液组与对照组比较差异显著，且二者在共煎过程中产生沉淀；进一步验证性实验表明，沉淀仍可显著降低马钱子对小鼠的毒性，推测发生沉淀反应是甘草解除马钱子毒性的机制，而发生沉淀反应的成分以及过程尚需进一步探讨。尚氏[50]还报道甘草可沉淀生物碱，起着类似药用活性炭的作用，进而降低了毒性成分在体贮量。另外刘氏等认为该种发生沉淀反应的发生并非物理吸附。[51]

2.3 甘草分解产生葡萄糖醛酸降低马钱子毒性 部分学者认为甘草的解毒机制是分解后产生的葡萄糖醛酸所致。甘草中所含的甘草甜素被吸收后，在肝脏分解为葡萄糖醛酸，与毒性物质结合而解毒，同时也可增强肝脏的解毒机能。其主要机制在于甘草甜素由两分子葡萄糖醛酸和一分子甘草次酸组成，进入肌体后甘草甜素的葡萄糖醛酸在人体内游离，可与含有羟基或羧基的毒性物质结合，并生成无毒物质而排出体外，从而起到解毒作用。

2.4 甘草中甘草酸诱导P-gp P-gp的诱导作用也被推测为甘草减毒的又一作用机制。刘氏[52]通过实时荧光定量监测，研究甘草酸对马钱子毒代动力学的影响，结果给予甘草酸并不能改变实验动物血浆中马钱子碱的代谢消除，但却可加速其在脑组织中的清除，表明甘草酸可诱导血脑屏障上P-gp，加速马钱子碱的外排。深入研究发现，甘草可通过上调mdrl基因诱导P-gp的外向转运加速马钱子碱的外排，从而起到减毒的作用。Wang等[53]研究士的宁与甘草苷转运过程的相互作用，结果显示士的宁可能是P-gp的作用底物，且士的宁消除速度与血药浓度密切相关，即在体内只有达到一定浓度时才会快速消除，而在低浓度时则消除缓慢，产生体内蓄积而中毒，甘草苷能显著促进士的宁的吸收，使其快速达到清除浓度，从而实现减毒的作用。

2.5 改变马钱子中生物碱的药代动力学行为 报道表明，甘草可改变马钱子中毒成分的药动学行为。叶氏[54]通过 Caco-2 细胞模型研究了甘草苷对马钱子碱体外吸收的影响，发现二者合用时，甘草苷能显著抑制马钱子碱的转运，说明甘草苷对马钱子碱的吸收有抑制作用。Gu等[55]研究马钱子与甘草配伍后对肾损伤的保护作用，发现甘草可降低士的宁的AUC和Cmax，延长Tmax，使血浆浓度远离致死剂量；同时，甘草对CYP3A4具有诱导作用，可加速士的宁和马钱子碱的代谢，降低T1/2；提示甘草可延缓马钱子碱和士的宁的吸收、加速其清除可能是其减毒机制。但有些体外研究结果与体内实验结果不尽相同，王氏等利用人结肠癌细胞系Caco-2细胞单层模型，研究甘草苷对士的宁吸收的影响，结果显示甘草苷能增加士的宁的表观渗透系数(Papp)，即甘草苷促进士的宁的吸收，这与动物实验结果不一致，分析原因有可能在于甘草含有多种活性成分，可能单一成分的作用与甘草的作用存在差异。

2.6 其他 此外，甘草中甘草甜素对士的宁有类似活性炭的吸附作用，甘草还可以发挥肾上腺皮质激素样作用、解痉作用[56]、干预Nrf2/ARE信号通路调控下游Ⅱ相解毒酶[57-58]、抑制Na+浓度升高等机制，[59]而起到解毒作用。

3 结论

马钱子为药理活性较强的有毒中药，对其中毒机制的深入研究，可为马钱子的合理应用提供参考。为此，本文从马钱子的毒性反应、毒理学特征及影响毒性因素3个方面全面介绍了马钱子的中毒机制，结果显示马钱子对中枢系统、免疫系统、泌尿系统、心血管及消化系统均有明显的作用；剂量、炮制、配伍及剂型为影响其毒性的主要因素。对甘草与马钱子配伍减毒的总结，结果显示其减毒机制主要体现在改变毒性生物碱的含量、发生沉淀反应、甘草分解葡萄糖醛酸减毒、甘草酸诱导P-gp及改变生物碱的药代动力学行为等，以上研究以期为马钱子的配伍减毒研究提供科学依据。

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