肾性贫血在慢性肾脏病(CKD)患者中普遍存在，与CKD患者发病率和死亡率有显著的相关性[1-2]。促红细胞生成素(EPO)生成减少和铁生物利用度降低最终导致绝对或功能性缺铁性贫血。铁调素是在肝脏中由肝细胞产生的铁调节蛋白，通过作用于细胞膜铁转运蛋白调节十二指肠对铁的吸收及巨噬细胞铁释放，在铁代谢中起着关键的作用[3]。铁调素受多种因素的影响，其中包括铁状态、炎症、红细胞生成过程和缺氧状态，而这些因素多与肾脏疾病有关。铁调素表达及调节的异常与多种疾病相关，因此，对铁调素生理及病理性的调控机制及铁调素调节剂的认识可以为多种铁紊乱性疾病的治疗提供新的选择及研究方向。

在观察组患者的临床诊断中，根据患者的临床表现，再结合实验室检查结果进行初步的判断。然后采用CT诊断方法，患者取平卧位，使用西门子Emotion16层螺旋CT，设置层距（5mm）、层厚（5mm）等参数，对患者的肝区、胰腺部位进行扫描，拍摄CT影像。静脉注射60%繁影葡胺80ml，行CT增强扫描，分析其影像，对疾病做出诊断。

1 铁调素及其影响因子

铁代谢受铁调素的密切调节，这种激素在肝细胞中高度表达而在包括肾脏在内的其他组织中含量甚微[4]。铁调素，一种富含半胱氨酸的25-氨基酸，是铁从肠道吸收和巨噬细胞及肝细胞释放的负调控因子，其主要作用于肠道上皮细胞、肝脏细胞及网状内皮细胞系统的吞噬细胞，通过影响细胞内向外输出铁的唯一蛋白膜转铁蛋白来实现对铁吸收和铁释放的调控[5-6]。

除了调节铁代谢，铁调素也可能通过降低体内铁浓度从而促进宿主防御机制。由于细菌生长需要铁的参与，低铁状态被认为可以抑制细菌生长。在以小鼠为模型培养的巨噬细胞中，发现铁调素能诱导调节脂多糖的转录，提示铁调素在调节细菌感染所致急性炎症反应中起作用[7-8]。

为了项目实施效果最大化，教师在项目实施时要设计评价方式，坚持多方评价和全程评价的原则。多方评价，包括学生自评、组内互评、组间互评、教师点评；全程评价，包括过程性评价、阶段性评价、总结性评价。务求评价全方位，多角度，重诊改，以有效鼓励学生持续性学习。

铁调素主要的两个正性调控因素是铁状态和炎症反应，高水平的铁调素抑制铁的生物利用，包括红细胞生成及其他铁依赖性生化反应。同样的，促进红细胞生成和缺氧状态能下调铁调素表达，从而增加铁的生物利用度(图1)。影响铁调素水平因子的主要信号通路列于表1。而这些信号通路有可能成为慢性肾性贫血治疗的潜在新靶点。

 

表1 铁调素的调控影响因子及部分信号通路

  

主要影响因子信号通路铁状态BMP6/SMAD和HFE/TFR2炎症(IL-6)JAK2/STAT3,活化素B缺氧HIFs和EPO红细胞生成EPO和ERFE

注：BMP6：骨形态发生蛋白6；SMAD:果蝇MAD相关蛋白，是细胞内传递BMP信号的分子；HFE/TFR2：血色病铁蛋白/转铁蛋白受体2；JKA:酪氨酸激酶；STAT3：信号传导和转录激活因子3；HIFs:缺氧诱导因子；EPO：促红细胞生成素；ERFE：即erythroferrone，美国UCLA大学Tomas Gan团队应用基因芯片表达谱分析法，发现小鼠在放血或注射EPO后首先呈现某种红系细胞特异性基因转录表达(蛋白产物命名为erythroferrone)，尔后才表现出hepcidinmRNA受抑

2 铁调素的调节及影响因素

2.1 铁状态 组织储存铁和循环转铁蛋白结合铁的状态诱导肝细胞铁调素的表达。肝脏铁储备和血循环中转铁蛋白饱和度的双重效应刺激铁调素基因的转录，通过骨形态发生蛋白(BMP)的合成，作用于BMP受体，与果蝇MAD相关蛋白(SMAD)通路关联[9]。细胞内铁储备通过BMP6途径与铁调素相互作用，激活SMAD，上调铁调素水平。血循环转铁蛋白结合铁通过血色病蛋白(HFE)/转铁蛋白受体2(TFR2)途径发挥作用，调节铁调素水平[10-11]。这些受体的突变，使铁调素表达受阻从而导致铁过载，这与遗传性血色病有关[12-13]。

  

图1 铁调素在铁代谢中的作用

2.2 炎症 机体处于炎症状态时，铁调素水平升高，这被认为与机体的防御机制有关。白细胞介素6(IL-6)通过JAK2/STAT3信号通路诱导铁调素的表达，在早期程度轻微的炎症反应状态时，干扰素γ和IL-1是早期诱导铁调素表达的炎症物质[14-15]。最近，学者发现一种新的炎症信号通路，通过活化素B、BMP受体和SMAD诱导刺激铁调素水平上调[16]。

参考文献：

2.4 红细胞生成 红细胞生成会抑制铁调素的表达，在这种状态下铁生物利用度相应增加以满足红细胞生成所需的原料。2014年新发现的激素Erythroferrone(ERFE)在红细胞生成过程中能下调铁调素水平而调节铁代谢[20]。Kautz等[20]在利用动物模型研究动物急性失血或注射EPO后，发现ERFE从幼稚红细胞中释放，并直接作用于肝细胞抑制铁调素生成。红细胞生成刺激剂(ESAs)广泛应用于慢性病性贫血。ESAs显著下调血清铁调素和铁蛋白水平，导致红细胞生成和铁储备释放高效进行[21-22]。Honda等[23]验证了血液透析患者ERFE与铁代谢指标的相关性，发现ERFE水平与铁调素和铁蛋白水平负相关，与可溶性转铁蛋白受体正相关。他们还发现ESAs的使用增加了ERFE的水平，在红细胞生成过程中抑制铁调素的生成及动员机体铁储备。这对于CKD患者存在潜在的研究价值。最近，学者对维生素D与贫血的关系的研究产生了兴趣，起初这是源于维生素D的抗炎作用及促红细胞生成效应[24]。现有数据表明，维生素D可能通过对铁调素的调控维持铁状态的平衡，研究显示，1，25-二羟胆钙化醇通过与铁调素编码基因中维生素D敏感元件结合而直接抑制铁调素的表达[25]。

2.5 铁调素调节制剂 在肝细胞的体外研究初步表明BMP2是铁调素的强大诱导剂，但后来发现BMP6生理性参与铁调素的表达。这是基于在BMP6缺陷的小鼠主要表现为肝脏大量的铁过载，且BMP6的调节依赖于机体的铁状态[26]。通过这些发现，已经采取了很多种方法用于药物控制铁调素的表达，识别和开发铁调素激动剂和拮抗剂。这些研究已经在多篇综述中描述，包括能结合特定分子靶点的铁调素螯合剂、干扰BMP/SMAD或IL-6/STAT3信号通路的分子、作用于BMP共受体的分子以及铁调素类似物等[27-28]。

Cooke等[29]利用人铁调素代替小鼠内源性铁调素，并用高温处理的流产布鲁菌诱导小鼠发生炎症反应，然后对小鼠注射抗铁调素抗体，发现小鼠1周后血红蛋白增加了1.5g/dl。效果最明显的方法是，抗铁调素抗体与ESA的联合使用，1周后小鼠血红蛋白比对照组小鼠血红蛋白水平增加>3g/dl。血红蛋白的改善明显提高了血清铁水平，更有利于红细胞前体血红蛋白的合成，而对小鼠的炎症反应无影响。皮里斯制药公司对48例健康男性受试者进行了研究，发现此类药物可减少铁调素水平，增加血清铁和转铁蛋白饱和度，且单次剂量递增无明显不良反应[30]。之后，他们对使用铁调素抗体的透析患者进行1b期安慰剂对照研究。最近的研究表明，维生素D与铁调素水平负相关，与血红蛋白和铁浓度正相关[31-33]。Zughaier等[33]在体外实验证明了维生素D能减少前铁调素活化因子(如IL-6、IL-1β)的产生。在一项体内实验中对38例早期CKD(2/3)患者给予口服高剂量维生素D3，与安慰剂对照组比较，血清25羟基胆骨化醇浓度从基线至3个月的变化与血清铁调素水平的变化呈负相关。

3.3.3 直流电源方案结构简单，利用率更高。以场景二中的站点为例，如采用3KW直流电源，直流电源效率可达到95%以上，每年耗电464度，相比UPS可节省510度电。

当前新开展的研究方向是阻止铁调素介导的膜铁转运蛋白(FPN)复合物的降解。其中包括抑制铁调素的表达、铁调素拮抗剂、FPN结合剂。以临床广泛使用的铁相关不良反应处方药物为切入点，Mleczko-sanecka等[34]在对小鼠和人培养肝细胞进行的细胞分析试验中，他们初步确定螺内酯、双氯芬酸、伊马替尼和SAHA能作为铁调素的调节药物，其中，他们研究发现，螺内酯和伊马替尼进一步抑制铁调素在小鼠肝细胞中的表达。据我国学者报道，当归多糖(ASP)能抑制炎症性贫血大鼠铁调素的表达[35]。妥珠单抗，一种新兴的抗类风湿关节炎药物，经过Song等[36]研究认定能有效的抑制铁调素的合成。Poli等[37]用乙二醇分离肝素所得的产物RO-82和RO-68，由于完全没有抗凝血活性的不良反应，被发现在小鼠身上表现出强大的铁调素抑制效应。他们还发现超硫酸化肝素，虽然保留了边缘的抗凝活性，但其抗铁调素作用甚至比乙二醇分离非抗凝肝素更有效[38]。此外，他们观察到当炎症介质(IL-6和脂多糖)刺激小鼠机体铁调素表达后，肝素对铁调素的抑制效应是作用于特异性的BMP/SMAD信号通路，而与STAT3炎症通路无关联[37]。Leung 等[39]发现，LY2928057(一种人源化的IgG4单克隆抗体)，由于对FPN具有高度亲和力而能抑制铁调素与FPN的结合。呋喃硫胺由于能阻断铁调素与FPN结合的二硫键的相互作用而被确定为一种铁调素拮抗剂[40]。在一项采用虚拟筛选、分子对接和分子动力学方法的研究中， Angmo等[41]证实了一种天然化合物鸟苷二磷酸(GDP)与铁调素有良好的亲和力，进一步体内和体外实验证实GDP在抑制铁调素介导FPN的降解、逆转炎症性铁抑制效应、增加血红蛋白水平方面的作用。

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3 未来的方向与思考

虽然缺少最理想的实验室调查数据及最优血红蛋白目标数据，但多年来我们对导致慢性肾性贫血发病机制的理解上了一个台阶。我们知道，目前对于慢性肾性贫血的治疗方法包括输血、促红细胞生成素刺激剂或静脉输注铁剂，然而，这些传统的治疗方法存在潜在的风险且获益有限。一些铁调素激动剂和拮抗剂目前正在开发，且很多新的针对性疗法正在评估[42]，如以铁调素调节蛋白(hemojuvelin，HJV)为靶向的人源化单克隆抗体制剂降低铁调素水平和改善贫血的作用在三期临床前慢性病贫血大鼠和铁难治性缺铁性贫血小鼠模型实验中奏效[43]。但当前对于高铁调素水平相关贫血的治疗选择还很有限，寻找调节铁调素药物制剂的方法受限于不明确的代谢机制的认识，复杂的信号传递机制，诸如血小板减少、转氨酶升高的药物不良反应或低效的药代动力学。亟待更理想的实验室数据和临床前实验证实铁调素与慢性肾性贫血的确切联系机制，以提供新的多种有效治疗选择，用综合疗法管理慢性肾性贫血，减少我们对铁剂和ESAs的依赖及减少并发症，提高CKD患者的生活质量。

2.3 缺氧 缺氧能潜在的抑制铁调素生成，特别在贫血状态时，因而可增加铁的生物利用[14]。缺氧诱导因子(HIF)在缺氧状态时能诱导包括铁代谢和红细胞生成相关基因的表达。EPO在肝脏和肾脏组织中通过HIF-2α调节合成。HIF活性受4羟化酶氧感受域(PHD)调节控制。当氧浓度正常时，PHD使HIF-α亚基羟基化而快速降解。相反，在低氧浓度时， HIF-PH活性减低，HIF-α蓄积，从而使EPO及其受体水平升高，铁调素水平降低，最终增加铁生物利用和红细胞生成[17-18]。这类似于高海拔缺氧时的效应。在一个将健康志愿者置于海拔3 400～5 400 m高原地区的研究中，缺氧使铁调素生成明显受抑制，提示低氧效应能诱导红细胞的生成和铁的消耗[19]。

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2.2 主要照顾者不同时间点SAS得分的情况 治疗后，除对照组治疗1及3个月的得分差异比较无统计学意义外，其他组不同时间点的两两比较的差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗1个月时，早期组和晚期组、早期组和对照组SAS得分差异均有统计学意义(均P<0.05)，晚期组与对照组差异比较无统计学意义；第3个月时3组两两比较的差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

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目前，关于易地扶贫搬迁金融服务的研究较少。王红彦等人（2014）以泰国为例，介绍在生态移民中不同国家政策的实施效果对整个国家经济发展的影响。李美琴、彭秀丽（2016）对呼伦贝尔市金融支持易地扶贫搬迁情况进行调查，介绍搬迁过程中的公共服务设施建设、搬迁补偿、临时过渡费用等方面的信贷支持情况。王宏新等（2017）分析我国易地扶贫搬迁政策，总结出我国易地扶贫搬迁政策发展演变特征：由政府引导型向政府主导型演变，由整村搬迁向精准搬迁转变。侯茂章、周璟（2017）深入研究湖南省搬迁后续产业发展状况，结合湖南省石门、沅陵、桑植等国家级贫困县调研案例，总结湖南省易地扶贫搬迁后续产业发展的11种模式。

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通过检疫与卫生标准加强对养殖场与周边环境的净化力度，并需要做好流行病学的检测工作，这也是能有效避免ASFV病毒感染的重要途径。此外，部分表面活性含有碘化物以及邻苯基苯酚的物质，还能对ASFV起到良好的杀灭效果，因此在生猪养猪中也就可以采用该类药物做好猪舍与周边环境的消毒工作，避免ASF疫病的爆发。对于软蜱、吸血昆虫以及野猪等传播媒介也需要做好生物安全风险评估工作，并需要定期对这些传播媒介进行流行病学调查跟监测工作，以获得良好的ASF控制效果。而通过给予人们健康猪肉产业的模式，也能够有效避免ASFV病毒跟相关传播介质的联系，对于ASFV病毒的有效控制也有一定的积极意义。

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1.8 蛋白质印迹分析 收集细胞，用含蛋白酶抑制剂的 RIPA 细胞裂解液裂解，提取蛋白并定量。取 40 μL 总蛋白进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转膜后以 5% 脱脂牛奶溶液封闭 1 h，加入一抗于 4 ℃ 下孵育过夜，再加入二抗常温孵育 1 h。用 TBST 洗膜 3 次，每次 10 min。曝光，以内参 β-actin 为标准分析目的蛋白的相对表达量。

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在数据收集后，本研究采用方差膨胀因子(VIF)检测是否存在多重共线性问题。结果显示，所有参数估计的VIF均小于2(Max=1．88)，说明在高校创新能力与高校绩效的回归模型中，不存在多重共线性问题。

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采用全自动生化分析仪进行测定，葡萄糖测定采用已糖激酶法，糖化血清蛋白测定则采用NBT Method终点法。

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④PDA培养基：马铃薯200 g、葡萄糖20 g、琼脂15～20 g、自来水1 000 ml，自然pH值。121 ℃灭菌20 min备用。

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蔬菜含有丰富的维生素，其中包括具有抗氧化功效的维生素C。我们常吃的蔬菜维生素C含量与柑橘都是相当的，比如小白菜是63 mg/100 g，西兰花则可以达到56 mg/100 g。所以，正常吃青菜就有护肤功效哦。

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2.1.4 枝顶高 枝顶高是指地面到枝顶的高度。2015年、2016年油用牡丹-香椿套种模式牡丹枝顶高均最高，说明油用牡丹-香椿套种模式下油用牡丹植株的生长状况优于其他套种模式。

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