视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一种常见的视网膜血管性疾病，根据其阻塞的部位分为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。RVO确切的病因目前尚不明确，目前研究较公认的是一种多因素视网膜疾病。随着社会人口老龄化与人们生活方式的改变，RVO的患病情况不容乐观，在所有视网膜血管性疾病中的发病率仅次于糖尿病性视网膜病变[1]。视网膜新生血管形成和黄斑水肿(ME)是RVO并发症中最重要的两个[2]。其中ME是最常见，也是造成视力下降甚至丧失最主要的原因[3]。Campochiaro[4]的研究证实，RVO进展过程中发生ME和出血的主要原因是血管内皮生长因子(VEGF)的高表达。VEGF可导致血管通透性的增加，也是激发视网膜和脉络膜新生血管形成的重要因子[5，6]。相关研究表明，RVO发生后，患者血管中释放的VEGF进入玻璃体腔，玻璃体腔中VEGF水平升高，导致ME，且VEGF的水平与ME的严重程度成正相关[7]。因此，抗VEGF药物通过拮抗VEGF的作用，可减轻由RVO继发的ME。康柏西普是由我国自主研发的一种抗VEGF融合蛋白，并于2013年上市。其核心结构由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2和VEGFR2中的区域3和4，与人免疫球蛋白Fc片段融合而成，可阻断胎盘生长因子、VEGF-A所有亚型和VEGF-B，能完全穿透视网膜，具有亲和力强、多靶点、时效长等特点[8]。本文主要研究玻璃体腔注射康柏西普治疗RVO的有效性、安全性，并对RVO患者视力恢复的预测因素进行分析。

资料与方法

一、对象

收集2016年2月至2017年12月在安徽医科大学第一附属医院眼科就诊，确诊为RVO继发ME，并接受玻璃体腔注射康柏西普治疗的患者共50例(50只眼)，根据阻塞部位分为CRVO 16例(16只眼)和BRVO 34例(34只眼)。采集所有患者的性别、年龄、病程、有无系统疾病(糖尿病、高血压等)等基本资料(见表1)。所有入选患者均接受最佳矫正视力(BCVA)、眼压、相干光断层扫描(OCT)、裂隙灯、前置镜、眼底彩照、荧光素眼底血管造影(FFA)等检查，如有肝肾功能异常或过敏体质患者，眼底检查可明确诊断者，可不行FFA检查。纳入标准如下：(1)主诉有视力下降、眼前黑影遮挡或视物变形；(2)眼底观察、彩色照片和(或)FFA确诊；(3)CMT>250 μm。排除标准如下:(1)曾行内眼手术；(2)曾行玻璃体腔注射治疗、视网膜激光光凝治疗、玻璃体切除手术者；(3)有高眼压或青光眼病史；(4)有白内障或其他屈光介质明显混浊影响眼底检查；(5)有原发性视网膜、视神经、黄斑以及玻璃体疾病等；(6)无法定期复查随访者；(7)有全身及局部手术禁忌证者。

潼关作为历代军事上的重关之所，其历史地位相当重要，尤其是其军事地位更是举足轻重，而潼关县志则是我们了解这一雄关悠久历史的重要窗口，它为我们研究潼关的历史、文学、经济、社会等方面提供了丰富的资料，其中现存最早的康熙《潼关卫志》更值得我们去了解研究。

二、方法

治疗前均行患眼泪道冲洗以排除泪囊炎等，予0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼3 d，4～6次/日。术前告知患者及家属玻璃体腔注射的注意事项和可能发生的风险、并发症，并签署手术知情同意书。注射方法：患者平卧，消毒铺巾，开睑器开睑，爱尔卡因眼水行表面麻醉，5%聚维酮碘冲洗结膜囊90 s后生理盐水冲净，用过滤针头抽取康柏西普眼用注射液0.2 ml 后，再将过滤针头换为注射针头(30G)在颞上方或鼻上方角巩缘后3.5～4.0 mm 睫状体扁平部垂直进针，缓慢注入康柏西普0.05 ml，术毕指测眼压、观察患者有无光感后无菌眼敷覆盖术眼。次日左氧氟沙星滴眼液点眼，4～6次/日，连续3 d。术后1 d、半个月、1个月来院随访，根据患者视力及黄斑水肿情况评估是否需要再次注射，每次注射时间间隔1个月。

 

表1 纳入患者基本情况

  

CRVOBRVO男/女9/717/17平均年龄(岁)51.50±11.5656.18±10.63平均病程(月)2.39±1.842.51±1.84平均BCVA(logMAR)1.09±0.570.95±0.59平均CMT(μm)623.50±181.06523.24±190.06有/无系统疾病6/1015/19

三、观察指标

(1)患者随访时均采用与治疗前相同的设备对患者进行BCVA、OCT、眼底彩照等检査，并观察眼底情况，必要时再次进行FFA检查，共计随访6个月。(2) 每次玻璃体腔注射后观察有无眼压升高、炎症反应、角膜上皮损伤、外伤性白内障等不良反应和并发症。

四、统计学分析

通过试验证明，交换性钠百分比、阳离子交换量与分散度呈现出明显的正相关线性关系，即交换性钠百分比、阳离子交换量越大，土体的分散性越强。其主要原因是土粒扩散层越厚，颗粒间的引力越小，土的分散性就越强。

采用统计分析软件SPSS 16.0。为了便于统计学处理，将患者治疗前、后BCVA及BCVA提高值转化为最小分辨角的对数视力(Log MAR)。数据均以均数±标准差的形式来表示，治疗前后BCVA(log MAR)、CMT比较采用配对样本t检验分析，预测因素分析采用Spearman相关分析，P<0.05 表示有统计学差异。

结 果

一、本组50例(50只眼)共注射151次，CRVO患者平均注药次数为3.13±1.41，BRVO患者平均注药次数为2.97±0.80。

二、BCVA及CMT

已将各组视力数值是转换为Log MAR视力后计算的，视力数值越大则Log MAR视力值越小[9]。故治疗后1 d、半个月、1个月、3个月、6个月 实际BCVA(未转化为Log MAR)均高于首次治疗前，并随时间推移呈上升趋势，差异有统计学意义(均为P <0.01，见表2)，CMT值均低于首次治疗前，差异有统计学意义(均为P <0.01，见表3)。

 

表2 CRVO患者进行康柏西普治疗前后BCVA及CMT的比较

  

CRVO治疗前术后1d治疗后半个月治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月BCVA(logMAR)1.09±0.570.98±0.550.81±0.550.72±0.470.54±0.370.59±0.37P(VS治疗前)P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01CMT(μm)623.50±181.06/332.31±85.44279.69±47.19282.88±75.82344.62±124.06P(VS治疗前)/P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01

 

表3 BRVO患者进行康柏西普治疗前后BCVA及CMT的比较

  

BRVO治疗前术后1d治疗后半个月治疗后1个月治疗后3个月治疗后6个月BCVA(logMAR)0.95±0.590.80±0.500.59±0.450.54±0.420.53±0.400.46±0.36P(VS治疗前)P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01CMT(μm)523.24±190.06/310.00±97.28268.85±56.27259.32±44.23286.12±64.37P(VS治疗前)/P<0.01P<0.01P<0.01P<0.01

三、眼底观察结果并发症

康柏西普是我国唯一一个应用于眼科的抗新生血管融合蛋白。临床试验研究证实，康柏西普通过阻断由VEGF介导的信号传递来抑制病变新生血管的生长，从而能够治疗多种眼底新生血管性疾病,如湿性老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、RVO等[3]。

在本次研究中，玻璃体腔注射康柏西普治疗后1 d、半个月、1个月、3个月、6个月实际BCVA均高于首次治疗前，并随时间增加呈上升趋势，表明康柏西普能有效改善RVO患者的视觉功能。玻璃体腔注射康柏西普治疗后半个月、1个月、3个月、6个月CMT值均低于首次治疗前，治疗前、治疗后半个月、1个月、3个月CMT值呈逐渐下降趋势，治疗后6个月CMT值有上升趋势，表明有部分患者再次出现黄斑水肿，与Zuzhu Sun等[2]的研究结果相同。

四、预测因素分析

RVO为第二大无痛性致盲性视网膜血管病变，患病率居糖尿病视网膜病变之后[10]。国际眼科协会报道，全球RVO患病率达到5.2%，其中BRVO患病率为4.42%，CRVO患病率为0.8%，这表明RVO已影响全世界约1600万人[11]。RVO 多发于40岁以上的中老年人，David[12]的一项以人群为基础的研究发现，RVO患病率和发病率率随年龄增长呈增长趋势，人群中小于 64 岁者RVO患病率为 0.93%，大于65岁者为 5.63%，BRVO与CRVO患病率比值为3.2:1。RVO确切的病因目前尚不明确，目前研究较公认的是一种多因素视网膜疾病,包括全身及局部因素。有报道[13]认为高血压、糖尿病及开角型青光眼是RVO的危险因素。研究表明，RVO发生后，血管内压力升高，毛细血管无灌注，使视网膜缺血、缺氧，致使VEGF释放，眼内液中 VEGF浓度上升致黄斑水肿[4]。目前，抗VEGF已逐渐用于临床。

讨 论

CRVO：病程与最终视力恢复值(final visual gain,FVG)呈正相关(r=0.541,P<0.05),初始BCVA与FVG呈正相关(r=0.591，P<0.05)，而性别(P=0.076) 、年龄(P=0.751)，有无系统疾病(P=0.951)、治疗前CMT(P=0.155)、注射次数(P=0.798)与FVG无关。BRVO：病程与FVG呈正相关(r=0.498,P<0.05)初始BCVA与FVG呈正相关(r=0.340，P<0.05)，而性别( P=0.523) 、年龄(P=0.147)，有无系统疾病(P=0.395)、治疗前CMT(P=0.348)、注射次数(P=0.136)与FVG无关。即RVO患者治疗前 BCVA 与FVG呈正相关，即基线BCVA越好(LogMAR越小)，视力恢复越好(FVG越小)；患者病程与FVG呈正相关，即患者病程越长，视力提升值越小(FVG越大)；而性别 、年龄、有无系统疾病、治疗前CMT、注射次数与 FVG 无关。

眼底观察示治疗后视网膜出血量、黄斑水肿减轻明显减轻，FFA示视网膜无明显渗漏。所有151次注射中，有5次(5例)术后出现局部球结膜下出血，占总注射次数的3.31%，2次(2例)术后出现角膜上皮损伤，占总注射次数的1.32%；所有患者术中及术后未出现其它并发症。

五是水域岸线和圩区管理。《条例》规定制定岸线利用管理规划，明确太湖等流域重点河湖岸线划定、利用和管理等要求，整体布局流域河湖岸线利用，协调防洪安全与河湖岸线开发利用的关系，在这些重点河湖岸线内兴建建设项目，应当符合太湖流域综合规划和岸线利用管理规划；《条例》规定太湖流域圩区建设、治理应当符合流域防洪要求，明确太湖等重点河湖及两省一市行政区域边界河道的圩区建设、治理方案在批准前，应当征得太湖局同意，从流域层面统筹区域防洪和流域防洪的关系。

第二，有悟性的人一切从现实、实际出发。有的解决方案之所以做不好，是因为没了解实际情况，都是套工具、模式和理论。只要一件事干不了，就想着是因为没有掌握神秘的工具，实际是不了解具体情况，不明白到底是什么造成当前的局面。只要把实际情况掌握之后，解决方案就出来了。

不良反应与并发症方面，大量临床试验已证明康柏西普的安全、有效性，但仍有球结膜出血、眼压升高、眼内炎、晶状体损伤等并发症的可能。本研究中5次(5例)术后出现局部球结膜下出血，均未予以特殊处理，1周左右均自行吸收；2次(2例)术后出现角膜上皮损伤，予以重组牛碱性成纤维生长因子滴眼液点眼，4次/日，均在24 h内症状缓解，角膜上皮修复，考虑患者出现角膜上皮损伤与聚维酮碘冲洗结膜囊后生理盐水冲洗不完全有关；整个研究过程中无其它并发症发生。

视力恢复的预测因素分析有利于医生大致预估术后视力的恢复程度。本研究结果示RVO患者治疗前 BCVA 与FVG呈正相关，即基线BCVA越好(LogMAR越小)，视力恢复越好(FVG越小)；患者病程与FVG呈正相关，即患者病程越长，视力提升值越小(FVG越大)；美国通过对714只眼CRVO的研究,显示患者的初诊视力水平与视力预后的好坏密切相关[14]，这同本研究的结果一致。性别、年龄、有无系统疾病、治疗前CMT、注射次数与 FVG 无关。非预测术后视力恢复的影响因素，可能与本次研究样本量小，随访时间较短有关。但本研究得出，术前基线BCVA、病程是影响RVO患者视力恢复的因素，可能是预测康柏西普治疗RVO短期术后效果的有意义因素。本研究只对50例患者进行了6个月的观察研究，研究样本量小、随访时间较短，今后我们将进行更长期、大样本量、多中心的随机对照研究，以寻求更完善的治疗方案。

参 考 文 献

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[4] Campochiaro PA, Hafiz G, Shah SM, et al. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: implication of VEGF as a critical stimulator. Mol Ther，2008，16(4):791-799.

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(收稿：2017-11-30)