有机合成化学的发展极大地丰富了人类的物质生活，然而，有机合成在为人类提供化学品的同时也给环境带来了严重的污染。如何既能为人类提供化学品又不伤害环境，成为有机合成化学家迫切需要解决的问题。许多五元杂环化合物、六元杂环化合物及其衍生物具有良好的生物活性和药理活性，被广泛用作医药、农药、染料及其他精细化工产品的中间体。其中，含有吡唑、嘧啶和吡啶酮结构单元的化合物的生物活性和生理活性更为显著，部分化合物已作为临床使用的药物。研究发现，当分子中含有多个活性结构单元时，该分子的生物活性往往要比单个杂环分子的活性有所提高[1]227-288。但是此类化合物合成方法路线长，需要使用有毒的有机溶剂，不仅产率低，而且副产物多[2-3]。为了改善此类化合物生产的反应条件，使用无毒的溶剂提高产率，缩短反应时间，笔者分析了不同底物对产物的影响，以改进合成技术。实验证明，利用微波辐射技术，以马尿酸与醛的缩合产物作为底物，合成具有生物活性或生理活性的吡喃并嘧啶、吡唑并吡啶等五元含氮杂环化合物或者六元含氮杂环化合物，并进一步研究无催化剂条件下的微波辐射有机合成反应，可以获得具有良好活性的先导化合物，提供高效、低毒的药物，减少有机溶剂对环境的污染，扩大微波在有机合成中的应用范围，丰富有机合成方法。

一、实验仪器和试剂

实验所用的仪器和主要试剂均由江苏师范大学化学化工学院重点实验室提供，包括瑞典Personal Chemistry公司生产的EmrysTM Creator微波合成仪、Bruker DPX 400 MHZ型核磁共振光谱仪、FT-IR-tensor 27型红外光谱仪、XT-5型显微熔点测定仪以及薄层硅胶板（TLC），其他试剂均为市售分析纯。实验与测试的主体部分在江苏师范大学化学化工学院的重点实验室完成。

式中:H为单位质量反应热;Cp为样品平均比热容。根据实验得到的初始反应温度T0、反应最高温度Tf替代H/Cp及α,并联立上述两式可得绝热温升速率方程:

二、合成实验

实验使用了不同的芳醛，其中包含不同的取代基（给电子基、吸电子基），也使用了不同的含氮化合物（尿素、醋酸铵、嘧啶、萘胺等）。前期结果显示，有的生成五元含氮杂环化合物，有的生成六元含氮杂环化合物，需要进一步研讨反应的规律和机理。

（一）马尿酸与醛的缩合产物与尿素、醋酸铵的反应

在微波促进的条件下，实验以马尿酸与醛的缩合产物（1×10-3mol）作为底物，尝试与尿素或者醋酸铵（1×10-3mol）反应，以乙二醇为溶剂，合成具有重要生物活性的咪唑衍生物[4]（见图1）。

  

图1 马尿酸与醛的缩合产物与尿素、醋酸铵的反应

在微波促进的条件下，实验以马尿酸与醛的缩合产物（1×10-3mol）作为底物，尝试与3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺（1×10-3mol）反应，以乙二醇为溶剂合成具有重要生物活性的吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物（见图4）。该反应利用微波技术，采用新的合成路线，成功地合成了一系列新的吡唑并[3，4-b]吡啶衍生物，为合成该类化合物提供了一种方便有效的方法。该方法起始原料简单，避免了有毒试剂的使用，反应的时间短（4-6 min），产率较高，后处理方便，对环境具有友好性。反应过程经历了麦克尔加成、成环、消去等一系列变化，最终生成吡唑并[3，4-b]吡啶。生成目标产物后，利用红外光谱、核磁共振谱、元素分析表征确证其结构（见表3）。

（2）改善钻井液润滑性。施工中通过加入1%油基润滑剂来优化钻井液润滑性，作用机理是在亲水性的井壁和钻具表面形成一层疏水性油膜，在增强吸附表面润滑性的同时，也有助于抑制泥页岩吸水膨胀分散，降低摩阻。若是摩阻较大的定向井，可向钻井液中加入10% 原油，并使其充分乳化，以改善钻井液的润滑性能和摩阻，阻止压差卡钻现象的发生［1］。

 

表1 微波辐射下合成化合物3

  

序号 产物 Ar 反应时间（h） 产率（%） 熔点（℃）1 3a C6H5 3 87 ＞300 2 3b 4-FC6H4 3 84 286-287 3 3d 4-ClC6H4 3 93 ＞300 4 3e 2，4-Cl2C6H3 5 83 268-269 5 3f 3，4-Cl2C6H3 4 85 277-278 6 3k 4-CH3C6H4 3 95 278-279 7 3l 2-CH3OC6H4 4 82 278-279 8 3m 4-CH3OC6H4 3 87 ＞300 9 3s Thiophen-2-yl 3 86 ＞300

（二）马尿酸与醛的缩合产物与4，6-二羟基嘧啶的反应

在微波促进的条件下，实验以马尿酸与醛的缩合产物（1×10-3mol）作为底物，尝试与4，6-二羟基嘧啶（1×10-3mol）反应，以乙二醇为溶剂合成具有重要生物活性的吡喃并嘧啶衍生物（见图2）。经过反复测试，优化反应条件，证实120℃为反应的最佳温度。反应过程经历了加成、成环、消去等一系列变化，最终生成吡喃并嘧啶衍生物[5]（见图3）。生成目标产物后，利用红外光谱、核磁共振谱、元素分析表征确证其结构（见表 2）。

  

图2 马尿酸与醛的缩合产物与4，6-二羟基嘧啶的反应

  

图3 马尿酸与醛的缩合产物与4,6-二羟基嘧啶的反应机理

 

表2 微波辐射下合成化合物5

  

序号 产物 Ar 反应时间（h） 产率（%） 熔点（℃）1 5a C6H5 5 87 274-275 2 5b 4-ClC6H4 5 92 286-287 3 5c 4-FC6H4 7 88 287-289 4 5d 4-BrC6H4 5 91 291-292 5 5e 2，4-Cl2C6H3 6 84 270-271 6 5f 2-ClC6H4 7 82 ＞300 7 5g 3，4-(OCH3)2C6H3 7 85 256-257 5h 2，3-(OCH3)2C6H3 8 82 241-242 9 5i 4-OCH3C6H4 6 87 225-226 10 5j 3，4-OCH2OC6H3 7 86 201-202 8 11 5k 4-N(CH3)2C6H4 6 82 217-218

（三）马尿酸与醛的缩合产物与3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的反应

经过反复测试优化反应条件，证实150℃为反应的最佳温度。在生成产物马尿酸的缩合产物1中，氧原子被尿素或者醋酸铵中的氮原子所取代，得到咪唑衍生物。生成目标产物后，利用红外光谱、核磁共振谱、元素分析表征确证其结构（见表1）。

按照平均效率值大小，可以将武汉、鄂州分为一类，这一类效率值都在0.9以上，说明发展农业循环经济水平较高。例如武汉市农民的人均纯收入为17722元，在全省中排名第一位。可以将黄石、咸宁、十堰、黄冈、孝感、襄阳分为第二类。这一类的效率值处于中间水平。第三类则为随州、荆门、荆州，这些城市发展农业循环经济效率值均在0.46以下，属于效率值较低的水平。这一类地区交叉效率值较低的主要原因归咎于某些指标对效率指标影响过大，致使阻碍了其农业循环经济效率发展。

  

图4 马尿酸与醛的缩合产物与3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺的反应

 

表3 微波辐射下合成化合物7

  

序号 产物 Ar 反应时间（h） 产率（%） 熔点（℃）1 7a 4-BrC6H4 5 91 242-243 2 7b 4-ClC6H4 4 88 255-257 3 7c 4-FC6H4 4 90 245-247 4 7d 2，4-Cl2C6H3 5 85 261-263 5 7e 3，4-Cl2C6H3 5 87 265-267 6 7f 4-CH3OC6H4 6 82 264-266 7 7g C6H4 6 83 268-270 8 7h 3-NO2C6H4 5 86 255-257 7i 4-CH3C6H4 6 81 267-269 10 7j 3，4-(OCH2O)C6H3 6 79 281-283 11 7k 2-CH3OC6H4 6 77 279-281 9 12 7l 3，4，5-(CH3O)3C6H2 5 82 269-270 13 7m 3，4-(CH3O)2C6H3 6 83 234-236

（四）马尿酸与醛的缩合产物与萘胺的反应

在微波促进的条件下，实验以马尿酸与醛的缩合产物（1×10-3mol）作为底物1，尝试分别与1-萘胺8（1×10-3mol）和 2-萘胺 10（1×10-3mol）反应，以乙醇为溶剂合成4-芳基-3-（1-羟亚胺基乙基）-1，2，3，4-四氢-2-氧代苯并[h]喹啉9和4-芳基-2-（1-羟亚胺基乙基）-1，2，3，4-四氢-2-氧代苯并[f]喹啉衍生物11（见图5）。该反应利用微波技术，采用新的合成路线成功地合成了一系列新的苯并喹啉衍生物，为合成该类化合物提供了一种方便有效的方法。该方法起始原料简单，避免了有毒试剂的使用，反应的时间短（6-10 min），产率较高，后处理方便，对环境具有友好性。产物9和产物11的形成过程可能经历了加成、环化、开环的过程。生成目标产物后，利用红外光谱、核磁共振谱、元素分析表征确证其结构（见表 4）。

 

  

图5 马尿酸与醛的缩合产物与萘胺的反应

 

表4 微波辐射下合成化合物9和11

  

序号 产物 萘胺 Ar 反应时间（h） 产率（%） 熔点（℃）1 9a 1-萘胺 4-FC6H4 7 87 260-262 2 9b 1-萘胺 4-ClC6H4 7 87 270-272 3 9c 1-萘胺 4-BrC6H4 7 85 260-262 4 9d 1-萘胺 2-ClC6H4 8 82 243-245 5 9e 1-萘胺 C6H5 9 79 283-285 9f 1-萘胺 3，4-(CH3O)2C6H3 9 76 280-281 7 9g 1-萘胺 3，4，5-(CH3O)3C6H2 10 78 276-277 8 9h 1-萘胺 4-CH3OC6H4 8 76 250-252 9 9i 1-萘胺 4-CH3C6H4 8 80 286-288 10 9j 1-萘胺 2-thiophenyl 10 62 274-276 11 11a 2-萘胺 4-ClC6H4 7 86 220-221 12 11b 2-萘胺 4-BrC6H4 7 87 229-231 13 11c 2-萘胺 2，4-Cl2C6H3 6 85 250-252 14 11d 2-萘胺 2-ClC6H4 8 81 268-270 15 11e 2-萘胺 3-NO2C6H4 6 82 246-248 16 11f 2-萘胺 C6H5 8 80 250-252 17 11g 2-萘胺 3，4-(CH3O)2C6H3 8 81 248-250 18 11h 2-萘胺 4-CH3C6H4 7 76 245-247 6

三、总结

本合成实验利用微波辐射，不需催化剂，同时使用了廉价易得的原料芳醛，其中包含不同的取代基，如给电子基、吸电子基，也使用了不同的含氮化合物，如尿素、醋酸铵、嘧啶、萘胺等。实验最终合成了具有较强生物活性的系列含氮杂环化合物，包括咪唑衍生物、吡喃并嘧啶衍生物、吡唑并[3,4-b]吡啶、苯并[f]喹啉衍生物等。与传统合成方法相比，这一方法具有以下优势：（1）使用了低廉的马尿酸与醛缩合的化合物与不同的胺反应，生成了有活性价值的新化合物，降低了生产成本；（2）弥补了传统合成方法需要使用有毒有机溶剂、产出率低、副产物多等缺陷，对改进合成工艺、增强生产的环境友好性具有重要的价值；（3）合成路线短，适用范围更为广泛，具有产率高、反应时间短、操作简便、与环境具有友好性等特点。我们在实验中还发现，当底物4-芳亚甲基-2-苯基恶唑-5（4H）-酮与不同含氮化合物反应时，反应呈现不同的机理。

参考文献：

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[5]JIA R H，PENH J H，JIANG B，ZHANG J Y，TU S J.A New Approach to the Synthesis of Poly-Functionalized Pyrano[2，3-d]Pyrimidines Derivatives via Microwave-Assisted Multi-Component Reactions without Catalyst[J].J Heterocyclic Chem，2015（52）：193-196.