恶性肿瘤的治疗已经进入靶向治疗时代，抗血管生成治疗是该靶向治疗的主要组成部分。20世纪60年代，Folkman等[1]首先发现，如果将肿瘤细胞注射到分离的灌注器官，肿瘤细胞保持原来的大小；如果将肿瘤细胞移植到同基因活鼠身上，肿瘤血管会迅速生成并生长，证明肿瘤的生长依赖血管生成，阻断这一过程可能起到抗肿瘤的作用。后期研究进一步证实肿瘤的生长依赖新生血管[2]。因此，理论上阻断肿瘤的血管生成对治疗各种实体肿瘤均有效。

肿瘤血管生长过程涉及很多促血管生成的物质，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）和肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）[3]。其中，最主要且目前研究最多的是VEGF家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PLGF-1、PLGF-2[4]。VEGF通过与其受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）结合促进细胞信号转导，VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，表达在淋巴及血管内皮细胞上，其中VEGFR2是肿瘤血管生成的主要调节因子，可与VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合[5]。目前针对抗肿瘤血管生成的药物有很多种，主要包括抗体类和小分子酪氨酸激酶抑制药两大类。前者包括bevacizumab（VEGF-A抗体）、ramucirumab（VEGFR抗体）、aflibercep（t诱饵受体，与VEGF-A和PLGF结合），后者包括sunitinib、sorafenib、pazopanib和vandetanib等。上述药物已在相关临床研究中证明具有抗肿瘤的效果。阿帕替尼是中国自主研制的小分子抗血管生成药物，它通过高度选择性抑制VEGFR2，阻断下游信号转导，抑制酪氨酸激酶的生成，从而抑制肿瘤组织新血管的生成，最终达到治疗肿瘤的目的。阿帕替尼已经被批准用于晚期胃癌二线治疗失败后的单药治疗。

鉴于阿帕替尼在胃癌治疗中的显著效果，目前在其他实体肿瘤治疗中的应用越来越多，其中很多个案报道显示阿帕替尼治疗肿瘤的效果显著[6-8]。现回顾性分析2015年12月至2017年5月中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院收治的各种实体肿瘤中应用阿帕替尼治疗的病例，分析其疗效及不良反应。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2015年12月至2017年5月中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院收治的经细胞学或病理学确诊的晚期恶性肿瘤患者的病历资料。纳入患者的年龄＞18岁，经细胞学或病理确诊的晚期恶性肿瘤，卡氏功能状态评分（Karnofsky performance score，KPS）≥80分；排除肺癌和胃癌的患者。

1.2 资料收集

收集并总结接受阿帕替尼治疗（包括单药治疗、联合化疗或靶向治疗）的晚期恶性肿瘤患者的病历资料，包括性别、年龄、KPS、病理类型、治疗方法、疗效、无进展生存（progress free survive，PFS）时间等。

大战在即，豆腐坊的生意却比往日更繁忙。假如不是四周枪炮林立，不是当街口一堆堆叠得小山似的沙包，还有沙包后伸出来的轻重机枪，光看豆腐坊的生意还真和平日里没啥两样：几大口铁锅一溜排开，火头正旺，入了锅的豆腐水滋滋冒着泡；几个伙计光着膀子，系着围裙，正抬着一大桶豆腐水往木格子里倒，只消一会，点了卤的豆腐就结得硬硬邦邦。

1.3 评价指标与标准

根据楞次定律和毕奥-萨伐尔定律,空间载流电感线圈之间通过彼此的磁场相互联系的现象称之为电磁耦合[13]。根据该现象,一端固定电感线圈如果注入正弦交变激励,将在空间任一点产生磁感应,如果此时将一个带有另一电感线圈的LC谐振器靠近此电感线圈,将发生互感耦合,即在LC谐振器的内部也将感应到同频同相的正弦交变激励。

丙泊酚是产科麻醉中最常用的药物之一，但其可以通过胎盘屏障，进而抑制胎儿中枢神经系统，导致出生时低Apgar评分[3]。剖宫产全身麻醉诱导时推荐的丙泊酚剂量为2.5 mg/kg[3-4]。此剂量可预防术中知晓，但新生儿Apgar评分降低、产妇低血压等不良反应增加[4]。虽然研究[2]已证明，在妊娠早期使意识丧失所需的丙泊酚的剂量和效应室靶浓度(effect-site propofol concentration，ECe)较低，但是足月妊娠对丙泊酚剂量或ECe的影响目前尚不清楚。

3例（胸腺瘤1例、胸腺鳞状细胞癌2例）患者发生2级高血压，占30%；3例（胸腺鳞状细胞癌1例、平滑肌肉瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者发生2级手足综合征，占30%；1例（胸腺鳞状细胞癌）患者发生1级水肿，占10%；2例（平滑肌肉瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者发生2级疲劳，占20%；1例（胸腺瘤）患者发生3级心力衰竭，占10%。心力衰竭的发生不能确定是否与阿帕替尼有关，再次用药无心力衰竭出现；余不良反应均在患者可耐受范围内。

有数据显示，在美国每天就有5亿支吸管被遗弃（这意味着每人每天大约1.5支的消耗量）。有专门负责清理海滩垃圾的环保组织在一项研究中声称，美国各地的海滩上每年废弃的吸管大约有75亿支之多。

1.4 随访

PFS时间为从首次口服阿帕替尼开始至疾病进展的时间，记录未出现进展患者的末次随访时间或死亡时间。末次随访时间为患者最后就诊门诊、末次住院时间，或末次电话随访到的时间。

1.5 统计学方法

10例实体瘤患者中胸腺瘤患者的最佳疗效达到PR，该患者在应用阿帕替尼治疗前已经进行了6个方案（紫杉醇+顺铂，吉西他滨+奈达铂、替吉奥，多西他赛+重组人血管内皮抑制素注射液，白蛋白结合型紫杉醇，依托泊苷+异环磷酰胺+顺铂）的化疗，每天口服阿帕替尼500 mg单药治疗，服药3个月时因心力衰竭停药1个月，后改为每天口服阿帕替尼250 mg单药治疗，PFS时间为7.59个月；余9例患者的病灶均缩小，疗效评价均为SD。

农机手在野外工作时，可能会对田间道路信息了解不足，这也是普通城市车载导航系统所不关注的，这给农机手工作带来了不便。本车载系统针对这个问题，设计了需求信息获取模块。当农机手需要查询田间道路中的加油站、旅馆和配修站等信息，只需要向主机发送一条短信息，主机接收到后，便会根据用户的需求发送相应的信息，车载系统收到主机的来信后，便会自动将用户所需信息更新到地图中，加以简单显示。图4为获取需求信息发送界面，农机手需求信息时，只需点击所需按钮，系统会自动弹出如图4所示内容，用户可确认发送或取消。

2 结果

2.1 临床特征

10例实体瘤患者的PFS时间为1.68～17.94个月，中位时间为8.05个月（95%CI：7.50～8.60）。（图1）

2.2 疗效分析

采用SPSS 17.0统计软件分析数据，采用COX回归法绘制生存曲线。

表1 10例经阿帕替尼治疗的少见实体瘤患者的临床特征

编号 性别治疗线数 是否联合用药1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0女男男男男男男女男男年龄（岁）64 29 51 41 61 50 46 58 55 49 KPS评分80 80 80 80 80 80 90 80 80 80病理类型胸腺鳞状细胞癌肾外周神经鞘瘤滑膜肉瘤胸腺鳞状细胞癌胸膜间皮瘤腹股沟肉瘤原发腹股沟鳞状细胞癌平滑肌肉瘤胸腺鳞状细胞癌胸腺瘤B2/B3混合型，B2型为主1 1 1 2 2 2 2 3 4＞4阿帕替尼剂量（mg/d）250 500 250→500 250 250 250 250 500 250 500→250是否是是是否是否否否联合用药方案紫杉醇+奈达铂－异环磷酰胺+表柔比星替吉奥培美曲塞－替吉奥－－－疗效SD SD SD SD SD SD SD SD SD PR PFS（月）5.32 1.68 9.69 7.75 7.85 8.05 6.74 17.94 3.15 7.59

2.3 不良反应

不良反应参照不良反应常用术语标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版[10]进行评价，其中与该研究相关的主要不良反应如下：①心力衰竭3级，静息状态或轻微活动即有明显的症状，需要治疗。②高血压2级，第1阶段高血压（收缩压140～159 mmHg，舒张压90～99 mmHg），需要医学干预；反复或持久的（≥24 h）、有症状的收缩压增加＞20 mmHg或既往正常范围增加＞140/90 mmHg，需要单药治疗。③手足综合征2级，手掌和足底的皮肤颜色变红，有明显的肿胀、麻木、刺痛等感觉，痛性皮肤改变（如皮肤剥落、水泡、出血、肿胀和角化过度），影响日常生活活动。④水肿1级，局限在面部的水肿。⑤疲劳2级，休息后疲劳不能缓解，影响日常生活活动。

疗效评价参照实体肿瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版[9]。完全缓解（complete response，CR）：所有目标病灶消失，任何病理性淋巴结（无论是否为目标病灶）的短径线必须小于10 mm；部分缓解（partial response，PR）：所有目标病灶最长径总和至少减小30%；疾病进展（progressive disease，PD）：所有目标病灶最长径总和至少增加20%且最长径总和增加的绝对值必须＞5 mm，或出现新的病灶；疾病稳定（stable disease，SD）：以目标病灶最长径总和的最小值为参照，既达不到PR的标准，也达不到PD的标准。

2.4 PFS时间

纳入10例接受阿帕替尼治疗的少见实体瘤患者，其中男性8例，女性2例；年龄为29～64岁，中位年龄为50岁；治疗前，所有患者的KPS评分均不少于80分。10例实体瘤患者中，胸腺恶性肿瘤4例，其中包括胸腺鳞状细胞癌3例和胸腺瘤1例（B2/B3混合型，以B2型为主）；肉瘤3例，包括滑膜肉瘤1例、腹股沟肉瘤1例、平滑肌肉瘤1例；肾外周神经鞘瘤1例；胸膜间皮瘤1例；原发腹股沟鳞状细胞癌1例。1线治疗中3例（胸腺鳞状细胞癌1例、肾外周神经鞘瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者口服阿帕替尼治疗，其中2例（胸腺鳞状细胞癌1例，滑膜肉瘤1例）联合化疗；2线治疗中4例（胸腺鳞状细胞癌1例、胸膜间皮瘤1例、腹股沟肉瘤1例、原发腹股沟鳞状细胞癌1例）患者口服阿帕替尼治疗，其中3例（胸腺鳞状细胞癌1例、胸膜间皮瘤1例、原发腹股沟鳞状细胞癌1例）联合化疗；≥3线治疗中3例（平滑肌肉瘤1例、胸腺鳞状细胞癌1例、胸腺瘤1例）患者口服阿帕替尼治疗。（表1）

图1 10例少见实体瘤患者的PFS曲线

3 讨论

晚期恶性肿瘤的预后差，患者生存时间短，临床治疗指南对2线或3线以上的治疗多无明确推荐，建议参加临床试验或接受最佳的对症支持治疗。化疗是一般情况较好的晚期胸腺癌、胸膜间皮瘤、肉瘤患者的主要选择。一般情况较差、多疗程治疗后的患者常失去进一步治疗的机会。胸腺恶性肿瘤患者的整体发病率较低，胸腺瘤患者的生存预后相对较好，5年总生存率接近90%，而胸腺癌患者的5年总生存率约为55%，Ⅲ～Ⅳ期胸腺癌仅约为31%[11]。胸腺恶性肿瘤患者首选手术治疗，能否完整切除病灶是患者预后好坏的一个重要的因素；对于晚期不可切除的胸腺癌患者，缺少有效的治疗方法，1线治疗推荐化疗，有效率为40%～60%[12]。2线以后的治疗无统一标准。索拉非尼和舒尼替尼是多靶点小分子酪氨酸激酶抑制药，对胸腺癌有一定的疗效。Thomas等[13]进行的一项Ⅱ期研究，在至少经1线含铂类药物方案化疗失败后的胸腺癌或胸腺瘤患者中使用舒尼替尼，结果显示23例疗效可评价的胸腺癌患者，6例患者获得PR，9例患者的肿瘤缩小10%～30%。研究表明，血管生成在胸腺上皮恶性肿瘤中发挥重要的作用，索拉非尼和舒尼替尼的治疗靶点均有VEGFR，提示抗血管生成治疗对胸腺癌可能有一定的效果。本研究中纳入3例胸腺鳞状细胞癌和1例胸腺瘤患者，经治疗疾病均得到控制，1例胸腺瘤患者疗效评价为PR。这提示阿帕替尼可能改善晚期胸腺恶性肿瘤患者的预后。

软组织肉瘤是起源于黏液、纤维、脂肪、平滑肌、滑膜、横纹肌、血管、淋巴管等的恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤的0.73%～0.81%[14]。外科切除治疗是软组织肉瘤最有效的治疗方法，也是大多数软组织肉瘤患者唯一的治愈机会。姑息化疗是晚期转移性软组织肉瘤患者的主要治疗方法，总生存时间为14～17个月。帕唑帕尼和舒尼替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制药，具有抗血管生成的作用，在软组织肉瘤的治疗中有良好的发展前景。欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的Ⅲ期研究中，帕唑帕尼用于蒽环类药物治疗失败的转移非脂肪肉瘤的软组织肉瘤，帕唑帕尼治疗的中位PFS时间明显长于安慰剂治疗（4.6个月vs 1.6个月，P＜0.01）[15]。另外一种多靶点酪氨酸激酶抑制药是瑞戈非尼，其作用靶点包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和肿瘤生长信号因子如RET、KIT、Raf及血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR），因此，瑞戈非尼具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用。在胃间质瘤患者的Ⅲ期临床研究中，瑞戈非尼用于既往伊马替尼或舒尼替尼治疗失败的胃间质瘤患者，接受瑞戈非尼治疗患者的PFS时间明显长于安慰剂治疗[4.8个月vs 0.9个月，风险比（hazard ratio，HR）=0.27，P＜0.01]。瑞戈非尼用于蒽环类治疗失败的晚期软组织肉瘤的Ⅲ期研究正在进行中[16]。本研究中，3例肉瘤患者的SD时间均超过6个月，提示可以在软组织肿瘤治疗中尝试应用阿帕替尼。

胸膜间皮瘤的发病率低，治疗困难，多数胸膜间皮瘤患者诊断时已是晚期，中位生存期约为1年，化疗是晚期胸膜间皮瘤患者的主要治疗方法。既往的研究证实，胸膜间皮瘤患者肿瘤组织中VEGF、VEGFR的水平升高，并且VEGF和VEGFR的水平高与疾病分期晚及预后差相关[17]。然而，目前贝伐单抗在胸膜间皮瘤治疗中的效果不理想。本研究中，1例胸膜间皮瘤患者2线治疗使用阿帕替尼联合培美曲塞，PFS时间为7.85个月，疗效评价为SD。因为培美曲塞在胸膜间皮瘤治疗中已确立明确的治疗作用，所以阿帕替尼在这一治疗中的作用尚不明确。

肿瘤的生长依赖新生血管，然而抗血管生成治疗并非对所有实体瘤均有效，所以在分子水平研究肿瘤生长、转移的机制是研究抗肿瘤治疗的重要途径。

综上所述，在晚期少见实体肿瘤患者的治疗中，阿帕替尼具有一定的效果，患者对不良反应可耐受，但其具体疗效仍然需要进行前瞻性研究以进一步证实。

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