大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病后的不良反应及血药浓度监测*
作者：李静，黄璟，何志旭，吴莎莎
心脉通胶囊对麻醉Beagle犬血流动力学的影响*
更新时间：2009-03-28
心脉通胶囊(XMT)是由决明子、槐花、三七、钩藤及当归等制备而成的中药制剂，具有活血化瘀、通脉养心、降压降脂的功效，临床主要用于高血压、高脂血症的治疗[1]。XMT对高血压、冠心病具有显著的疗效，可改善患者的心肌纤维化、血压及血脂等指标 [2-5]，还对缺血性脑中风有显著的治疗效果[6-7]。检查动物血流动力学是评价药物对心功能影响的经典方法，麻醉Beagle犬由于与人类血流动力学相似的特征而被广泛应用。本研究以麻醉Beagle犬作为研究对象，以山绿茶降压胶囊为阳性对照，分别采用高、中及低剂量XMT十二指肠给药，观察给药后麻醉Beagle犬部分血流动力学指标、评价XMT的药效作用，为XMT的临床应用提供药效实验依据。
化疗相关认知障碍(chemotherapy-related cognitive impairment，CRCI)又称“化疗脑(chemobrain)”，是一类癌症化疗的副反应或后遗症，主要涉及注意、记忆、执行功能等认知领域。由于乳腺癌具有发病率较高、化疗应用率较高、治愈率较高、生存时间较长、回归社会率较高等特点，因而成为研究CRCI的理想对象，既往80%以上的研究均以乳腺癌患者为研究对象[1]。
1 材料与方法
1.1 试验动物及主要试剂
Beagle犬，体质量10～12 kg，30只，雌雄各半，由南京亚东实验动物研究中心提供，饲养于南京中医药大学实验动物中心，动物生产许可证号SCXK(苏)2013-0001，使用许可证号SYXK(苏)2014-0002 。XMT(贵州益佰制药有限公司，批号160614)、山绿茶降压胶囊(广西桂西制药有限公司，批号160501)、戊巴比妥钠(sodium Pentobarbital， AMRESCO公司，批号201302)。
1.2 方法
1.2.1 分组 30只Beagle犬，随机分为5组，每组6只，分别为生理盐水组(给予等容积生理盐水)、阳性对照组(给予0.16 g/kg山绿茶降压胶囊)、XMT低剂量组(给予0.2 g/kg XMT)、XMT中剂量组(给予0.4 g/kg XMT)及XMT高剂量组(给予0.8 g/kg XMT)，将各组动物所用药物溶于0.9%氯化钠注射液中，于术中十二指肠给药，给药容积为1 mL/kg。
在我国社会经济持续、快速发展的大背景之下，公路工程的施工规模越来越大，为了更加深入的提升公路大中修工程养护质量，加强养护力度特别重要。因为超载车辆的不断增加，在道路行车荷载与外界自然环境因素的影响之下，公路表面很容易出现大范围裂缝、坑槽与沉降等现象。通过不断加强公路大中修养护力度，能够真正实现公路安全、可靠运营的目标，减少上述现象的发生[1]。
1.2.2 方法 Beagle犬禁食12 h，用3%戊巴比妥钠30 mg/kg前肢皮下头静脉麻醉，背位固定于手术台上。将针状电极插入犬四肢皮下，记录Ⅱ导联心电图(ECG)及心率(HR)，分离气管并行气管插管，分离十二指肠以备给药；分离股静脉，插入静脉插管，缓慢恒速输入生理盐水(约1 mL/min)；分离股动脉插入动脉插管(管内充满 500 000 U/L的肝素生理盐水)，测量收缩压(SAP)、舒张压(DAP)。将左心室插管(管内充满肝素生理盐水)经左心室心尖部创口插入左心室内，测量左室内压(LVSP)；左颈总动脉插管以备动脉取血，右颈外静脉插心导管至冠状静脉窦供取静脉血，动脉血及静脉血利用血气分析仪测定血氧分压(PO2)和血二氧化碳分压(PCO2)。
与生理盐水组相比，XMT高、中剂量组部分时间点SAP、MAP显著降低(P<0.05)，XMT高剂量组部分时间点DAP显著降低(P<0.05)，但各组HR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1～4。
1.3 观察指标
数据采用SPSS 19.0统计软件进行处理。计量资料采用均数±标准差
表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用student-t test， P<0.05差异具有统计学意义。
1.4 统计学方法
记录给药前、给药30、45、60、90、120、150及180 min时Beagle犬的SAP、DAP、HR及LVSP。于给药前及给药后60 min取血测定PO2及PCO2。利用公式计算平均动脉压(MAP)、左室作功指数(LVWI)、总耗氧指数(TTI)、总外周血管阻力(TPVR)。MAP=(SAP/3)+(2×DAP/3)，TTI=MAP×HR×射血时间， TPVR(总外周血管阻力)=MAP/CO(心输出量)，LVWI(左室作功指数)= CI×1.025×(SAP-0.667)×13.6×0.001。变化率(%)=(X给药后-X给药前)/X给药前×100%，X给药后为给药后观测值，X给药前为给药前观测值。
2 结果
2.1 SAP、DAP、MAP及HR
体质、认知功能的出现频次分别是14、认知功能是9，其中心性分别是0.30和0.12。热点词的选取来源于文献数据中的关键词由频次所决定，出现的频次越高表明我国老年人运动干预研究领域中学者对老年人体质和认知功能比较关注。
2.2 LVSP、LVWI、TTI及TPVR
与生理盐水组相比，XMT高、中剂量组部分时间点LVSP、TPVR显著降低(P<0.05)，部分时间点LVWI、TTI水平显著减少(P<0.05)，见表5～8。
表1 给药前及给药后各时点5组麻醉Beagle犬
Tab.1 Effect of Xinmaitong capsule on SAP of anaesthetized Beagle dogs before and after treatment
组别指标给药前给药后30 min45 min60 min90 min120 min150 min180 min生理盐水组实测值(kPa)21.44±4.4922.42±4.5721.95±4.6122.37±4.1621.12±2.9921.41±3.8021.20±3.0221.52±2.04变化率(%)4.06±3.872.19±5.973.59±5.75-0.91±8.67-0.83±7.61-1.71±8.64-0.21±11.33阳性对照组实测值(kPa)22.08±3.4319.63±3.0919.36±4.3918.70±2.4717.96±2.5416.65±3.1217.24±2.4318.11±3.90变化率(%)-9.85±8.10(2)-11.41±12.78(1)-13.38±8.48(2)-17.52±5.27(2)-23.04±6.18(2)-19.85±6.03(2)-16.48±11.77(1)XMT低剂量组实测值(kPa)20.06±0.6319.39±1.6419.23±2.1120.00±1.7419.34±2.1219.66±1.6520.54±1.9220.35±2.17变化率(%)-1.59±9.76-2.14±12.282.73±12.00-0.82±12.801.30±12.194.97±12.343.57±11.43XMT中剂量组实测值(kPa)22.08±4.8320.56±3.0820.48±4.2821.12±5.9019.63±5.0919.79±5.5418.46±4.1918.94±2.75变化率(%)-5.46±9.09(1)-5.96±6.56(1)-6.61±6.70(1)-10.23±7.61-9.48±6.09-12.81±10.19-10.94±9.14XMT高剂量组实测值(kPa)20.06±2.4118.67±2.4818.35±2.8917.85±2.5418.49±2.6017.82±2.7316.60±2.9316.60±2.86变化率(%)-5.80±8.74(1)-7.82±4.37(2)-9.31±6.00(2)-5.10±16.56-8.33±13.06-14.81±14.58-14.48±14.03
与生理盐水组比较，(1)P<0.05,(2)P<0.01
表2 给药前及给药后各时点5组麻醉Beagle犬
Tab.2 Effect of Xinmaitong capsule on DAP of anaesthetized Beagle dogs before and after treatment
组别指标给药前给药后30 min45 min60 min90 min120 min150 min180 min生理盐水组实测值(kPa)14.18±1.9913.70±2.3514.12±2.7813.70±2.0713.46±2.6213.01±2.0012.82±1.5813.86±1.32变化率(%)-3.44±4.86-0.95±5.36-3.59±4.24-5.84±4.24-8.37±7.99-8.97±4.46-4.87±10.29阳性对照组实测值(kPa)14.12±2.0413.01±2.8312.61±2.2811.65±1.9310.83±3.2710.64±2.9610.69±3.4410.77±4.33变化率(%)-7.06±10.90-9.19±10.59-13.98±13.24-19.80±17.35-19.97±17.91-21.37±17.18-21.87±22.96XMT低剂量组实测值(kPa)14.26±1.5913.59±1.0213.14±1.7513.43±1.6312.53±1.6312.95±1.0713.46±1.3013.65±2.36变化率(%)-0.55±11.77-2.66±18.10-0.22±18.05-6.08±18.92-3.03±17.191.19±20.520.83±18.78XMT中剂量组实测值(kPa)13.51±2.9612.71±3.0312.16±3.1311.86±2.7111.89±2.8211.28±2.6311.28±2.8711.73±2.55变化率(%)-8.23±16.33-10.92±16.61-13.30±11.51-10.66±16.41-15.77±9.31-14.05±12.04-13.35±6.99XMT高剂量组实测值(kPa)14.98±2.3412.93±1.6913.22±2.3712.24±2.5912.56±2.7312.53±3.2911.68±2.9311.92±3.09变化率(%)-11.99±5.69(1)-8.75±16.52-14.90±19.00-12.65±21.36-13.10±21.14-17.93±24.53-15.69±25.70
(1)与生理盐水组比较，P<0.05
表3 给药前及给药后各时点5组麻醉Beagle犬
Tab.3 Effect of Xinmaitong capsule on MAP of anaesthetized Beagle dogs before and after treatment
组别指标给药前给药后30 min45 min60 min90 min120 min150 min180 min生理盐水组实测值(kPa)16.60±2.7316.61±2.8616.73±3.0916.59±2.5716.01±2.6915.81±2.5815.61±2.0316.41±1.55变化率(%)-0.21±1.930.40±2.63-0.52±2.84-3.89±5.04-5.25±7.07-5.96±4.77-3.08±9.98阳性对照组实测值(kPa)16.78±2.2615.22±2.7614.86±2.8714.00±2.0513.20±2.9412.64±2.9812.87±3.0313.22±3.89变化率(%)-8.34±8.57(1)-10.20±11.16(1)-13.85±10.80(1)-18.81±10.99(1)-21.41±12.62(1)-20.75±11.04(1)-19.48±15.43XMT低剂量组实测值(kPa)16.19±1.2515.53±1.0515.17±1.5315.62±1.4614.80±1.6215.19±1.2315.82±1.4915.88±2.19变化率(%)-1.05±10.50-2.55±14.240.93±15.08-3.96±15.82-1.32±14.952.61±16.911.88±14.90XMT中剂量组实测值(kPa)16.37±2.6115.33±2.6614.93±3.1814.95±3.2314.47±3.2614.12±3.1413.67±3.0414.13±2.39变化率(%)-7.64±8.14-9.32±8.29(1)-10.52±8.95(1)-10.99±10.26-13.21±7.28-13.94±9.63-12.85±9.63XMT高剂量组实测值(kPa)16.67±2.0814.84±1.8514.93±2.3414.11±2.4714.53±2.6514.29±3.0213.32±2.9213.48±3.01变化率(%)-9.75±4.85(2)-8.66±10.20-13.00±12.75(1)-10.09±16.88-11.64±15.16-17.07±19.24-15.61±19.82
与生理盐水组比较，(1)P<0.05, (2)P<0.01
表4 给药前及给药后各时点5组麻醉Beagle犬
Tab.4 Effect of Xinmaitong capsule on HR of anaesthetized Beagle dogs before and after treatment
组别指标给药前给药后30 min45 min60 min90 min120 min150 min180 min生理盐水组实测值(kPa)189.83±41.35 195.17±41.60192.00±43.10189.50±42.75182.50±35.34175.83±31.56177.00±37.69173.67±34.34变化率(%)2.90±5.411.02±6.33-0.17±7.57-3.05±9.38-6.55±7.82-6.42±7.72-8.02±6.82阳性对照组实测值(kPa)158.83±19.24151.67±18.23147.50±20.45143.00±16.28139.50±16.69134.67±17.68133.50±14.36134.17±18.50变化率(%)-4.33±6.38-7.11±7.62-9.66±7.25-11.96±6.79-15.03±7.65-15.49±8.81-15.28±8.89XMT低剂量组实测值(kPa)157.50±31.43154.50±22.33158.50±24.84158.50±27.64161.67±28.01150.67±25.26155.00±26.42151.67±18.65变化率(%)-0.52±11.132.74±19.312.26±18.013.72±11.70-3.28±12.23-0.14±16.01-1.96±13.15XMT中剂量组实测值(kPa)151.83±33.55163.50±24.09162.50±25.52161.67±28.77157.67±30.99151.00±36.72151.00±31.78149.17±30.81变化率(%)9.85±15.608.73±12.227.84±11.984.94±12.52-0.66±7.74-0.21±6.13-1.52±3.70XMT高剂量组实测值(kPa)164.33±39.97163.17±37.39158.17±16.10158.67±20.19155.33±23.80153.00±26.83147.17±27.43148.83±33.55变化率(%)-0.32±4.190.21±22.82-0.10±20.06-2.74±18.42-4.04±19.01-8.09±17.25-7.34±18.94
表5 给药前及给药后各时点5组麻醉Beagle犬
Tab.5 Effect of Xinmaitong capsule on LVSP of anaesthetized Beagle dogs before and after treatment
组别指标给药前给药后30 min45 min60 min90 min120 min150 min180 min生理盐水组实测值(kPa)21.65±4.9122.42±5.6523.43±4.3322.37±3.8421.23±3.0821.97±3.7221.01±3.0121.49±2.21变化率(%)2.71±8.258.27±6.224.38±8.57-0.99±11.050.67±10.53-2.69±9.01-0.99±12.27阳性对照组实测值(kPa)22.21±3.4419.13±2.5619.42±4.3419.47±3.3918.51±2.8417.21±4.0817.61±2.3618.30±3.76变化率(%)-12.13±6.54(1)-12.03±12.50(1)-10.69±11.34(2)-15.90±5.17(2)-20.40±9.34(1)-18.38±9.89(2)-16.39±11.19(2)XMT低剂量组实测值(kPa)20.51±0.4720.08±2.2519.87±1.8921.84±3.8720.32±2.0220.54±2.0420.62±1.8520.48±1.87变化率(%)-0.24±10.49-0.25±10.498.20±17.192.42±12.265.22±16.143.68±12.212.01±11.22XMT中剂量组实测值(kPa)22.29±5.5821.33±4.0021.20±4.9921.41±6.2420.69±5.5719.39±7.2219.36±4.6018.97±3.22变化率(%)-3.64±9.23-4.87±6.42(1)-7.57±8.92(2)-7.25±4.74-13.10±11.09-10.64±9.12-11.98±15.33XMT高剂量组实测值(kPa)20.88±2.7118.70±2.5418.70±3.0518.03±2.6918.86±2.7918.43±2.2616.94±3.0117.18±2.39变化率(%)-8.64±8.53(1)-8.97±7.29(1)-10.76±9.42(2)-5.02±20.87-7.68±13.25-15.99±14.11-14.19±14.45
与生理盐水组比较，(1)P<0.01，(2)P<0.05
表6 给药前及给药后各时点5组麻醉Beagle犬
Tab.6 Effect of Xinmaitong capsule on LVWI of anaesthetized Beagle dogs before and after treatment
组别指标给药前给药后3045 min60 min90 min120 min150 min180 min生理盐水组实测值 0.66±0.190.68±0.200.66±0.200.68±0.190.64±0.230.62±0.190.62±0.240.60±0.20变化率(%)4.20±4.061.54±7.444.42±8.66-2.97±17.70-3.81±14.89-5.39±18.19-7.13±16.39阳性对照组实测值 0.66±0.090.61±0.080.58±0.110.58±0.120.53±0.070.48±0.050.51±0.070.51±0.10变化率(%)-7.03±5.24(1)-11.68±11.94(2)-13.38±8.96(1)-20.12±4.43(2)-26.94±7.82(1)-22.56±5.72-22.90±14.57XMT低剂量组实测值 0.60±0.170.61±0.230.61±0.220.63±0.240.63±0.250.65±0.290.62±0.200.60±0.20变化率(%)-0.32±12.380.23±13.252.71±14.823.27±17.364.66±19.131.17±6.98-1.15±11.71XMT中剂量组实测值 0.73±0.300.69±0.270.68±0.250.69±0.270.64±0.230.65±0.290.63±0.330.59±0.18变化率(%)-3.78±10.02-4.66±8.20-3.63±10.35-10.64±13.33-11.96±9.40-15.91±10.51-16.42±9.85XMT高剂量组实测值 0.61±0.180.58±0.160.57±0.200.57±0.190.55±0.160.54±0.180.49±0.130.49±0.12变化率(%)-3.20±8.23-7.11±4.96(2)-6.11±5.65(2)-6.97±21.37-9.55±18.69-15.92±22.83-17.25±21.12
注：实测值单位为kg·m/(min·m2)；与生理盐水组比较，(1)P<0.01, (2)P<0.05
表7 给药前及给药后各时点5组麻醉Beagle犬
Tab.7 Effect of Xinmaitong capsule on TTI of anaesthetized Beagle dogs before and after treatment
组别指标给药前给药后30 min45 min60 min90 min120 min150 min180 min生理盐水组实测值 402.67±86.11401.81±76.20392.77±82.95386.96±77.07354.53±73.17343.38±113.80328.57±47.84349.41±61.32变化率(%)0.57±9.38-1.94±10.97-3.05±11.84-11.75±4.95-14.97±16.46-17.17±8.75-11.26±17.02阳性对照组实测值 321.94±46.47301.16±66.18296.55±49.99281.52±70.12255.97±94.75244.22±70.20228.76±63.57259.77±100.81变化率(%)-5.51±20.76-6.94±16.42-12.52±17.00-21.31±21.97-24.85±13.68-29.02±17.29-20.45±22.69XMT低剂量组实测值 316.14±8.24293.24±54.81284.60±38.51307.15±43.38283.59±42.22282.88±20.21306.86±42.15310.38±67.99变化率(%)-6.98±18.54-9.91±12.55-2.67±14.74-10.24±13.79-10.47±6.85-2.88±13.68-1.52±23.02XMT中剂量组实测值 370.46±102.98299.64±43.90325.04±75.25309.78±65.08310.29±77.48327.44±95.15276.96±54.79285.31±36.29变化率(%)-14.23±25.08-9.95±15.10-14.53±10.41-14.40±14.88-8.69±25.64-21.99±19.67-17.60±28.07XMT高剂量组实测值 375.70±69.01321.09±50.64286.91±54.79276.06±42.56285.62±36.32261.83±65.87258.98±65.87266.98±53.49变化率(%)-13.61±11.63(1)-22.67±13.12(1)-25.07±14.69(1)-21.84±17.88-29.51±18.49-30.53±13.92-27.96±14.22
注：实测值单位为kPa·beat/(min·s)；(1)与生理盐水组比较，P<0.05
表8 给药前及给药后各时点5组麻醉Beagle犬
Tab.8 Effect of Xinmaitong capsule on TPVR of anaesthetized Beagle dogs before and after treatment
组别指标给药前给药后30 min45 min60 min90 min120 min150 min180 min生理盐水组实测值 14.37±3.2314.35±3.3314.58±3.4014.16±3.0214.28±3.3114.26±3.6614.33±3.7915.22±4.35变化率(%)-0.19±2.831.19±1.75-0.94±5.77-0.79±8.08-1.53±7.94-0.82±10.984.93±11.14阳性对照组实测值 13.81±6.0012.18±5.0212.39±5.7311.68±5.0411.46±5.4711.53±6.5111.29±5.5912.04±5.88变化率(%)-11.35±11.29(1)-10.32±12.53-14.11±12.08(1)-16.75±11.53(1)-17.63±14.41(1)-18.72±10.82(1)-13.38±13.32(1)XMT低剂量组实测值 14.38±4.3413.83±3.3713.49±3.8014.67±5.2113.38±4.6413.98±5.1115.00±4.2115.32±4.68变化率(%)-1.64±15.40-4.86±14.281.99±20.40-6.18±23.94-1.10±31.097.83±26.008.01±23.58XMT中剂量组实测值 14.72±1.8713.35±2.1013.18±2.2012.79±2.2713.30±2.9013.12±2.0013.06±2.0213.79±3.09变化率(%)-9.43±7.09(1)-10.55±9.42(1)-13.24±8.89(1)-9.91±15.25-10.80±8.40-11.04±11.14-5.40±23.31XMT高剂量组实测值 14.56±3.6512.66±2.8413.16±3.5812.03±2.8213.13±2.9712.89±2.9411.88±1.9212.29±2.01变化率(%)-12.29±7.42(2)-9.53±10.93(1)-15.91±14.82(1)-7.99±15.30-9.69±16.90-14.17±24.71-10.97±26.33
注：实测值单位为kPa·min/L；与生理盐水组比较，(1)P<0.05, (2)P<0.01
3 讨论
血流动力学整体效应评价是评价心功能的最为有效方法之一，用一级参数( 血压，心电，心输出量，冠脉流量等)和二级指标( 每搏输出量和总外周血管指数等)来共同评价机体的基本生理功能改变和机体机能改变时具有全面性、整体性的特点[8-10]。
XMT是由多种中药材制备而成的中药制剂，其中钩藤和槐米等成分具有降压作用，当归、牛膝等具有活血祛瘀的功效，而其它成分比如丹参、三七、夏枯草等成分对心血管系统具有辅助保护作用，因此XMT在临床上可用于治疗高血压和高脂血症。XMT在治疗心血管疾病方面的有效性也得到了证明，2016年魏停[11]采用针刺联合XMT配合西药治疗高脂血症取得了不错的成果，寇德发[12]证明了XMT对急性心肌梗塞患者具有心肌保护作用。
本研究通过有效合理的方法研究了XMT对麻醉犬血流动力学的影响，最终系统观察了XMT对麻醉犬血压、左室舒缩功能、心脏前后负荷、心脏泵血功能的影响。结果显示XMT能显著降低部分时间点麻醉犬收缩压、平均动脉压、左室内压、总外周阻力的水平，XMT对舒张压、左室做功指数、总耗氧量的水平也显著降低。以上结果说明XMT对麻醉犬降低血压的同时，并不减少心脏供血。而其降低外周血管阻力、减少心脏作功的作用可能与减少后负荷，扩张外周血管有关。而后者可能是其降血压的机制之一。但要证明XMT准确、完整的药理性，还需进一步研究，本研究仅为XMT的进一步研究提供初步的理论依据。
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《贵州医科大学学报》
2018年第04期
《贵州医科大学学报》2018年第04期文献
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西地那非联合贝前列素钠治疗先天性心脏病相关性肺动脉高压*
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不同亚型幼年特发性关节炎患者免疫功能特征*
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