脾脏硬化性血管瘤样结节性转化(sclerosing angiomatoid nodular transformation，SANT)是一种近年来才得到命名的罕见脾脏原发良性病变。临床和病理医师对其缺乏足够的认识，易误诊。现对8例SANT患者的临床资料、病理特征、免疫表型、Masson染色及EB病毒原位杂交结果进行分析。结合相关文献复习，探讨该病变的临床病理特点和可能的发生机制，避免误诊。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集本院病理科、徐州医科大学附属医院病理科以及解放军第89医院病理科2007年4月～2017年4月诊断的8例脾脏SANT患者临床及病理资料，其中男性4例，女性4例；年龄28～62岁，平均42.3岁。其中6例患者均无自觉临床症状，为体检时B超偶然发现脾脏占位，超声分别提示血管瘤、淋巴管瘤、转移性肿瘤的可能。1例因左上腹疼痛不适就诊，行腹部CT检查发现脾脏占位，1例为右上腹胀痛不适，腹部CT检查示脾内团块状低密度影。8例患者均无慢性病史及外伤史，均因脾脏占位行脾脏切除术。

1.2 方法

手术切除脾脏标本经10%中性福尔马林固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm厚连续切片，分别行HE染色、Masson三色染色、免疫组化染色(En Vision法)以及原位杂交检测EBER。PBS缓冲液代替一抗做阴性对照，用已知阳性表达的切片做阳性对照。即用型抗体CD30、CD31、CD34、CD8、CD68、IgG、IgG4、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin， SMA)、Desmin、Vimentin、Ki67均购自福州迈新生物技术开发公司。EBER杂交探针购自PanPath公司，二抗辣根过氧化物酶标记的地高辛抗体购自北京中杉公司。Masson三色试剂购自珠海贝索生物技术有限公司，严格按照试剂盒操作说明书进行染色。

1.3 随访

术后除1例失访外，其余7例患者均进行随访，时间最短8个月、最长82个月。

2 结果

2.1 巨检

8例脾脏大小正常或轻度增大，表面光滑，于脾实质内均见孤立性圆形或类圆形肿块，直径大小3～7 cm，平均直径5.2 cm，7例肿块与周围脾组织界限清楚但无包膜，1例肿块与周围脾脏组织相交错，似有包膜，6例肿块中央见灰白色星形瘢痕样区域，质韧，周围灰红色分叶状，另2例脾脏切面分别见直径3 cm和4 cm的灰白灰褐色质硬区(图1A)。

注：A. 大体于脾实质内见一灰白结节，与脾组织界限清楚，无包膜，结节中央呈灰白色瘢痕样，周围灰红色分叶状； B. 镜下病变由大小不一类圆形结节构成，结节中央为裂隙状、窦状及不规则分支的血管腔隙，腔隙被覆肥胖的内皮细胞，结节周围环绕胶原纤维组织 HE染色(4×)； C. 结节周边胶原纤维组织中部分梭形细胞SMA阳性 En Vision法(4×)； D. 结节周边同心胶原纤维组织染成亮绿色，中央淤积红细胞染成橘红色 Masson染色(4×) 图1 SANT的组织学形态

2.2 镜检

观察组治疗总有效率为97.22%，而对照组总有效率仅为75.00%，观察组治疗脑血栓患者疗效明显优于对照组，两组疗效对比差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.3 免疫表型

结节内及周围胶原纤维中梭形、卵圆形细胞CD31(+)，结节内分支状毛细血管及窦样血管腔隙衬覆的内皮细胞CD34(+)，窦样腔隙CD8(+)，CD30高表达于所有血管瘤样结节内皮细胞，结节间梭形细胞Vimentin(+)、SMA局灶(+)(图1C与图2)，小血管壁Desmin(+)，CD68巨噬细胞(+)，IgG、IgG4散在点状(+)，细胞增殖指数Ki67<1%。

病变呈同心圆样排列增生的胶原纤维包绕的多个血管瘤性结节组成，结节呈圆形或类圆形，大小不一，结节之间界限清楚或相互融合，结节内见裂隙样、窦状、不规则分支的血管样腔隙，内衬肿胀的内皮细胞，内皮细胞形态温和，细胞核圆形或椭圆形，异型性及核分裂象少见。部分血管腔淤血，局部见红细胞外渗。结节周围环绕较厚的呈同心圆排列的胶原纤维，其内见明显增生梭形、卵圆形细胞(图1B)。结节内外见散在的巨噬细胞、淋巴细胞、浆细胞和肥大细胞。

注：A. 血管瘤样结节内及周围胶原纤维中梭形、卵圆形细胞 CD31(+)； B. 结节中央窦样腔隙内衬上皮CD8(+)； C. 结节内分支状毛细血管及窦样腔隙衬覆的内皮细胞CD34(+)； D. 血管瘤样结节内皮细胞CD30(+) ； 1为4×； 2为20× 图2 SANT免疫表型(En Vision法)

2.4 Masson染色结果

SANT的发病机制一直存在许多假说，由于SANT的血管瘤样结节与机化的错钩瘤相似，结节间区与炎性假瘤相似，认为SANT可能是错构瘤、炎性假瘤、脾血管瘤等的终末期改变[18]，我们对所有病例均进行了EBER原位杂交，未见阳性信号，提示其可能与EBV阳性的炎性假瘤及炎性假瘤样滤泡树突细胞肿瘤无关。某些硬化明显并伴有较多浆细胞浸润的SANT出现IgG及IgG4阳性表达，且血清检查IgG4升高，提示可能与IgG4相关的硬化性疾病有关[19]。本组8例血管瘤样结节内外IgG和IgG4仅点灶状阳性，其表达模式不同于IgG4相关性硬化疾病，提示无IgG4相关的硬化性自身免疫性疾病的证据。Chang[20]等最新研究也发现部分患者虽然有血清学IgG升高，但没有显示与IgG4相关性硬化疾病的直接证据。此外，他们还从22例女性SANT患者的石蜡包埋组织提取了DNA进行基因分析，研究发现SANT并非单克隆性的血管性肿瘤，而是一种多克隆反应性病变。结合侯君等[21]的研究观点：认为SANT里血管瘤样结节是一个逐渐成熟的过程。我们提出以下假设：从组织学上来说，SANT可能是从血管损伤或血管功能不全发展而来，并随着血管增殖，发生随后的愈合反应。在早期，脾脏内小血管的流出道由于某些病变或者损伤，而造成血液阻塞，发生近端血管床增生或者结节病变。这些幼稚的小结节充血明显，周围间质纤维化少，随着血管阻塞时间延长，新生的血管腔隙周围会逐渐穿插一些梭形或卵圆形细胞，另外还散在一些炎症细胞，如淋巴细胞、浆细胞和组织细胞等。由于结节及结节周围组织存在生长差异，结节在成熟的过程中外周纤维组织逐渐形成大小不等的同心圆区域，血管瘤样结节最终可能会发生纤维性闭塞。在本组病例中，我们观察到其中1例局部组织区域纤维化，可见裂隙枝芽状毛细血管增生，内衬肥胖的内皮细胞，中间似脾髓区域集聚大量红细胞，周围纤维组织尚未完全形成靶状同心圆结构，伴大量炎性细胞浸润，应属于SANT早期病变。而这些早期小病灶中存在的血管周围同心纤维化可能提示了愈合过程。以上结果符合Chang[20]等研究的观点，即在SANT中增生的结节性血管瘤样结构，可能代表了某种代偿机制，SANT仅是一种反应性病变，并非真正的肿瘤。

对照组选择常规护理，包括：基础护理、严密监测生命体征、健康教育、心理辅导、讲解围术期注意事项、术后禁食1 d以减少胆系与胰腺分泌而促进其恢复等。

2.5 EBER原位杂交结果

所有病例均阴性。

2.6 随访结果

SANT好发于青年或中年患者，女性多见[3]，偶见儿童报道[4]，本组8例病例中男女发病比例1∶1，未见性别差异。该病临床表现多无特异性，常因体检偶然发现脾占位就诊。但少数伴有上腹部不适、腹胀、纳差、乏力、体重下降以及发热等症状[5,6]。部分患者可伴有妊娠、胆囊结石、脾肿大、结肠癌、白细胞增多、慢性凝血性疾病、多克隆γ球蛋白血症[5-8]。本组病例2例因上腹部不适就诊，余均为体检发现，无其他伴随症状。

3 讨论

式中，γA、γB表示不同金属的活度系数。通过对不同二元合金、不同组分下的活度、饱和蒸汽压的计算，除Ag-Cu二元合金外，βi-Ag均大于a102(其中a大于1)，说明Te、Sb、Bi、Pb能够较好地与银实现分离，且Te、Sb、Bi、Pb将挥发进入气相。因故金不会挥发，仍会留存于渣相。

3.1 临床特征

7例患者术后随访均未发现病变复发和转移。

3.2 影像学特点

影像学检查对确诊SANT价值有限，但有助于早期发现病变。体检常用的腹部超声可有一定价值，若发现脾脏内单发类圆形病灶，其中心星芒状或线样强回声瘢痕组织、假包膜及超声造影呈轮辐样强化则高度提示为SANT[9]；CT及MRI扫描发现动脉期病灶边缘环状强化和向心性辐条状强化构成的典型的“辐条轮征”改变可成为诊断SANT有价值的线索[10]，而PET/CT显示脾脏肿瘤出现弱FDG(18F-fluorodeoxyglucose)积聚时应将SANT作为鉴别诊断来考虑[11]。

3.3 病理诊断

SANT病变形态具有特征性。大体上常为单发、孤立性肿块，偶见多发性肿块的报道[7,12]。肿块呈圆形或分叶状，界限一般清楚，部分肿块与周围红髓相交错，无包膜。镜下该病呈多结节性血管瘤样改变，结节多为圆形，结节相互融合，形态不规则，之间可有宽大纤维分隔。每个结节由致密的同心胶原纤维包绕并呈现不同程度的硬化，其间可见增生的梭形、卵圆形细胞。结节中央为枝芽状毛细血管或扩张的窦样血管，内衬肿胀的内皮细胞，细胞形态温和，无异型，核分裂象罕见。部分血管腔淤血，局部见红细胞外渗，结节内外可见多少不等的淋巴细胞、浆细胞和组织细胞浸润。以往文献报道结节内有三种不同的免疫表型的血管：CD34+/CD8-/CD31+毛细血管、CD34-/CD8+/CD31+窦隙样血管和CD34-/CD8-/CD31+小静脉。我们的免疫组化结果均观察到三种类型的血管。但本组病例中观察到部分结节中央及周边窦样腔隙血管内衬上皮CD34阳性，这与既往文献报道的结节中窦样血管腔隙仅CD8表达存在差异，我们推测其可能是一种反应性的窦内皮细胞血管化，也可能类似于Ostrowski 等[13]和Cook 等[14]曾观察描述的淋巴窦血管转化现象。且CD34抗原是一种跨膜细胞表面糖蛋白，可选择性的在造血干/祖细胞中表达，也可在血管内皮及其他组织中表达[15]，并非十分特异，因此我们的实验结果也需要更多的病例来证实。本组病例还显示结节外同心胶原纤维中增生的梭形、卵圆形细胞CD31、Vimentin、SMA均呈不同程度阳性，有文献认为这些阳性的细胞为增生的肌纤维母细胞[16]，我们赞同以上的观点。Masson染色结果显示增生的胶原纤维染成亮绿色，将病变区分割成大小不等结节并形成同心圆样结构，部分胶原纤维有向结节内延伸的趋势。我们猜测，这种胶原纤维及肌纤维母细胞的增生以及间质硬化可能属于一种反应性增生。

本报讯 日前，财政部、农业农村部、中国银保监会共同印发《关于开展三大粮食作物完全成本保险和收入保险试点工作的通知》，推动保障水平在目前种子、化肥等物化成本和地租成本的基础上，进一步增加劳动力成本至覆盖全部农业生产成本或直接开展收入保险，切实促进农业保险转型升级，保障农户种粮积极性。试点保险标的为关系国计民生和粮食安全的水稻、小麦、玉米三大主粮作物。

(1)IgG4相关性硬化疾病：IgG4相关性硬化疾病是一种多个组织、器官的纤维化炎症，病变部位有广泛的IgG4阳性的淋巴细胞浸润，并随着病变的进展出现纤维化和硬化，患者常有血清学IgG4升高，无SANT多发性血管瘤样结构[22]。

3.4 机制

窦样腔隙内的红细胞呈橘红色，结节周边环绕的胶原纤维呈亮绿色，间质内少数的肌纤维呈红色，所有细胞核呈蓝黑色。部分结节周边的胶原纤维有逐渐向结节中心延伸的趋势(图1D)。

SANT既往又称之为脾索状毛细血管瘤(cord capillary hemangioma)，由Krishnan等[1]于1993年首先报道。2004年Martel等[2]将其作为独立的病理条目而命名。在第9 版《Rosai和Ackerman外科病理学》中曾被命名为多结节性血管瘤。该病较少见，近年来国内外陆续有文献报道[3-16]。

3.5 鉴别诊断

此外有文献报道，CD30在SANT结节中内皮细胞弥漫阳性，其表达模式类似于CD31[17]。我们在本组病例免疫组织化学染色中也发现，所有的血管瘤样结节中的内皮细胞CD30弥漫阳性，且在血管内皮细胞丰富的区域阳性更显著，突显出每个结节由增生的内皮组成的片状或网格状外观。因此我们推测SANT形成过程中由于相关细胞因子的介导，导致CD30表达上调[17]，其也可能属于一种反应性表达。

紫阳道长从天问大师出阵就注意到了萧飞羽身后和他曾有一面之缘的黑白双煞。正在寻思何以纵横天下，连黑旗会也忌惮的黑白双煞是安和庄所属时，没想到萧飞羽的目标竟然转向了他。他凝视萧飞羽如星辰一样宁静的双眸惑然了，因为他在那里看到了心悸，可又说不清道不明的东西。他略为迟疑道：“没有暗通款曲之说，贫道来此是因为贫道与天问大师是方外至交。”

(2)炎性假瘤/炎症假瘤样滤泡树突细胞肿瘤：炎性假瘤为增生的纤维母细胞、淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞和组织细胞形成的结节，细胞可有一定程度异型性，但很少形成中心血管裂隙、周边环状排列的多结节结构[23]。而炎症假瘤样滤泡树突细胞肿瘤与EB病毒感染有关，镜下梭形瘤细胞排列交错，一般无血管瘤样多结节构象，EBER原位杂交显示瘤细胞核阳性[24]。

(3)窦岸细胞血管瘤：病变位于脾红髓内，组织由大小不等、相互吻合的窦样腔隙构成，部分区域呈囊状扩张，腔内充盈红细胞，内皮突向腔内形成乳头状结构，血管周围缺乏增生的梭形细胞及胶原，内皮细胞表达CD31、CD8、CD68和溶菌酶，不表达CD34[25]。

(4)血管肉瘤：大体常表现为境界清楚的出血性结节或弥漫累及脾脏的肿瘤，镜下见相互吻合的不规则血管网，被覆异型显著的内皮细胞，核分裂象易见[26]，可以鉴别。

随着智能制造广泛地普及，针对汽车维修、保养与制造行业，客户也往往希望供应商能够提供定制化或一站式的解决方案。固瑞克公司润滑设备部全球产品市场经理JoshuaHolmstadt先生说道：“流体从泵中到最后由油枪打出，这期间包括计算、设置参数等处理，及最后的维护保养，我们都提供相应的解决方案。使用固瑞克完整的流体管理系统，可以为客户节省很多的成本，无须担心工人在加油时由于操作问题造成多加或少加的问题，为客户带来不同凡响的体验。”

3.6 治疗与预后

脾脏SANT主要以外科手术切除为主，目前尚无复发、转移的报道。本组8例病例均行脾切除术，除1例失访外，余均无复发转移。

参考文献：

[1] Krishnan J, Frizzera G. Two splenic lesions in need of clarification: hamartorna and inflammatory pseudotumor[J]．Semin Diagn Pathol,2003,20(2): 94-104．

[2] Martel M, Cheyk W, Lombardi L, et al. Sclerosing angiomatoid nodular transformation(SANT):report of 25 cases of distinctive benign splenic lesion[J]． Am J Surg Pathol,2004,28(10):1268-1279．

[3] Falk G A, Nooli N P, Morris-Stiff G, et al. Sclerosing angiomatoid nodular transformation(SANT) of the spleen: case report and review of the literature[J]． Int J Surg Case Rep,2012,3(10):492-500．

[4] Zhang S H, Yang W P, Xu H Y, et al. Sclerosing angiomatoid nodular transformation of spleen in a 3-year-old child[J]． Indian Pediatr, 2015,52(2):1081-1083．

[5] El Demellawy D, Nasr A, Alowami S. Sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen: case report [J]． Pathol Res Pract,2009, 205(4): 289-293．

[6] Lee D, Wood B, Formby M, et al. F-18 FDG-avid sclerosing angiomatoid nodular transformation(SANT) of the spleen: case study and literature review[J]． Pathology, 2007,39(1): 181-183．

[7] Mueller A K, Haane C, Lindner K, et al. Multifocal sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen in a patient with simultaneous metachronous liver metastasis after colon cancer surgery: a first case report[J]． Pathologica,2015,107(1): 24-28．

[8] Giacomo C, Valentina T, Roberto B. Sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen during pregnancy: diagnostic challenges and clinical management[J]． J Obstet Gynaecol Res, 2016, 42(8): 1021-1025．

[9] 刘 青, 景赟杭, 高亚丰, 等. 脾脏硬化性血管瘤样结节性转化的超声表现[J]． 中国超声医学杂志, 2017,33(6):568-70．

[10] Karaosmanoglu D A, Karcaaltincaba M, Akata D. CT and MRI findings of sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen: spoke wheel pattern[J]． Korean J Radiol, 2008(S9): S52-55．

[11] Yumi I, Reiko N, Kazuha H. Sclerosing angiomatoid nodular transformation (SANT) of the spleen:a case report with FDG-PET findings and literature review[J]． Acta Radiologica Open,2015,5(8): 1-6．

[12] Kuo T T, Chen T C, Lee L Y. Sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen(SANT):clinicopathological study of 10 cases with or without abdominal disseminated calcifying fibrous tumors, and the presence of a significant number of IgG4+ plasma cells[J]． Pathol Int, 2009,59(12): 844-850．

[13] Ostrowski M L, Siddiqui T, Barnes R E, et al. Vascular transformation of lymph node sinuses. a process displaying a spectrum of histologic feature[J]．Arch Pathol Lab Med,1990,114(7): 656-660．

[14] Cook P D,Czemiak B, Chan J K, et al. Nodular spindle-cell vascular transformation of lymph nodes.A benign process occurring predominantly in retroperitoneal lymph nodes draining carcinomas that can simulate Kaposi’s sarcoma or metastatic tumor[J]．Am J Surg Pathol,1995,19(9): 1010-1020．

[15] 罗 杰, 王长谦. CD34基因与血管内皮细胞[J]．国外医学生理、病理科学与临床分册, 2000,20(6):442-445．

[16] 曹培龙, 王 凯, 王春宝, 等. 脾硬化性血管瘤样结节性转化7例临床病理分析[J]．诊断病理学, 2017,24(1):41-44．

[17] Zhou J, Zhang D D, Hu G M, et al. Upregulated expression of CD30 protein in sclerosing angiomatoid nodular transformation (SANT): studies of additional 4 cases and analyses of 6 cases previously published cases[J]． Int J Clin Exp Pathol, 2015,8(6): 6064-6069．

[18] Kim H H, Hur Y H, Koh Y S, et al. Sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen related to IgG4-associated disease: report of a case[J]． Surg Today,2013,43(8): 930-936．

[19] Diebold J, Le Tourneau A, Marmey B, et al．Is sclerosing angiomatoid nodular transformation(SANT) of the splenic red pulp identical to inflammatory pseudotumour? Report of 16 cases[J]． Histopathology,2008,53(3): 299-310．

[20] Chang K C, Lee J C, Wang Y C, et al. Polyclonality in sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen[J]． Am J Surg Pathol,2016,40(10): 1343-1351．

[21] 侯 君, 纪 元, 谭云山, 等.脾脏硬化性血管瘤样结节性转化临床病理分析[J]．中华病理学杂志,2010,39(2): 84-87．

[22] Umehara H,Okazaki K,Masaki Y, et al. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease(IgG4-RD) [J]． Mod Rheumatol,2012,22(1):21-30．

[23] 路 涛, 蒲 红, 杨 诚, 等. 4 例脾脏炎性假瘤的CT 表现及其临床病理分析[J]．临床放射学杂志,2015,34(2): 287-299．

[24] 许秀丽, 徐婉妮, 王映梅, 等. 炎性假瘤样滤泡树突状细胞肿瘤5例临床病理学特征[J]． 诊断病理学杂志,2017,24(4):263-266．

[25] 毕成峰, 蒋莉莉, 李 征, 等. 脾脏窦岸细胞血管瘤临床病理观察[J]．中华病理学杂志,2007,36(4): 239-243．

[26] 黄金峰, 魏建国. 脾脏血管肉瘤误诊为窦岸细胞血管瘤1例[J]．临床与实验病理学杂志,2017,33(6): 702-703．