脊柱手术围术期的大量出血问题一直以来都是脊柱外科医护团队和麻醉医师面临的重大挑战[1，2]。围术期的大量出血增加了低血容量、凝血功能障碍和重要脏器如心脏、肺、大脑和肾脏等灌注不足以及切口感染的风险，严重影响患者的预后[3，4]。术中的出血造成手术部位视野模糊，延长手术时间甚至血流动力学紊乱，导致手术中断[5]。术后的出血还有可能导致硬膜下血肿形成，压迫脊髓或马尾神经，致使神经功能障碍[5]。临床上，异体输血被广泛应用于治疗脊柱手术围术期大量出血引起的并发症，然而，异体输血本身给患者带来的健康风险和经济负担也不容忽视[6，7]。因此，有效控制脊柱外科围术期的出血，维持血流动力学平稳，降低出血相关并发症和异体输血可能带来的风险是至关重要的。氨甲环酸(tranexamic acid, TXA)作为一种合成的赖氨酸衍生物和同系物，是临床上常用的一种便捷且经济的抗纤维蛋白溶解药，通过竞争性地阻断赖氨酸的结合位点，达到阻止纤维蛋白溶解和血块降解的目的，起到止血功效[8]。国内外诸多研究表明TXA在心脏手术、全膝关节置换术及泌尿外科手术等围术期出血管理中作用比较确切[9-12]。然而，尽管TXA在脊柱外科围术期出血管理中也偶有报道，但目前针对TXA在脊柱外科围术期止血有效性和安全性方面尚未达成共识[13-15]。本研究遵照针对随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)的系统评价报告规范(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)清单[16]，采用Meta分析的方法系统评价TXA对脊柱手术止血有效性和安全性，为TXA在脊柱外科围术期的应用提供循征医学证据。

课堂教学是育人的主渠道，为贯彻“课程思政”的要求，实现从“思政课程”到“课程思政”的转变，需要进一步增强思政育人功能在思政课程外其他课程中的体现，形成育人合力，构建完善的高校思政教育课程体系。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、ScienceDirect、EmBase、the Cochrane Library、ClinicalTrials等英文数据库以及万方、中国知网、维普等中文数据库。英文检索词为：tranexamic acid和spin*，中文检索词为：氨甲环酸和脊柱。以Pubmed为例，检索式为(tranexamic acid[Title/Abstract]) AND spin*[Title/Abstract]同时手工检索了纳入文献的参考文献。检索日期从建库截止到2017年10月31日。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

iCAP6300全谱直读等离子体原子发射光谱仪(美国赛默飞世尔公司)；Elix纯水机(美国密理博公司)。

研究对象(Participant)：进行脊柱手术的患者(年龄不超过65岁)；干预与对照措施(Intervention & Control)：试验组围术期使用静脉输注TXA，对照组采用安慰剂；结局指标(Outcome)：包含以下至少一种结局指标：出血量(总计或者术中)、输血量、输血率、不良反应；研究设计(Study Design)：随机对照试验。

4篇文献[14，25-27]共125名患者提供了围术期输血量数据，由于Farrokhi 2011试验组输血量均值大于对照组，且各研究间输血量均值相差较大，故采用固定效应模型合并SMD，结果显示：围术期静脉给予TXA能够降低脊柱手术的输血量[SMD=-0.36,95%CI:(-0.72，0.01),P=0.05]，但差异不具备统计学意义(图5)。

1.2.2 排除标准

研究中包含的研究对象既往有凝血功能障碍史、血栓性疾病病史、对TXA过敏、正在进行其他抗凝血功能障碍的治疗以及其他不符合纳入标准的研究以及重复发表的研究。

1.3 文献筛选与资料提取

通过NoteExpress软件对文献进行管理和筛检。两位研究者独立阅读所收集文献题目和摘要。如遇分歧，通过讨论协商解决或由第三位研究者决定是否纳入。按照预先设计的资料提取表，提取的资料包含：纳入研究的基本信息、研究对象的特征、样本量、手术类型、TXA的给药方案、出血量(总计和/或术中)、输血率、输血量、不良反应等。对同一试验不同时期的结果报告，仅作为一篇报告予以纳入。

1.4 文献质量评价和偏倚风险评估

“好像只要是一个男子，随便什么样的男子，都可以把厨房收拾得井井有条似的。”妇女们都这样说。因此，那种气味越来越厉害时，她们也不感到惊异。那是芸芸众生的世界与高贵有势的格里尔生家之间的另一联系。

表1 文献质量评价工具

评价方法评价指标内容记分Jadad量表随机未随机/不清楚/假随机0提及随机但未描述具体的随机方法1采用随机且描述了正确的随机方法2盲法未实行双盲/假双盲0提及双盲但未描述具体的施盲方法1采用双盲并描述了正确的施盲方法2未提及0失访/退出对退出/失访的例数和理由进行了详细的描述1隐蔽分组分配隐藏不充分充分01

1.5 统计分析方法

采用RevMan 5.3软件和STATA 14.0软件进行数据分析。计数资料采用相对危险度(relative risk, RR)、计量资料采用加权均数差(weighted mean difference, WMD)或标准化均数差(standardized mean difference, SMD)及其95%的可信区间(confidence interval, CI)为相应的效应量，Meta分析效应模型根据研究间异质性的大小进行选择。若异质性检验结果P≥0.10且I2≤50%，表明研究间不存在异质性或异质性较小，采用固定效应模型；反之，若P<0.10或I2>50%，说明该指标研究间的异质性较大，使用STATA软件行Meta回归分析和亚组分析探索异质性来源，并采用随机效应模型。采用Egger线性回归法对发表偏倚进行检验。

2 结果

2.1 文献检索结果

表2 纳入研究的基本特征表

第一作者&发表年份年龄(干预组/对照组)样本量(干预组/对照组)手术类型TXA剂量(初始剂量+维持剂量)质量评分Colomina 2017[13]59.2(20～75)/ 50.8(18～75)95(44/51)胸椎或腰椎的脊柱融合术10 mg/kg+2 mg/kg/h6Elwatidy 2008[14]51.7±19.1/49.8±21.064(32/32)椎间盘切除术、椎板切除术、椎弓根螺钉固定术30 mg/kg+1 mg/kg/h3Farrokhi 2011[26]45.5±11.6/51.4±11.676(38/38)脊柱固定术10 mg/kg+1 mg/kg/h5Kim 2017[15]61.0±9.0*,63.3±7.6**/65.2±7.072(24*,24**/24)单节段的后路腰椎椎体融合术10 mg/kg+2mg/kg/h*5 mg/kg+1 mg/kg/h**5MN 2017[2]49.6±9.8/51.7±9.750(25/25)选择性腰椎单节段融合术10 mg/kg+1mg/kg/h5Neilipovitz 2001[27]14.1±2.1/13.7±2.540(22/18)后路脊柱融合术10 mg/kg+1mg/kg/h5Seddighi 2015[19]43.7/49.8540(20/20)椎板切除术、脊柱融合术10 mg/kg+0.5 mg/kg/h2Sethna 2005[25]13.6±1.8/14.0±2.044(23/21)选择性腰椎单节段融合术100 mg/kg+10 mg/kg/h4Shi 2017[20]53.8±12.1/55.9±13.196(50/46)后路腰椎椎间融合术 30 mg/kg+2 mg/kg/h5Tsutsumimoto 2011[23]68.0±11.0/65.8±11.840(20/20)颈椎椎板成形术15 mg/kg3Verma 2014[21]15.3±2.4/15.0±2.483(36/47)青少年先天性脊柱侧弯矫正术10 mg/kg+1 mg/kg/h5Wang 2013[22]63.1±4.0/62.0±4.660(30/30)后路腰椎椎间融合术, 椎弓根螺钉固定术, 腰椎椎版切除术15 mg/kg3Wong 2008[24]56.8±16.2/50.0±16.2147(73/74)胸椎或腰椎的后路融合术10 mg/kg+1 mg/kg/h6Xu 2012[18]19.1±3.2/20.4±3.140(20/20)青少年先天性脊柱侧弯矫正术20 mg/kg+10 mg/kg/h2

注：*代表初始剂量+维持剂量为10 mg/kg+2 mg/kg/h组，**代表初始剂量+维持剂量为5 mg/kg+1 mg/kg/h组

经仔细阅读全文，按照纳入和排除标准，最后共有14篇文献进入Meta分析，包含947例研究对象(其中干预组481名，对照组466名)。

图1 文献检索流程图

根据检索条件进行全面的检索，初步检索得到594篇文献。通过去除重复、筛选题目和阅读摘要，初步得到17篇全文。文献检索流程图见图1，纳入研究的基本特征见表2。

2.2 TXA有效性Meta分析结果

11篇文献[13-15，18-25]共805名患者提供了总失血量数据，各研究失血量的均值在164.40～875.60 ml之间，相差较大，故采用SMD为效应量。异质性检验I2=67%，具有较大异质性，采用随机效应模型分析显示：围术期静脉给予TXA能够显著降低脊柱手术的总失血量[SMD=-0.83;95%CI:(-1.09,-0.57),P<0.001](图2)。

2.2.1 总失血量

对菌株Q12的16S rDNA基因进行PCR扩增，获得了基因片段(1479 bp)，见图2。所得扩增产物纯化后测序，输入GenBank中进行同源性比对，结果显示菌株16S rDNA基因片段与植物乳杆菌同源性均达到99.9%以上，由此可判定菌株Q12为植物乳杆菌(L. plantarum)。

1.3.1 血流动力学变化及视觉模拟(VAS)评分 分别监测麻醉前(T0)、输尿管镜置入时(T1)、加压灌洗及钬激光碎石时(T2)、输尿管支架置入时(T3)、手术结束时(T4)、术后2 h(T5)、术后24 h(T6)时的心率(HR)、BP、SpO2及 VAS评分。

采用Egger法对总失血量、术中失血量进行发表偏倚检测，得出的P值分别为0.017和0.867，95%CI分别为(-8.32，-1.03)和(-2.15，2.51),说明针对总失血量指标纳入的研究存在发表偏倚，针对术中失血量指标纳入的研究不存在发表偏倚。

两名研究者独立根据改良的Jadad量表，即Jadad量表[17]结合隐蔽分组实施情况(见表1)来综合评价研究的质量和潜在的偏倚风险。如遇分歧通过讨论解决，或征求第三位研究者意见。

11篇文献[2, 13-15, 19, 20, 22-24, 26, 27]共804名患者提供了术中失血量数据，各研究间失血量的均值在14.30～397.00 ml之间，相差较大，故采用SMD为效应量。异质性检验I2=0，说明研究间尚未观测到统计学异质性，故采用固定效应模型，分析结果显示：围术期静脉给予TXA能够显著降低脊柱手术的术中失血量[SMD=-0.39,95%CI:(-0.53,-0.25),P<0.001)](图3)。

图2 总失血量森林图

图3 术中失血量森林图

2.2.3 输血率

4篇文献[13，14，24，26]共382名患者提供了围术期输血率数据，采用固定效应模型合并RR结果显示：围术期静脉给予TXA能够显著降低脊柱手术的输血率[RR=0.70,95%CI:(0.55，0.90),P=0.005](图4)。

2.2.4 输血量

从表2可以看出，尽管配方施肥与常规施肥对辣椒果实Vc含量、可溶性总糖含量和硝酸盐含量的影响无统计差异，仍可发现配方施肥对降低硝酸盐含量、增加Vc和可溶性糖含量有明显促进作用。两次品质分析结果显示，配方施肥处理的辣椒果实平均Vc含量和平均可溶性糖含量分别比常规施肥增加21.9%和10.3%，而平均硝酸盐含量下降13.7%。

2.3 TXA安全性Meta分析结果

3项研究共191名患者提供了围术期并发症(主要是血栓发生)数据，采用固定效应模型合并RR，结果显示：围术期静脉给予TXA能够降低脊柱手术的血栓发生率[RR=0.53,95%CI:(0.14，2.03),P=0.35]，但差异不具备统计学意义(图6)。

3.3.2 追肥 应按照“适、巧、浅、匀”要求，依据树龄、树势和目标产量，于最需肥时期施入相应肥料，并搅拌均匀。

图4 输血率森林图

图5 输血量森林图

图6 并发症发生率森林图

2.4 敏感性分析结果

依次剔除各研究指标中纳入的文献来进行敏感性分析。在总失血量指标中，剔除Wang 2013[22]和Xu 2012[18]的研究后异质性分别降低13%和8%；输血率指标中，剔除Colomina 2017[13]、Farrokhi 2011[26]和Wong 2008[24]的研究后异质性分别升高12%、24%和25%；输血量指标中，剔除Elwatidy 2008[14]的研究后异质性升高14%。除上述变化之外，剔除其余研究异质性变化不大。

2.5 Meta回归和亚组分析结果

对总失血量结局指标纳入的文献进行Meta回归分析，不论是加入手术类型或TXA剂量单一因素之后，抑或是加入TXA剂量和手术类型两个因素之后，tau2依次为0.187,0.156和0.182，并未降低之前未进行Meta回归分析时的tau2(0.145)，提示尚不能认为手术类型和/或TXA剂量是导致总失血量研究间统计学异质性产生的原因。亚组分析结果与Meta回归分析结果类似，以手术类型进行亚组分析为例，结果见图7(注：1、2、3分别代表主要手术为融合、固定、减压术)。

2.6 发表偏倚检验结果

2.2.2 术中失血量

图7 按照手术类型进行亚组分析总失血量的结果

3 讨论

3.1 证据总结

脊柱外科围术期的大量出血会导致患者生命体征不稳，增加重要器官低灌注的危险，也会增加血肿形成、神经压迫、二次手术、异体输血等事件发生的概率，严重影响手术效果及患者预后。因此，控制脊柱手术围术期的出血一直以来是脊柱外科医护团队及麻醉医生的重要关切事件[3]。血液循环中存在各种纤溶酶(原)的天然拮抗物，如抗纤溶酶素(antiplasmin)等。正常情况下，血液循环中抗纤溶物的活性比纤溶物要高很多倍，所以不至于发生纤溶性出血。但这些拮抗物不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物(如尿激酶等)所激活而形成的纤溶酶。纤溶酶在中性环境中能裂解纤维蛋白(原)的精氨酸和赖氨酸肽链，导致纤维蛋白降解，引起血凝块内溶解出血。TXA 是一种合成的赖氨酸衍生物和同系物，可以通过血-脑脊液屏障，其与纤维酶原的赖氨酸结合位点具有高度亲和性，从而可阻断含有赖氨酸残基的纤维蛋白与纤溶酶重链间的相互作用， 阻止纤溶酶将纤维蛋白降解，从而在脊柱手术围术期起到止血功效[28，29]。

本研究通过Meta分析发现，与对照组相比，TXA能够降低脊柱手术围术期的总失血量、术中失血量和输血率，然而对降低输血量和血栓性并发症无统计学意义，这与Yang 2013[30]、Cheriya 2015[31]等的研究结论一致。Yang 2013[30]共纳入分析了9篇研究共581名研究对象，采用的是WMD来衡量合并的总失血量和术中失血量，结果显示对降低总失血量和术中失血量均有统计学意义；Cheriya 2015[31]共纳入分析了11篇研究共644名研究对象，亦是采用WMD作为失血量的合并统计量，Meta分析结论与Yang 2013[30]相同。越来越多的证据表明，TXA对降低脊柱手术围术期的出血量具有明确的临床意义。

虽然本研究也探讨了TXA对输血率和输血量的影响，但输血率和输血量取决于多种围术期因素，如患者的合并症、患者个人价值观倾向、血液库存以及临床医生的判断，如对输血指征的把握等。所以输血率和输血量并不推荐作为衡量TXA有效性的优先指标。在敏感性分析中，输血率和输血量指标中剔除文献，出现异质性反而增高的现象，从统计学上反映了这两个指标在评价TXA有效性方面的局限性。

虽然理论上抗纤溶蛋白溶解剂可能会增加血栓的风险，但是本研究结果显示TXA并未显著增加血栓发生的风险。本研究中共出现7例血栓性并发症患者，其中2例发生在TXA组，5例发生在对照组，差异并不具备统计学意义(P=0.35)。但是临床医师仍然不能忽视对使用TXA的患者的血栓发生情况的观察和预警，因为Meta分析结果显示，失血量大为脊柱手术后静脉血栓发生的危险因素之一[32]。

本研究采用Jadad量表[17]结合隐蔽分组实施情况来综合评价研究的质量和潜在的偏倚风险，弥补了单独用Jadad量表评价RCT质量的不足。1995年Schulz等从33项Meta分析中提取出的250个RCTs的分析结果显示，分配隐藏报道不充分的研究显著高估了治疗组的效果[33]。本研究通过敏感性分析发现，剔除研究使得研究的异质性降低主要发生在总失血量这一结局指标中，而这些剔除的研究在分配隐藏报道方面尚缺乏充分性。

在当前绝大多数犯罪中，反侦查行为已经十分普遍，基本上在每个案件中都会或多或少地存在着各种各样的反侦查行为。如在贩毒案件中，毒品贩子往往会频繁变化交货地点;绑架勒索案件中，绑匪为了尽快获得赎金同时不暴露自己，往往也会采取各种行为来对抗侦查，临时频繁变更交付赎金地点、方式，单线联系被害人家属等。这些反侦查行为的存在，都直接影响着决策者所掌握信息的准确度，加之这些反侦查行为往往是在短时间内作出的，侦查人员在进行决策时所能够把握的信息、形势变化节奏快，侦查人员更难以获得充分的决策信息。决策信息不充分决定了侦查决策所依据的条件有限，在一定程度上增加了决策的风险。

3.2 局限性和对未来研究的启示

纳入的研究中，Elwatidy 2008[14]、Tsutsumimoto 2011[23]和Wang 2013[22]采用奇偶数进行“随机”，被认为是在随机化方法选择方面存在不完善；在对失访/退出进行描述时，仅Colomina 2017[13]提到了采用意向性分析方法处理失访数据；在随访时间方面，除了Wong 2008[24]提到随访时间为3个月以观察血栓的发生情况外，绝大多数研究未提到随访的时间，随访时间不足可能导致未能观察和记录到非即时不良反应的发生情况。纳入的14篇研究中，11篇研究[2, 13, 15, 18-22, 24, 25, 27]以脊柱融合术为主，2篇研究[14, 26]以脊柱固定术为主，1篇研究[23]以减压术为主；TXA初始给药剂量范围为5～100mg/kg。Meta回归结果显示，手术方式与给药剂量的差异并不能解释总失血量指标中各研究间异质性的来源，提示研究间异质性的来源尚需要进一步研究，如手术时间、手术部位、手术适应症和患者的合并症等及其交互因素。另外，虽然TXA的给药剂量并不是异质性产生的来源，但最适宜给药剂量尚需要进一步进行研究。尽管如此，临床医生仍然可根据患者的实际情况采取安全有效的TXA给药方案来减少脊柱手术围术期的出血量。

3.3 结论

脊柱手术围术期静脉输注TXA能够显著降低围术期的总出血量、术中出血量和输血率，对输血量和血栓性并发症的发生并无显著影响，这对临床应用TXA管理和控制围术期的出血有一定的指导意义。然而，仍不能忽视脊柱手术围术期血栓的观察和预警。同时，尚需要进一步设计良好的临床随机对照试验来探索TXA在脊柱手术中的最佳给药剂量。

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