小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)，约占肺癌的13%，是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，具有倍增时间短，转移早而广泛，预后差等特点[1, 2]。脑转移是SCLC最严重的并发症，且由于血脑屏障的存在，很多化疗药物无法进入脑内发挥作用，所以脑转移的SCLC患者治疗效果均较差[3]。目前，临床上诊断脑转移的主要依靠核磁共振(Magnetic Resonance Imaging，MRI)和计算机断层扫描(Computed Tomography，CT)，但SCLC患者脑转移初期常常不表现出明显的症状，而且影像学检查往往也难以准确判断病灶微小的脑转移，极大的影响了脑转移治疗的最佳时机与患者预后[4]。因此，运用一个灵敏且更经济的检测方法尽早发现SCLC患者脑转移程度，将成为提高SCLC患者预后的关键点之一。S100B蛋白是EF-手型结构的钙结合蛋白家族中的一员，主要由大脑的星形胶质细胞和一些肿瘤细胞分泌(如黑色素瘤和神经鞘瘤)[5]。正常情况下S100B蛋白不能通过血脑屏障，所以正常人血清中S100B蛋白含量极低；然而，当脑组织损伤或各种病理情况导致血脑屏障破坏时，血清S100B 蛋白水平会异常升高[6]。目前S100B水平在SCLC患者发生脑转移风险中预测作用的研究尚无，因此本研究旨在探索血清S100B蛋白表达水平对于小细胞肺癌(SCLC)患者脑转移风险的预测价值以及与SCLC患者临床病理特征的关联。

将洗净去皮的番茄捣碎，装入葡萄糖瓶或药用翻口瓶内，放入高压消毒锅内处理15～20分钟，或用笼屉蒸20～30分钟，同样能长期保存，装瓶时注意上面需留少量空隙，可靠性较好，目前城市居民大多使用这种方法制酱。

1 资料与方法

1.1 研究对象:随机选择2017年1月1日至2017年3月31日期间，我院就诊的脑转移SCLC患者和无脑转移的SCLC患者，各20例，分别为SCLC脑转移组和SCLC无脑转移组。SCLC脑转移组的入组标准为：①诊断为SCLC，经影像学和组织病理学确认；②年龄>18岁；③合并脑转移。SCLC无脑转移组的入组标准为：①诊断为SCLC，经影像学和组织病理学确认；②年龄>18岁；③无脑转移。排除标准为：①有脑血管疾病或脑部感染史患者；②重度肝功能或肾功能异常患者；③合并全身自身免疫性疾病患者。此外，同期纳入16例术后SCLC患者作为对照组。本研究经上海交通大学附属上海市胸科医院伦理委员会批准，且所有患者均已签署知情同意书。

1.2 信息采集:收集所有纳入患者的人口统计学、临床病理特征及生化指标等基本信息。此外，所有患者的肿瘤分期根据第7版的美国癌症联合委员会发布的癌症分期手册(American Joint Committee on Cancer 7.0，AJCC7.0)进行评估。

1.3 血清S100B蛋白水平的检测:清晨空腹采集外周静脉血进行离心，取血清装于0.5mL的EP管内，置于-80度冰箱保存备用。采用免疫酶吸附法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay Kit，ELISA)进行检测，按照S100B ELISA Kit [HRP]试剂盒(Novus，USA)操作说明进行。

【参考文献】

2 结 果

2.1 患者基本信息:20例SCLC脑转移患者，平均年龄为63.80±8.56岁，男：女为20:0；24例无SCLC脑转移患者，平均年龄为61.92±8.19岁，男：女为22/2；16例术后SCLC对照组，平均年龄为63.81±6.96岁，男：女为13/3；三组患者两两比较，在年龄和性别比中均无统计学差异(均P>0.05)。表明年龄性别三组匹配。临床病理特征：SCLC脑转移患者与SCLC无脑转移患者相比，有更高的T分期(P=0.002)、M分期(P<0.001)、TNM分期(P<0.001)和CEA水平(P=0.018)。SCLC脑转移患者与术后SCLC对照组相比，有更高的T分期(P=0.002)、N分期(P=0.001)、M分期(P<0.001)、TNM分期(P<0.001)、NSE水平(P<0.001)和CEA水平(P=0.004)。SCLC无脑转移患者与术后SCLC对照组相比，有更高的N分期(P=0.003)、M分期(P=0.029)、TNM分期(P=0.002)和NSE水平(P<0.001),见表1。

 

表1 患者基本信息

  

项目SCLC脑转移组(N=20)SCLC无脑转移组(n=24)术后SCLC对照组(n=16)P1P2P3年龄(岁)63.80±8.5661.92±8.1963.81±6.960.4410.9960.467性别(男/女)20/022/213/30.4930.0780.373T分期(n/%)0.0020.0020.11011(5.0)0(0.0)2(12.5)22(10.0)16(66.7)10(62.5)39(45.0)4(16.7)4(25.0)48(40.0)4(16.7)0(0.0)N分期(n/%)0.6910.0010.00300(0.0)1(4.2)8(50.0)13(15.0)2(8.3)2(12.5)211(55.0)15(62.5)6(37.5)36(30.0)6(25.0)0(0.0)M分期(n/%)<0.001<0.0010.02900(0.0)17(70.8)16(100.0)120(100.0)7(29.2)0(0.0)TNM分期(n/%)<0.001<0.0010.002Ⅰ0(0.0)1(4.2)6(37.5)Ⅱ0(0.0)1(4.2)4(25.0)Ⅲ0(0.0)15(62.5)6(37.5)Ⅳ20(100.0)7(29.1)0(0.0)NSE(ng/mL)31.79(19.67～73.30)26.12(18.00～30.80)15.75(13.83～19.36)0.150<0.001<0.001CEA(ng/mL)5.60(2.65～14.43)2.62(0.93～6.25)2.42(1.62～3.32)0.0180.0040.795CYFRA211(ng/mL)3.17(2.26～4.17)2.37(1.89～3.21)2.61(1.83～4.10)0.0660.2490.733

注：P1：SCLC脑转移患者组vs.SCLC无脑转移患者组；P2：SCLC脑转移患者组vs.术后SCLC对照组；P3：SCLC无脑转移患者组vs.术后SCLC对照组。NSE-神经元特异性烯醇化酶；CEA-癌胚抗原；CYFRA211-细胞角蛋白19的可溶性片段

综上所述，胃憩室为罕见疾病，一般情况下无特殊临床表现，而胃底憩室在影像学的表现上与左肾上肿物常难以鉴别，易导致误诊，故对于无临床症状的左肾上腺肿物且CT检查中肿物密度与胃内容物密度相似时，应考虑胃底憩室可能。必要时可行手术探查，可快速确诊并行进一步治疗。对于确诊为胃憩室的病例，憩室较大且开口狭小、具有腹部不适症状或憩室相关并发症的患者，腹腔镜下手术治疗胃憩室是安全且有效的方法。

 

图1 三组患者血清S100B的水平

2.3 血清S100B水平区分SCLC脑转移与否的ROC曲线:采用ROC曲线分析表明，血清S100B蛋白水平可以区分SCLC脑转移患者组和SCLC无脑转移患者组以及区分SCLC脑转移患者组和术后SCLC对照组，曲线下面积(Area under curve，AUC)分别为0.840(95%CI: 0.721～0.958)(图2A)、0.906(95%CI: 0.811～1.000)(图2B)。而血清S100B蛋白水平无法区分SCLC无脑转移患者组和术后SCLC对照组(AUC: 0.632, 95%CI: 0.454～0.809)(图2C)。

 

图2 S100B 区分SCLC患者中脑转移与否的ROC曲线

注：A:S100B 区分SCLC脑转移患者组和SCLC无脑转移患者组；B:S100B 区分SCLC脑转移患者组和术后SCLC对照组；C:S100B 区分SCLC无脑转移患者组和术后SCLC对照组。

[5] Wu L, Zhou X, Xiao Z, et al. Functional expression, characterization, and application of human S100B[J]. Oncol Rep, 2017, 38(4): 2309～2316.

 

表2 SCLC患者中临床病理特征对脑转移影响的单元多元逻辑回归模型

  

项目单元逻辑回归模型P OR 95%CI多元逻辑回归模型P OR 95%CIS100B高(≥0.255ug/L)0.00112.0002.862～50.3060.0256.2631.253～31.303年龄≥62岁a0.7411.2220.372～4.018---男性b0.999-----T高分期(3/4vs1/2)0.00111.3332.549～50.3990.0158.3471.503～46.345N高分期(2/3vs0/1)0.8100.8100.144～4.536---M高分期(1vs0)b0.998-----TNM高分期(Ⅲ/ⅣvsⅠ/Ⅱ)b0.999-----NSE异常(≥25ng/mL)0.6511.3270.389～4.520---CEA异常(≥5ng/mL)0.0433.6431.038～12.7790.2112.865.551～14.892CYFRA211异常(≥5ng/mL)0.4582.5560.214～30.469---

注：采用单元和多元逻辑回归模型进行临床病理特征对脑转移影响的分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。a：SCLC患者年龄按照中位值(62岁)分组；b：因缺乏有效事件而无统计效能。NSE-神经元特异性烯醇化酶；CEA-癌胚抗原；CYFRA211-细胞角蛋白19的可溶性片段

2.5 SCLC患者中年龄、性别、肿瘤分期与血清S100B蛋白水平的关联:在SCLC脑转移患者组中，血清S100B蛋白水平与N高分期相关(P=0.019)；在年龄(P=0.291)和T分期(P=0.461)未表现出关联性。在SCLC无脑转移患者组中，S100B水平与N高分期(P=0.023)和TNM高分期(P=0.007)相关；而在年龄(P=0.143)、性别(P=0.587)、T分期(P=0.976)和M分期(P=0.065)未表现出统计学差异,见表3。

 

表3 SCLC患者性别年龄及肿瘤分期与S100B水平的关联

  

项目SCLC脑转移患者组(n=20)S100B(ug/L) PSCLC无脑转移患者组(n=24)S100B(ug/L) P年龄0.2910.143≥62岁0.467(0.345～0.761)0.136(0.104～0.198)<62岁0.344(0.201～0.639)0.236(0.164～0.317)性别-0.587男0.438(0.277～0.691)0.190(0.105～0.265)女-0.262(0.131～)T分期0.4610.9761/20.176(0.105～)0.213(0.095～0.284)3/40.467(0.342～0.671)0.151(0.130～0.313)N分期0.0190.0230/10.176(0.105～)0.068(0.032～)2/30.561(0.345～0.712)0.212(0.129～0.310)M分期-0.0650-0.154(0.098～0.237)10.438(0.277～0.691)0.242(0.141～0.387)TNM分期-0.007Ⅰ/Ⅱ-0.050(0.032～)Ⅲ/Ⅳ0.438(0.277～0.691)0.209(0.130～0.302)

注：Wilcoxon秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。"-"表明缺乏有效事件

2.6 SCLC患者中血清S100B蛋白水平与NSE、CEA和CYFRA211水平的关联:Spearman秩相关分析显示，在SCLC脑转移患者中，血清S100B蛋白水平与NSE呈正相关(r=0.508,P=0.022)(图3A)，与CEA(r=0.236,P=0.316)(图3B)和CYFRA211(r=0.125,P=0.600)(图3C)无关。此外，在SCLC无脑转移患者中，血清S100B蛋白水平与NSE(r=0.117,P=0.588)(图3D)、CEA(r=-0.009,P=0.966)(图3E)和CYFRA211(r=-0.087,P=0.685)(图3F)均未表现出相关性。

2.2 三组患者血清S100B的水平:与SCLC无脑转移患者组[(0.21±0.026)μg/L]和术后SCLC对照组[(0.15±0.02)μg/L]相比，SCLC脑转移患者组[(0.49±0.06)μg/L]的血清S100B蛋白水平均明显升高(均P<0.001)，其余信息详见图1。

（4）从该井动液面的变化可以看出，油井正常生产后，在日产液量基本不变的条件下，动液面从500m逐渐恢复到400m，说明该井渗透性能在逐渐变好。

 

图3 SCLC患者中S100B与NSE、CEA和CYFRA211的关联

3 讨 论

关于S100B在肿瘤中的作用，临床研究中，Benjamin 等发现，血清S100B表达水平在黑色素瘤合并脑转移患者中高于无脑转移的黑色素瘤患者，且回归分析显示高表达的S100B是黑色素瘤患者脑转移的独立预测因素[7]。Humberto等发现，血清S100B蛋白水平在非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)脑转移患者和MRI检测有明显神经系统微血管变化的NSCLC患者中显著高于无神经症状的NSCLC患者，提示血清S100B蛋白水平可以作为NSCLC脑转移早期预测和诊断的生物学标志物[8]。然而目前针对血清S100B蛋白水平在SCLC患者脑转移风险的预测作用研究尚无。我们的研究发现，血清S100B 蛋白水平在SCLC脑转移患者中明显升高且对于SCLC患者脑转移的风险具有独立预测作用。可能原因是S100B 在SCLC脑转移患者神经系统中大量表达并释放，通过被破坏的血脑屏障进入外周血，从而导致血清S100B 水平的升高，这一结果提示血清S100B蛋白水平具有作为SCLC患者脑转移早期辅助诊断血清学标志物的潜能。

与此同时，已有研究揭示血清S100B蛋白水平与肿瘤分期和疾病生化指标的相关性[9,10]。在恶性黑色素瘤患者中，血清S100B水平与AJCC分期(第6版)显著正相关，且对疾病进展的预测价值优于血清乳酸盐脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)[9]。此外，在心肺转流术后的心脏病患者中，血清S100B蛋白水平和 NSE水平随着患者脑损伤系数升高而升高，且S100B蛋白水平和 NSE表达水平呈正相关[10]。与上述研究结果类似，本研究发现在SCLC脑转移患者组和SCLC无脑转移患者组中，血清S100B蛋白水平与N分期均呈正相关；同时，在SCLC无脑转移患者组中，血清S100B蛋白与TNM分期也呈正相关。以上结果的可能原因是S100B蛋白可以促进肿瘤细胞的增殖，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，从而在SCLC患者中表现出与N分期和TNM分期的正相关[5]。此外，本研究发现SCLC脑转移患者中血清S100B蛋白水平与NSE呈正相关，可能原因是NSE作为神经元和神经内分泌细胞所特有的一种酸性蛋白酶，对脑损伤具有特异性，当发生脑转移时，其表达水平也会相应升高，从而表现与血清S100B蛋白水平正相关[11]。

本研究尚有一些不足：①本研究的样本量相对较小，组间比较分析以及SCLC患者血清 S100B水平与生化指标的关联分析可能会因样本量小的原因而易受某些极端值的影响，从而影响研究结果。②本研究并未对SCLC患者进行长期随访，因此未能评估血清S100B蛋白水平对于患者预后的影响。③本研究未进一步探索S100B对SCLC细胞的迁移和侵袭能力的影响以及其作用机制。

综上所述，血清S100B蛋白水平具有作为预测SCLC患者脑转移风险血清学标志物的潜能，且与SCLC脑转移患者N分期和血清NSE水平呈正相关。

1.4 统计学方法:应用SPSS软件22.0和GraphPad Prism 6.01软件进行统计学分析。计量资料以(均数±标准差)表示、计数资料以(百分比)进行描述，或以中位值(1/4～3/4分位值)表示。两组间比较采用独立样本t检验、卡方检验或Wilcoxon秩和检验进行分析。应用受试者工作特征曲线(Receiver Operating Characteristic，ROC)及曲线下面积(Area Under Curve，AUC)评估血清S100B蛋白水平对SCLC患者脑转移风险的预测价值。采用单元和多元逻辑回归模型分析SCLC患者中影响脑转移的因素。采用Spearman秩相关分析SCLC患者血清S100B蛋白水平与其生化指标的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

[1] Van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung cancer[J]. Lancet, 2011, 378(9804): 1741～1755.

[4] Choi H, Puvenna V, Brennan C, et al. S100B and S100B autoantibody as biomarkers for early detection of brain metastases in lung cancer[J]. Transl Lung Cancer Res, 2016, 5(4): 413～419.

[6] Kuwar RB, Stokic DS, Leis AA, et al. Does astroglial protein S100B contribute to West Nile neuro-invasive syndrome[J].Neurol Sci, 2015, 358(1-2): 243～252.

[2] Baize N, Monnet I, Greillier L, et al. Second-line treatments of small-cell lung cancers[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2017, 17(11): 1033～1043.

2.4 SCLC患者中临床病理特征对脑转移风险的影响:进一步采用单元、多元逻辑回归模型评估SCLC患者临床病理特征对脑转移风险的影响。单元逻辑回归结果显示，高水平血清S100B蛋白(P=0.001)、T高分期(P=0.001)、CEA异常(P=0.043)是SCLC患者脑转移的危险因素。将所有P<0.1的元素纳入多元逻辑回归，结果显示，高水平血清S100B蛋白(P=0.025)和T高分期(P=0.015)是SCLC患者脑转移的独立预测因素,见表2。

[3] Lee SH. Role of chemotherapy on brain metastasis[J]. Prog Neurol Surg, 2012, 25: 110～114.

[7] Weide B, Richter S, Buttner P, et al. Serum S100B, lactate dehydrogenase and brain metastasis are prognostic factors in patients with distant melanoma metastasis and systemic therapy[J]. PLoS One, 2013, 8(11): e81624.

[8] Vogelbaum MA, Masaryk T, Mazzone P, et al. S100beta as a predictor of brain metastases: brain versus cerebrovascular damage[J]. Cancer, 2005, 104(4): 817～824.

谭跟我说：“感觉刚进大学时大家还在同一起跑线上，没想到短短几年时间，佳佳已经远远地把我们甩在身后了。如今，我们只是苦哈哈的小白领，每个月拿四位数的薪水勉强够花，人家却已经是名校海归学霸、90后CEO和美女老板了。你说差距怎么这么大，她是怎么做到的？”

三是加大了保饮水、保民生的力度。通过各种措施保障了旱区1939万因旱饮水困难群众的饮水安全，落实了中央领导“绝不能让一名群众没有水喝”的要求。

[9] Egberts F, Pollex A, Egberts JH, et al. Long-term survival analysis in metastatic melanoma: serum S100B is an independent prognostic marker and superior to LDH[J]. Onkologie, 2008, 31(7): 380～384.

[10] Gu XH, Zhang G, Zhang XQ, et al. Clinical values of detection of serum levels of S100B and NSE in diagnosis of brain injuries at early period after cardiopulmonary bypass[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2007, 87(14): 975～977.

洪松涛告诉记者，这样的客户排查出来，需要向省公司审报，必要时省公司会派人下来核实。省公司核实通过后，分公司再根据整体销量情况或者加油站利润情况，适当的给予客户一些折扣卡的优惠。

[11] Darlix A, Lamy PJ, Lopez-crapez E, et al. Serum NSE, MMP-9 and HER2 extracellular domain are associated with brain metastases in metastatic breast cancer patients: predictive biomarkers for brain metastases[J]. Int Cancer, 2016, 139(10): 2299～2311.

现代企业的管理者和领导者要想继续提升自身的能力和技能，大多通过商学院教育获得，途径相对单一。目前，虽然商学院的发展已经初具规模，但是远远不能满足当前企业的需要，这也是加强商学院人才培养，积极拓展路径的现实需要。商学院的发展必然跟经济体系的发展有着直接的关系，作为经济生活的重要参与者和建构者，商学院的发展与经济发展密切相关，商学院的发展要顺应经济发展的需要和趋势，在人才培养路径上要切合经济市场的需求。

本研究发现，第2代320排螺旋CT机较第1代CT机辐射剂量(CTDI、DLP及ED)显著减小(P<0.01)，降低幅度约46%，更符合利用尽可能低的放射剂量达到临床诊断(as low as reasonably achievable，ALARA)的要求。此外，两代320排螺旋CT机之间的肝脏灌注参数值(PAF、PVF及PI)差异无统计学意义，具有可比性，说明可以用这2台CT机对同一病灶进行动态监测、随访。