银屑病是一种由T淋巴细胞介导的伴有免疫异常并且有多基因遗传背景的常见慢性炎症性皮肤病。临床发病率较高，易反复发作，治疗过程中用药不当可能向严重类型的银屑病发展，严重影响患者的情绪和生活质量。目前的研究表明在银屑病患者体内存在Th 1 / Th 2细胞因子的失衡，在银屑病的起病过程中Th 1型细胞因子能够发挥重要的作用[1]。IL-23/IL-17信号通路是在最近新发现的不同于Th 1和Th 2细胞一个信号传导途径，其具有独立的发育以及分化的调节机制，在免疫性疾病中的发生发展和维持中发挥着重要的调节作用[2-3]。IL-22通过参与调节上皮细胞的基因表达及细胞分化等过程，在参与机体防御和发挥屏障作用等方面起到了重要的作用[4]。本研究通过应用不同治疗方案治疗重度寻常型斑块状银屑病后，观察银屑病患者PASI、DLQI的变化情况，并检测参与实验的患者治疗前后外周血血清中相关炎症因子IL-17、IL-22、IL-23水平的变化情况，探讨应用不同治疗方案达到的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 资料

1.1.1 研究对象 病例均来源于滨州医学院附属医院皮肤科，为就诊后并确诊为重度寻常型斑块状银屑病的病人，收集时间为2014年10月—2016年10月期间，共收集到108例病例资料完备患者：其中男性患者有59例，女性患者49例，年龄为19～64岁，平均为(33.59±6.11)岁，病程1～37年，平均为(11.07±3.74)岁，所入选病例均为PASI评分≥10分的重度寻常型斑块状银屑病患者。

入选标准：符合上述典型的重度寻常型斑块状银屑病诊断标准[5]，排除标准：排除合并有造血系统及脑、心、肝、肾等器官严重原发性疾病的银屑病患者；排除合并有其它系统性自身免疫性疾病的银屑病患者；排除合并有肿瘤的银屑病患者，包括皮肤肿瘤；排除合并有HIV感染或AIDS的银屑病患者；排除行各项化验检查有明显异常的银屑病患者，包括血常规、血生化全项及尿常规等项目：血生化中ALT、AST超过正常值上限的1.5倍，血胆红素水平超过正常上限的1.5倍；血肌酐和尿素氮超过正常值的高限；血脂和胆固醇超过正常值高限；排除筛选时正在参与或在筛选前一个月内参加其他临床试验的银屑病患者；排除待孕者、孕妇、哺乳期的银屑病患者。

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采用SPSS 22.0软件对数据进行分析处理，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验；计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

1.1.2 主要试剂和仪器 窄谱中波紫外线光疗仪(上海希格玛公司，型号：SS-03 型)、阿维A胶囊(重庆华邦制药股份有限公司)、卡泊三醇软膏(爱尔兰利奥制药有限公司)、人白介素-17ELISA检测试剂盒(超研生物科技有限公司)、人白介素-22 ELISA检测试剂盒(超研生物科技有限公司)、人白介素-23 ELISA检测试剂盒(超研生物科技有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 临床病例分组 本研究收集了符合标准的108例病例，采用根据就诊顺序进行编码的方法将入选病例随机平均分成A、B、C三组：其中A组(36例)，男19例，女17例，年龄为21～63岁，平均年龄为(35.71±5.43)岁，病程为1～34年，平均为(10.98±3.59)年，PASI评分平均为(16.93±4.17)，DLQI评分平均为(18.76±3.21)。其中B组(36例)，男21例，女15例，年龄为19～62岁，平均年龄为(34.26±5.37)岁，病程2～37年，平均为(11.26±3.71)年，PASI评分平均为(17.81±4.29)，DLQI评分平均为(17.98±3.52)。其中C组(36例)，男19例，女17例，年龄为21～64岁，平均年龄为(36.01±5.93)岁，病程1.5～36年，平均为(11.27±3.26)年，PASI评分平均为(18.04±5.17)，DLQI评分平均为(16.48±3.42)。三组间在性别、病程、年龄、PASI评分及DLQI评分方面均无显著性差异。

1.2.2 治疗方法

1.2.2.1 光疗治疗方法及药物使用方法 NB-UVB照射光疗方法：于试验起始时给予每例参与光疗的患者测定最小红斑量(MED)，并根据MED来确定起始时的照射剂量，一般以50～70% MED(0.1～0.4 J/ cm2)为起始照射剂量，治疗方法为给予患者全身照射，每周三次，每次照射时根据患者的红斑反应情况来调整照射剂量。实验治疗过程中光疗次数不少于16次，若治疗后患者皮损持续明显好转，最高光疗次数不予限制。治疗过程中如果皮肤出现红斑、水疱等不良反应，停止照射治疗1～2次，待出现光损伤的部位恢复后再给予照射治疗，如果患者仅仅出现轻微的红斑反应而无水疱出现，可以按照原剂量继续治疗，待红斑好转后再予以增加照射剂量。治疗过程中有患者病情完全缓解时，则可以予以减少照射次数或/和降低照射的剂量，一般需要4周的巩固治疗周期，治疗疗程完成后停止治疗。外用卡泊三醇方法：每日早晚各应用1次，应用前清洁患处皮损，外用卡泊三醇软膏，外用于皮损后按揉数分钟以利于药物吸收，每周给药量不超过100 g，如果皮损面积较大，则交替外用于患处。口服阿维A方法：阿维A胶囊治疗剂量为0.5 mg/ kg·d，从小剂量开始逐渐加量至治疗量，分1～2次口服，待皮损好转后可予以减量，减量时需逐渐减量，方法为每周减10 mg药量，直到停药。治疗期间可全身外用润肤剂(尿素霜及维生素E乳等保湿护肤品)，不允许使用含有药物如糖皮质激素、维A酸类及卡泊三醇等外用制剂，在治疗期间病人若出现皮肤红斑、水疱以及口干等副作用时，予以减量照射或减量口服药物。

1.2.2.2 分组治疗方案 A组患者治疗时采取的方案为口服阿维A胶囊联合NB-UVB光疗(每周三次)的方法进行治疗，治疗周期为8周；B组患者采取的治疗方案为阿维A胶囊口服联合每日早晚清洁皮损后外用卡泊三醇软膏，治疗周期为8周；C组患者采取治疗方案为口服阿维A胶囊联合 NB-UVB光疗(每周3次)和外用卡泊三醇软膏(每日2次)同时进行治疗，治疗周期为8周。因部分患者依从性差，不符合实验预期效果，治疗过程中A组脱落3例，B组脱落2例，C组脱落3例。根据纳入及排除标准，最后统计入组的病例数A组为33例，B组为34例，C组为33例。

指标检测：①复查常规检查及血生化：患者进行各种常规检查，包括血常规、尿常规及血生化(AST、ALT、总胆红素、血脂、胆固醇、血糖)，分别于治疗前，治疗4周及治疗8周结束后共计3次。②治疗效果指标评分：PASI评分、DLQI评分：分别于治疗前及治疗8周进行评估，记录患者DLQI评分。复发情况检测：三组参与实验的痊愈患者分别在治疗结束后的4、8、12 周接受随访观察复发情况， PASI评分比治疗结束时提高50%即定义为复发，或需要口服药物及NB-UVB等继续系统治疗的患者。不良反应：记录患者在治疗过程中发生的不良反应，观察患者有无出现头痛、口干、食欲不振、恶心、呕吐、红斑反应、水疱等不良反应，并记录发生时间。③患者外周血血清中IL-17、IL-22、IL-23水平检测：分别于入选时和治疗8周时对三组参与治疗患者外周血血清中IL-17、IL-22、L-23的水平进行测定。参与实验患者于清晨空腹时抽取静脉血5 mL，以3 000 r/ min离心10 min后，取其上清液置于-20℃环境中冷冻保存，取得患者外周血血清，应用酶联免疫吸附法(ELISA法)检测患者外周血血清中IL-17、IL-22、IL-23水平。

本研究结果表明，阿维A是治疗银屑病理想有效的方法，临床治疗观察取得了比较满意的疗效，同时经过阿维A治疗后患者病情得到缓解或好转，可以出现银屑病患者外周血血清中的IL-17、IL-22及IL-23水平的降低。因此认为阿维A有可能通过影响Th17细胞相关因子来参与治疗银屑病，其发挥作用的机制值得研究者们进一步深入研究。NB-UVB可能是通过降低外周血IL-17，IL-22，IL-23的表达而达到对银屑病的治疗目的。其原因据推测是由于淋巴细胞分泌多种细胞因子在参与银屑病的发生及发展过程中起重要作用。应用NB-UVB照射治疗后会导致外周血IL-17，IL-22，IL-23的表达下降，进而通过影响趋化因子来发挥其生物学效应，达到改善皮损、治疗银屑病的目的。提示外周血IL-17， IL-22 ，IL-23水平的高表达可能参与了银屑病发病并与疾病病程的进展相关。通过降低外周血中相关炎症因子IL-17，IL-22，IL-23的表达被认为是NB-UVB治疗银屑病的作用机制之一。为在临床中应用卡泊三醇联合阿维A及NB-UVB光疗的方案来治疗本病提供了理论依据和指导。

1.3 统计学处理 治疗前后各项指标采用SPSS17.0统计软件进行统计学处理，计量资料以来表示，定性变量资料采用χ2检验，比较对两组资料组采用t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 分别于治疗之前及治疗8周时分别进行PASI评分，对治疗后的疗效进行判定，并对病人的皮肤病生活质量(DLQI)进行评分。三组患者治疗前后疗效比较见表1。

表1 三组患者疗效比较(n，%)

组别例数痊愈显效好转总有效A组337(21．2)9(27．3)6(18．2)22(66．7)B组348(23．5)9(26．4)9(26．4)26(76．4)C组339(27．3)11(33．3)9(27．3)29(87．9)

2.2 患者治疗前及治疗后三组间PASI、DLQI评分比较 三组患者治疗前与治疗后PASI、DLQI评分差异具有统计学意义(P<0.05)。C组治疗后的PASI、DLQI评分与A组、B组的评分分别相比，差异有统计学意义(P<0.05)，A组和B组的PASI、DLQI指标水平无显著差异(P>0.05)。

表2 三组患者治疗前后PASI、DLQI评分(分)比较

PASI治疗前治疗后DLQI治疗前治疗后A组16．93±4．177．85±3．9518．76±3．216．42±3．64B组18．04±5．177．95±3．7516．48±3．426．43±3．76C组17．81±4．294．64±2．5217．98±3．524．75±2．31

表3 三组患者治疗后PASI、DLQI评分(分)比较

组别例数PASIDLQIA组337．85±3．956．42±3．64B组347．95±3．756．43±3．76C组334．64±2．524．75±2．31

银屑病在临床上是一种常见的容易反复发作的慢性炎症性皮肤病，是由T淋巴细胞介导并有多基因遗传背景的免疫异常性疾病。其发病过程可总结为：由表皮抗原提呈细胞结合抗原，其被提呈至初始T淋巴细胞，在抗原和协同刺激因子的共同作用下T细胞被激活；激活的T淋巴细胞分化、增殖并迁移、粘附于表皮角质形成细胞上；其释放多种细胞因子作用于靶细胞，导致发生银屑病一系列的特征性皮损改变及病理改变。其发病的可能作用机制为Th 1/ Th 2失衡，Th 1型细胞及其分泌细胞因子占优势，Th2型细胞功能有减退[6]。近年来多项研究表明，银屑病患者的皮损及外周血血清中均存在着高水平的Th17细胞及相关炎症因子IL-17、IL-22和IL-23[7]，这些因素均可增强机体炎症反应并造成靶器官的组织损伤，可能为银屑病的发病因素之一。IL-17、IL-22和IL-23因子是参与银屑病炎症过程中重要的炎症因子，IL-17、IL-22、IL-23因子水平的降低能在一定程度上减轻银屑病皮损的严重程度[8]。就目前研究发现的免疫机制，使得治疗银屑病的靶点从以抑制角质形成细胞的异常增殖转移到针对T淋巴细胞及针对其产生的各种细胞因子的靶向治疗。

表4 三组患者治疗前IL-17、IL-22、 IL-23水平比较

组别例数IL⁃17IL⁃22IL⁃23A组3385．64±15．74103．64±23．37205．76±65．90B组3484．34±15．42105．32±23．42205．53±65．42C组3384．98±15．05103．76±23．57206．91±63．76

表5 三组患者治疗后IL-17、IL-22、 IL-23检测水平比较

组别例数IL⁃17IL⁃22IL⁃23A组3355．61±12．7468．75±15．87146．92±44．77B组3453．42±11．7967．24±6．52150．91±43．63C组3339．63±10．5354．52±13．89128．06±43．64

3 讨论

2.3 外周血IL-17、IL-22、IL-23水平测定 三组患者在治疗前进行的IL-17、IL-22、IL-23检测水平两两相比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表4。三组病人治疗后的IL-17、IL-22和IL-23指标水平均较治疗前有明显降低，其差异具有统计学意义(P<0.05)，对治疗后C组和A组、B组的IL-17、IL-22和IL-23指标水平分别进行比较，差异有统计学意义，A组和B组的IL-17、IL-22和IL-23指标水平无显著差异，见表5。

有研究认为NB-UVB治疗银屑病的途径可能为通过干预IL-17途径，经过治疗后的银屑病皮损处的IL-17和IL-22 m RNA表达受到显著抑制[9]。同时有研究表明，银屑病患者除TNF-α外，IL-17、IL-22、IL-23、IL-8，VEGF水平均较正常人水平明显升高，经PUVA及NB-UVB治疗后TNF-α、IL-17、IL-23、IL-8水平均明显降低[10]。阿维A有较高的生物利用度，其能够抑制上皮源性细胞在体内发生异常增殖和异常分化，同时还能够促进上皮细胞发生正常的角化[11]，该药物的主要作用机制为其可使角蛋白的K16与Ki67、鸟尿酸脱羧酶和表皮生长因子的受体减少表达，影响和调节细胞的增殖和分化；同时，阿维A可减低角质层角质形成细胞的黏附及聚集能力，损伤其渗透屏障的作用，从而使皮肤的失水量增加；另外，阿维A能够使得中性粒细胞的趋化作用得到抑制，这种作用是通过调节T淋巴细胞的功能来实现的，最终在银屑病皮损部位的细胞的异常分化以及增殖得到抑制，通过使银屑病的皮损内中性粒细胞在的浸润和聚集受到抑制，调控病变部位的炎症反应。近期有研究表明，阿维A同时可以调控银屑病患者的树突状细胞(DCs)，能够降低患者的DCs的表达及活化，从而调节机体的免疫功能[12]。卡泊三醇是由维生素D3衍生的活性代谢产物，其可以通过与靶细胞表面维生素D3受体结合来调控细胞内的角蛋白和DNA合成，使细胞增殖下降，在将其外用制剂应用于皮损处后可使皮损处细胞的增生及分化异常得到纠正，且能够促进角质形成细胞向成熟方向的分化，同时也能够促进角质形成细胞的凋亡[13]。干扰Th 1细胞的成熟以及Th 1型细胞因子的表达，促进产生调节性T细胞，进而抑制Th细胞介导的免疫反应[14]。卡泊三醇能够抑制DC s的活化以及分化和成熟，因此被认为具有显著的免疫调节作用或免疫抑制作用[15]。其外用时不会对体内钙代谢产生明显影响，目前在临床治疗中应用卡泊三醇外用来治疗寻常型银屑病，被认为是治疗银屑病时首选的外用药之一。

疗效评价：根据判定患者银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI评分)[1]的变化来明确治疗效果，皮损面积的记录是根据皮损面积指数进行的，皮损面积指数=该部位的皮损面积÷该部位的总面积× 100%。分别对治疗前后PASI评分进行计算，疗效判定(%)=(治疗前评分-治疗后评分)÷治疗前评分× 100%，并根据治疗效果指数对治疗疗效进行判定。疗效指数≥90%判定为痊愈，疗效指数为60%～89%判定为显效，疗效指数为30%～59%判定为好转，疗效指数<30%或增高判定为无效。有效率为痊愈加显效加好转。同时根据DLQI评分标准[2]的变化来评估患者治疗前后病人的主观症状改善情况。

本研究结果显示，口服阿维A同时联合NB-UVB光疗及外用卡泊三醇对寻常型银屑病的近期疗效更为显著，患者外周血血清中IL-l7、IL-22和IL-23炎症因子表达的水平随患者的PASI评分下降更为显著。阿维A口服及卡泊三醇外用治疗重症斑块状银屑病能够取得理想的临床治疗效果，缩短治疗疗程，其与NB-UVB具有协同作用，能够减少NB-UVB的累积量。三种方法联合治疗，缩短了临床治疗的时间，同时也增加了患者的耐受性，提高改善了患者的生活质量[16]。本实验仅对银屑病患者外周血血清中相关炎症因子进行了检测，未对皮损中相关因子进行检测，其在皮损中与外周血中是否有同样的变化趋势需进一步验证。同时，本实验仅对重度寻常型斑块状银屑病患者进行了测定炎症因子水平的测定，未对其他类型银屑病进行实验研究，在今后的实验中需进一步完善。各种亚型辅助性T细胞之间的相互作用还处于探索阶段，需要进行进一步的深入研究，为临床银屑病的防治提供更加明确的理论指导。

参 考 文 献

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首先通过经验优化，选取应力[σ]=45 MPa，法兰盘厚度t=9～20 mm，取5个点对板厚进行计算，得到安全系数与板厚发关系如表1所示.