新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是一组以虹膜和房角新生血管为特征的难治性青光眼，这些新生的病变累及小梁网，造成虹膜与小梁网和角膜后壁粘连，并导致房角关闭、房水外流受阻，这是青光眼的一种特殊类型，以眼球剧痛、视力下降、难以控制的眼压增高等为主要特征。目前NVG的发病机制尚不清楚，但国内外对它的研究从未间断。随着分子生物学及免疫学的发展，与新生血管有关的因子及其受体的研究越来越受到眼科学界的关注。Iwabe等[1]发现在NVG患者的房水中内皮素1(endothelin-1，ET-1)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的水平都高于正常人，且ET-1与VEGF水平具有一定的相关性，故其推测ET-1与VEGF之间在新生血管性青光眼的分子生物学发病机制中可能存在某种联系。本文就目前较为关注的ET-1、VEGF两种细胞因子及其受体的研究作一综述。

1 ET-1及VEGF

1.1 ET-1的生物学特性 ET-1是一种由21个氨基酸组成的生物活性物质，由肽酶水解前内皮素原产生的内皮素前体，再于内皮素转化酶的作用下生成了内皮素。近年来研究发现除了具有强烈缩血管作用，也具有诱导血管生成、促分化、促进细胞有丝分裂和类细胞生长因子的性质[2]。研究发现，内皮素有三种亚型，分别为ET-1、ET-2和ET-3，其中ET-1对青光眼的发生与发展有着密切的联系，但其在不同类型青光眼中的作用机制尚不清楚[3-5]。目前已知的内皮素-1在细胞水平的主要作用有：ET-1不仅是作为一种潜在的血管活性多肽被人们广为认知，还可以通过打破基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制剂之间的平衡来参与到细胞外基质的重构中来[6]；ET-1能抑制体外培养的小梁网细胞吞噬能力，主要通过ETAR来发挥其抑制吞噬作用[7]；ET-1还可以通过引起小梁细胞氧化损伤、视网膜血流下降、视网膜节细胞凋亡、筛板区胶质细胞激活和轴浆转运障碍等导致细胞及组织缺血缺氧；ET-1也是重要的炎性反应因子,能促进白细胞释放TNF-α、IL-6、IL-1等炎症细胞因子，并刺激细胞黏附分子(ICAM)的表达等，与炎症的发生直接相关[8]；ET-1能刺激中性粒细胞过氧化物的产生，介导氧化应激反应[9]。

眼内可以分泌ET-1的细胞及组织有虹膜、睫状体非色素上皮细胞、血管平滑肌、巩膜静脉窦内皮细胞、角膜上皮细胞、视网膜色素上皮细胞及视神经细胞等，其通过自分泌和旁分泌的方式作用，其受体ETAR、ETBR及ETCR在上述组织和细胞中均有分布[10]。

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1.2 VEGF的生物学特性 VEGF也称血管渗透因子(vascular permeability factor，VPF)，最初发现于肿瘤分泌物中。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PIGF五个成员，分别由各自的基因编码，VEGF-A通常被称为VEGF，因为它是血管发生和内皮祖细胞分化的关键调节剂[11]。其与新生血管生成有关的生物学特性主要有以下几方面： VEGF可引起大量Ca2+通道开放，使钙离子内流，形成细胞内外浓度差，进而引起一系列生理过程[12]；VEGF可通过与特异性受体结合发挥作用，增加微血管的通透性，使纤维蛋白渗漏[13]；VEGF可促使细胞骨架发生变化，从而改变细胞形态，释放氧化亚氮和前列腺素是VEGF 激活内皮细胞的重要方式；VEGF可诱导生成降解基底膜过程中需要的大量的酶和蛋白，从而改变局部微环境，创造出适宜内皮细胞迁移的条件。

2 NVG的发病学说

长期以来在原发性青光眼的发病机制中，机械压迫学说占据主导地位，即是强调眼压作用于筛板直接对视神经纤维产生压迫作用，阻碍了轴浆流的运输，从而导致视野缺损。近年来，越来越多的研究结果表明，在进行治疗的青光眼患者中，当患者眼压得以控制时，其视功能仍存在进一步损害的现象[14]，血管学说近年来倍受关注，即通过影响视神经血流灌注来影响青光眼的进展。早在50年代Aston、Wise等就阐述了视网膜缺血、毛细血管和静脉阻塞等导致视网膜缺氧，缺氧会导致部分细胞凋亡，而未凋亡的细胞它们将产生血管形成因子或血管刺激因子，且这种因子可以弥散到眼前部刺激虹膜形成新生血管，是缺氧导致了新生血管化[15]。已有文献证实，缺氧可激活低氧信号诱导分子1-α通路(HIF-1α)，从而导致ET-1及VEGF生成增多，而这两种细胞因子的增多均可导致新生血管的生成。

内皮素受体拮抗剂目前在肿瘤及心血管疾病的治疗中已广泛应用，且治疗效果相对较好，可有效抑制新生血管的生成并抑制肿瘤的生长。在眼部，已有实验证实，某一特定浓度的ET-1受体拮抗剂可有效抑制VEGF的水平上升，从而抑制或减缓眼内新生血管的生成，但具体给药浓度及给药方式尚未确定。另有实验证实，给予原发性开角型青光眼患者ET-1受体拮抗剂治疗可有效控制眼压，推测其原因可能是ET-1受体拮抗剂缓解了小梁网的收缩，使房水流出通畅所致[23]。此外，部分文献报道，针对ET-1 mRNA的靶向干扰治疗也有望成为ET-1受体拮抗剂的替代治疗方案。

3 内皮素-1、VEGF对新生血管生成的影响

正常和疾病状态下均可产生新生血管，前者的血管形成是被机体权衡和控制的，而后者则是无规律的。研究表明，血管生成是实体肿瘤生长和转移的必备条件，在卵巢癌患者腹水中内皮素-1、VEGF水平均增高，VEGF是一种直接的血管生长因子，促进血管内皮的生成，而ET-1通过作用于肿瘤细胞和血管内皮细胞参与肿瘤血管的生成，并与VEGF起协同作用[16]。在青光眼患者的房水和外周血中ET-1的水平均升高，且发现房水与外周血中ET-1的水平无相关性，进而说明房水中的ET-1主要来源于眼内组织本身而非通过血液循环进入眼内[17]VEGF作为一种内皮细胞专一性丝裂原和血管新生强烈的刺激因子，是目前发现的作用最强和最专一的刺激内皮细胞增生因子，其他血管生成因子(如IGF-1、bFGF等)全部或部分通过增强VEGF的表达及生成而调节着新生血管的形成[18]。在软骨肉瘤、黑色素瘤等恶性肿瘤发病机制中，ET-1通过上调VEGF的水平来促进新生血管的形成[19-22]，故可推测在新生血管性青光眼患者的房水中ET-1、VEGF的水平均较高，这种增高的ET-1可作用于细胞促使其产生VEGF从而进一步导致了眼内新生血管的生成。根据NVG的发病学说，我们可选取视网膜上的细胞进行相关研究，而视网膜上产生及分泌ET-1及VEGF的细胞主要为视网膜色素上皮细胞，故可通过研究缺血缺氧状态下视网膜色素上皮细胞分泌ET-1及VEGF表达量的变化，进而研究其对视网膜、虹膜新生血管及小梁网的影响。

4 内皮素受体拮抗剂的应用

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5 临床展望

目前大家对于新生血管性青光眼的眼压控制治疗大都集中在控制原发病、尽快使新生血管消退等方面，而使新生血管消退目前最有效的方法即玻璃体腔内注射抗VEGF药物，如康博西普、雷珠单抗等，思路较为单一且此类药物价格较高，且每次注射对技术性及无菌性要求较高，患者的依从性较差。本文通过分析ET-1与VEGF二者之间的相关性，探讨其与血管生成之间的关系，进一步了解新生血管性青光眼的发病及调节机制，推测可通过阻断ET-1的受体从而抑制减少VEGF的生成，进而减少新生血管的生成，有望为治疗新生血管性青光眼提供新的诊疗思路。

参 考 文 献

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